袁耀宗：PPI长期使用的安全性问题
长期大剂量使用PPI致小肠细菌过度生长
［５］ 中华 医学会消化 病学 分会 幽门螺杆菌 学组／全 国幽门 螺 杆菌科研 协作 组．第三次 全国幽 门螺杆菌感 染若干 问题共 识报 告 （２００７年 ８月 庐 山 ）［Ｊ］．胃肠 病 学 ， ２００８，１３（１）：４２—４６．
５３８．
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［收稿 日期 ２０１０—０４—１８］
长 期 大 剂 量 使 用 ＰＰＩ致 小 肠 细 菌 过 度 生 长
质 子 泵 抑 制 剂 （ＰＰＩ）具 有 高 效 、低 毒 的 特 点 ，目前 已成 为全 球最 常用 的处 方药 和非处方 药 之 一 。但 不 断有研 究证 实 ，全球存 在 ＰＰ］ Ｃａｒｅｅｒｏｎ ＥＡ，Ｐｏｗｅｉｌ ＫＵ，Ｂａｌｄｗｉｎ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐ￣ｏｆｉ：ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｒｅｓｉｓｔａｎｄｅ ａｎｄ ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ ｒａｔｅｓ ｉｎ Ｓｕｒｆ＆ １９９１—２００］［［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｍｉｅｍｂｉｏｌ，２００４，５３（６）：５３５—
Ｈｐ耐药 菌株 的产 生 明显 降 低 了根 除治 疗 的 效 果 ，给 临床治 疗带 来 了困难 ，因此 对 于 Ｈｐ阳性 的患 者 ，在初 次给 予治 疗时 即应 力争 达到根 除 ，尽 量避 免 耐 药菌 株 的产 生 。本研 究 在初 次 根 除 Ｈｐ治疗 中选 择左 氧氟沙 星作 为抗 生 素 之 一 ，阿莫 西林 尽 管 应 用 广 泛 ，但 Ｈｐ耐药 并不 常见 ，故将 左 氧氟 沙 星 和阿 莫 西林 联合 作 为 根 除 Ｈｐ抗 生 素 。结 果 显 示 ，在 含 左 氧氟沙 星 的四联疗 法根 除 Ｈｐ的治疗 方案 中 ，１周 疗 法根 除 率达 ９２．８６％ ，显 著 高 于 对 照 组 的 ７８．５７％ ， 且该 方案 不 良反应 轻微 ，所需 费 用与传统 方案 相近 。
不同浓度阿托品滴眼液延缓儿童近视增长的效果及作用机制研究进展
不同浓度阿托品滴眼液延缓儿童近视增长的效果及作用机制研究进展目录一、内容概括 (2)1.1 研究背景与意义 (2)1.2 国内外研究现状 (3)二、阿托品滴眼液的发展与应用 (4)2.1 阿托品的药理作用 (5)2.2 阿托品滴眼液在眼科的应用历史 (6)2.3 不同浓度的阿托品滴眼液研发与应用 (7)三、阿托品滴眼液延缓儿童近视增长的效果 (8)3.1 实验研究 (10)3.1.1 实验设计 (11)3.1.2 实验结果与分析 (12)3.2 临床研究 (13)3.2.1 临床设计 (14)3.2.2 临床结果与分析 (15)四、阿托品滴眼液的作用机制探讨 (16)4.1 调节巩膜生长 (17)4.2 干扰视网膜信号传导 (18)4.3 影响眼轴长度变化 (19)五、阿托品滴眼液的副作用与安全性评估 (20)5.1 常见的副作用 (21)5.2 安全性评价 (22)5.3 长期使用的安全性 (23)六、结论与展望 (25)6.1 研究成果总结 (26)6.2 存在的问题与挑战 (27)6.3 未来研究方向与展望 (29)一、内容概括本研究旨在探讨不同浓度阿托品滴眼液对延缓儿童近视增长的效果及其作用机制的研究进展。
随着电子设备的普及和学习压力的增加，儿童近视问题日益严重。
阿托品作为一种非选择性M受体拮抗剂，在眼科领域中被广泛应用于控制近视的发展。
关于阿托品的使用剂量和浓度与疗效之间的关系仍存在较大争议。
本研究通过对现有文献的综述，分析了不同浓度阿托品滴眼液对儿童近视增长的抑制作用及其可能的作用机制。
低浓度阿托品（如）主要通过抑制角膜曲率半径变平和前房深度增加来发挥作用，而高浓度阿托品（如）则可通过调节眼轴生长和改变视网膜形态来实现近视延缓。
阿托品还能抑制视网膜上多种神经递质的释放，从而减弱眼内轴向近视调控因子的作用。
本研究的结论为临床合理使用阿托品滴眼液提供了理论依据，但仍需大规模临床试验进一步验证其安全性和有效性。
质子泵抑制剂(PPIs)不合理用药问题分析
《质子泵抑制剂(PPIs)不合理用药问题分析》报告了不良结果。
因胃酸具一系列重要的生理功能，若给药剂量过大、疗程过长，长期强力抑酸不仅起不到治疗作用却可能产生不良反应或导致加重临床症状致不良后果，包括肺炎、骨质疏松与骨折、肠道感染、缺铁性贫血、维生素B12缺乏、低镁血症、慢性肾病等疾病。
最近一项使用德国数据库进行的药物流行病学分析发现，与未接受质子泵抑制剂治疗的患者相比，接受该药物治疗的患者发生痴呆的风险增加了44%[3]。
在该分析中发现，当预防药物引发溃疡时，给药剂量过大、给药疗程过长;一些患者仅出现腹泻症状也给予质子泵抑制剂，而这些患者并未有既往消化道溃疡病史，入院时也无烧心、返酸等症状，药物使用指征不强，属适应证不适宜。
目前，诸如高血压、高血糖等疾病也开始使用PPIs，但这些疾病与PPIs适应症的吻合性相对较低，尽管PPIs可以减少消化道不良症状，但是仍不建议使用大剂量质子泵抑制剂治疗[4-5]。
本次抽查中，有5例患者PPIs与抗高血压药物联用，出现了轻微的低镁血症;另有2例患者兰索拉唑注射剂与艾司奥美拉唑肠溶片联用，将加重抑制胃酸的分泌，属无正当理由为同一患者同时开具2种以上药理作用相同药物，不应将PPI联合使用。
另由于质子泵抑制剂水溶性差、对酸不稳定，常见的PPIs注射剂中均含有调节PH值的氢氧化钠，以使稀释后溶液呈碱性，故而注射制剂一般需要溶于0.9%浓度氯化钠溶液后滴注，但部分情况下存在溶媒使用不合理的情况。
本文分析结果显示，在820份质子泵抑制剂医嘱中，无正当理由未首选国家基本药物为105例，用法用量不适宜为108例，适应证不适宜55例，无正当理由开具药理作用相同的二种药物2例，用药不合理率为32.93%。
由此可见，在对住院患者使用PPIs过程中，存在着用药不合理情况，故临床应严格把握PPIs的适应证、用法用量，最大限度防止超剂量、超疗程使用，改善PPIs临床用药情况。
为了进一步改善质子泵抑制剂不合理用药情况，医院将结合处方点评作专题培训，使医护人员更了解PPIs的适应征，在临床用药过程中能够严格遵循相关规定以及药品说明书。
促动力药物治疗(袁耀宗)
1.可能上腹部胀气或餐后恶心，或过度嗳气 2.可能同时存在EPS
B1b.上腹疼痛综合征诊断标准*
必须包括下列所有各项：
1. 每周发生≥1次中度或中度以上的上腹部痛或烧灼感 2. 疼痛为间歇性
3. 无全腹的和局限于腹部其他部位或胸部的疼痛 4. 排便和矢气并不缓解症状 5. 不符合胆囊和Oddi括约肌病变的标准
B2. 嗳气病 B2a. 吞气症 B2b. 非特异性过度嗳气
B3. 恶心和呕吐病 B3a. 慢性特发性恶心 B3b. 功能性呕吐 B3c. 周期性呕吐综合征
B4. 成人反刍综合征
B1.功能性消化不良诊断标准*
必须包括:
1. 下列一项或多项 a. 餐后胀满 c. 上腹部疼痛
b. 早饱 d. 上腹部烧灼感
食管腺癌
食管外症状
已证实 相关
反流性咳嗽综合征 反流性喉炎综合征 反流性哮喘综合征 反流性蛀牙综合征
可能 相关
咽炎 鼻窦炎 特发性肺纤维化 复发性中耳炎
Vakil N et al. Am J Gastroenterol, 2006引起
TLESR
GERD
目前GERD的基础治疗药物主要是抑酸剂
疗效
内镜及组织 学改变
相近
Masci E, Testoni PA, Passaretti S, et al. Comparison of ranitidine,domperidone maleate and ranitidine + domperidone maleate in the short-term treatment of reflux oesophagitis. Drugs Exp Clin Res 1985;11:687–92.
长期应用质子泵抑制剂对老年男性消化性溃疡患者骨密度的影响
疡患 者 的 Ｂ ＭＤ测定 并 与 ４ ０例年 龄 、 ＭＩ Ｂ 匹配 的健
康老年男性 Ｂ Ｄ测定结果 比较分析 ， Ｍ 发现 Ｐ Ｉ Ｐ 组 脊柱及髋骨 Ｂ Ｄ均低于对照组 （ ０ ０ ） Ｍ Ｐ＜ ．５ 。
表 １ Ｐ Ｉ 与正 常对 照组 骨 Ｐ组
密度 的 比较 （／ ｍ ， ｇ ｃ ｘ±ｓ ）
Ｔ ｂ １ Ｃ ｍｐ ｒ ｏ ｆｂ ｎ ｎ ｒ ｌｄ ｎ ｉ ｅ ａ ． ｏ ａｉ ｎ ｏ ｏ ｅ ｍｉ ｅ ａ ｅ ｓｔ ｓ ｓ ｉ ｂ ｔ ｅ ｎ Ｐ Ｉｔ ａｅ ｒ ｕ ｎ ｏ ｔｏ ｏ ｐ ｅ ｗ ｅ Ｐ ｅ ｔ ｄ ｇ ｏ ｐ ａ ｄ ｃ ｎ ｒ ｌｇ ｕ ｒ ｒ
５ ０ ） ， 上 腹 痛 及 消 化 功 能 不 良症 状 史 ， 内 ．６ 岁 无 无
除幽门螺旋杆菌感染 ， 已成为 胃酸异常分泌及相关 疾病的一线治疗药物… 。近年来 随着 Ｐ Ｉ Ｐ 的应用 人 群不 断 扩大 ， 一些 新 的不 良反 应被 发现 。国外数 项大样本流行病学调查发现 Ｐ Ｉ Ｐ 长期应用导致 骨 折风险增加 。美 国 Ｆ Ａ于 ２ １ 年 ５月 ２ 发布 Ｄ ００ ５日 警告 ， 大剂量或长期应用 Ｐ Ｉ Ｐ 可能增加骨折风险 ， 建 议 医务 人员 为有 适应 症患 者处 方 Ｐ Ｉ ， 考 虑 Ｐ时 应 能达到治疗 目标的低剂量和短疗程应用。为认识 长期 Ｐ Ｉ Ｐ 应用对钙代谢及骨密度 （ Ｍ 影响 ， Ｂ Ｄ） 本 研 究对 长期 服 用 Ｐ Ｉ 消化 性 溃 疡 病 患 者 的骨 密 Ｐ的
月， 平均服用时 间（ ４ １± ．０ 月。其 中 ４人有 １． ０５ ） 腰背痛 ， 均未发生病理性骨折 。正常对照组 （ Ｇ） Ｃ
“烧心天敌”PPI,长期服用有风险
广西壮族自治区人民医院药学部 530022PPI即质子泵抑制剂，常用的药物有奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑。
目前我们生活水平正在不断的提升，工作和学习的节奏也在日益变快，暴饮暴食、作息时间不规律使得国内胃肠道疾病发病率在逐年增长。
当我们出现烧心、反酸等由于胃酸分泌过多所引发的症状时，适当地服用PPI能够起到不错的效果，因此也被人们称为“烧心天敌”，PPI也成林胃肠疾病的人群的家中常备药物。
尽管PPI对于治疗多种胃肠道疾病有着不错的效果，但是长期服用会存在着一些风险，会严重影响我们的身体健康，下面我们就针对奥美拉唑这种药物进行分析与讨论。
PPI有哪些药理特征？胃酸是胃液中分泌的盐酸，胃是持续分泌胃酸的，胃酸的量不能过多或过少，必须控制在一定的范围内，当胃酸过多是就会出现“烧心”、“咯酸水”、“胃部隐隐作痛”等症状，严重者会降低食欲、消化不良，进而引发胃溃疡等多种形式的胃病。
PPI通过阻止胃壁细胞内的H+转运到胃腔中，阻断胃酸分泌的最后步骤，使胃液中的胃酸量大为减少，对基础胃酸和各种刺激因素引起对胃酸分泌有很强的抑制作用。
PPI起效迅速。
很多患有胃肠疾病的人群出现“烧心”症状时，立即服用PPI,能够在短时间内减轻“烧心”、腹部不适等的症状。
PPI治常用于治疗以下疾病：胃、十二指肠溃疡：胃、十二指肠溃疡的典型症状为上腹痛，如钝痛、灼痛、胀痛、剧痛、饥饿样不适，也可表现为上腹胀、上腹部不适、厌食、嗳气、反酸等，餐后痛多见于胃溃疡，饥饿痛或夜间痛、进餐缓解多见于十二指肠溃疡,其发生机制是致病因素引起胃酸、胃蛋白酶对胃黏膜对侵袭作用，PPI依据其强大的抑制胃酸分泌的作用，能迅速缓解胃、十二指肠溃疡相关的不适症状。
治疗疗程通常为4-6周。
对少部分溃疡多次复发的患者，进一步查找病因的同时需要维持治疗，疗程因人而异，短者3-6个月，长者1-2年。
反流性食管炎：主要是指人体内胃、十二指肠当中的内容物反流到食管当中引起不适症状和（或）并发症的疾病，反流和烧心是最常见的症状。
质子泵抑制剂长期使用安全性评价
组（＝ ０５５、 口服 糖皮 质激 素组 （＝ ３９ ５￣Ｐ Ｉ 力 ４ ５） 力 ４ １）ｔ Ｐ ｓ ｌ 治 疗组 的５ 随 访 发 现 ，使 用华 法 林 药物 组 与使 用 年
Ｐ Ｉ 疗 组 比较 不增 加髋 关 节骨 折 的风 险 ，但是 ， Ｐｓ 治 使 用皮 质激 素 组发 生髋 关 节骨 折 的风 险性 则要大 干 Ｐ Ｉ 疗 组 。使 用Ｐ Ｉ治疗 与 骨折 的发 生具 有相 关 Ｐｓ 治 Ｐｓ
参考 文献
［】 Ｖ ｎ ｅｈ ｆ Ｂ ， ａ ｂ ｕ Ｍ． ｒｔｎｐ ｍｐｉ ｉ ｔｒ ａ ｐ ａ ． １ ａ ｄｒ ｏ Ｔ Ｔ ｈ ｏ ｂ Ｒ Ｐ ｏ ｕ ｈｂ ｏｓ ｎ ｕ ｄ ｔ ｏ ｎ ｉ ： ｅ
Ａ ａ ｈ ｓ ｉ ｏ ２６ （） ７ —８ ． ｍ Ｆ ｒ Ｐ ｙ ｉ ａ ２ ｏ ； ２ ： ３２ ０ ｏ ｃｎ ６ ２
患者 进行 对 照后 发 现使 用５ 或 ５ 以 上Ｐ Ｉ的患 者 年 年 Ｐｓ 发生 髋 关节 骨 折的 风 险增 加 。 另一项 加 拿大 老年 人
研 究 ，对 华法 林 治 疗组 （＝ ２７ １，甲状 腺摘 除 术 力 ５ ０ ）
Ｃ ｒ ｉ ａｃ ｈ ｍｃ ｕ ０ ；ｆ） ３ —３ ． ａ ｏ ｓ ｏ ｒ ２ ７ ４： ４５ ７ ｄｖ Ｔ Ｓｇ０ ６ ５
【】 ＢｌｍｅＨ， ｎ ｔ ， ｒ ｋ ， ｔ １ Ｐ ａ ｍａ ｏ ｉ ｅｉ ｄ ｕ ２ ｕ Ｄｏ ａｈＦ Ｗａ ｎ ｅＡ ｅ ． ｈ ｒ ｃ ｋ ｎ ｔ ｒ ｇ ａ ｃ ｉｔｒ ｃｉ ｎｐ ｏ ｉ ｓｏ ｒ ｔ ｎｐ ｍｐ ｉｈ ｂ ｔｒ［ ． ｕ ａ ｎ ｅ ａ ｔ ｒ ｆ ｅ ｆ ｏ ｏ ｕ ｉｉ ｓ ］ Ｄｒ ｇ Ｓ ｆ ｏ ｌ ｐ ｎ ｏ Ｊ
PPI相关的不良事件与合理使用对策
PPI相关的不良事件与合理使用对策质子泵抑制剂（PPI）和组胺2受体拮抗剂（H2RA）是临床常用药，常规用于胃食道反流病等酸相关疾病的长期治疗。
由于PPI具有高效、低毒的特点，目前已成为全球最常用的处方药之一。
2006年，该类药物在英国的销售额为4.25亿美元，在全球达70亿美元，在药品市场中占据了较大的市场份额，全球在一级和二级保健中都存在PPI过度使用的现象。
近年来，关于PPI 的长期应用，不少国外学者相继进行了很多研究，并提出PPI副作用绝不容忽视。
一、PPI的不良反应1、PPI增加细菌感染的风险胃内低pH环境是机体重要的非特异性防御机制之一，胃酸浓度降低是感染性腹泻的独立危险因素。
抑酸治疗可导致原本无致病菌的上消化道出现致病菌繁殖、小肠上段细菌过度繁殖、肠道菌群失调，增加消化道和呼吸道感染的发病率。
荷兰两项大样本研究结果显示，服用兰索拉唑的患者腹泻发生率分别为3.7%和4.1%。
一项纳入807例长期服用兰索拉唑患者的相关研究显示，患者腹泻发生率为9.3%。
在一项对长期服用泮托拉唑患者的前瞻性研究中，患者腹泻发生率为14%。
最近意大利学者报告了老年门诊患者的腹泻发生率和相关药物的应用情况。
结果显示，腹泻总患病率为9.1%，PPI使用者的腹泻发生率为12.3%。
多变量分析显示，腹泻与PPI的使用显著相关，比值比（OR）为2.97，相关性大小仅次于抗生素与腹泻的相关性。
多项临床研究显示，长期使用PPI可增加艰难梭菌相关性腹泻发生的风险，也增加其他肠道细菌如沙门菌、弯曲杆菌感染的风险以及细菌性胃肠炎发病率的上升。
2、PPI影响维生素、矿物质代谢PPI长期使用引起的胃酸浓度降低、胃内pH值升高，可影响一些微量元素及维生素的吸收，继而引起一些疾病的发生。
如维生素C吸收和生物利用度下降，导致胃内亚硝酸盐浓度上升，维生素B12和铁吸收受到影响可能产生贫血，钙吸收减少导致骨质疏松、骨折。
3、PPI致酸相关性疾病（1）高胃泌素血症胃内酸度与血浆胃泌素浓度呈负相关。
PPI合理使用被列入医院绩效考核！医嘱前务必看看这个新原则！
PPI合理使用被列入医院绩效考核！医嘱前务必看看这个新原则！质子泵抑制剂（PPI）是目前医院应用最广泛的药物之一，随着应用的日益广泛，不合理利用现象也日渐凸显。
就此，自2016 年起，我国多个省市陆续出台一系列政策，推动PPI 的合理使用，将其与医院绩效考核挂钩，或纳入医疗机构的等级评审评价指标体系[1,2]。
去年底，国家卫生健康合理用药专家委员会牵头制定的《质子泵抑制剂临床应用指导原则（2020 年版）》（以下简称《原则》）发布，官方就PPI 合理应用正式发声。
一、PPI 不合理应用之怪现状PPI 的使用近年增势迅猛。
据一项对某三甲医院 PPI 使用情况的调查显示，2004～2013 年该院 PPI 的使用增长了 10.4 倍，以兰索拉唑增长最显著，为 28.4 倍，用于 PPI 的总支出增长了 10.1 倍，兰索拉唑的支出增幅达到 160 倍[3]。
伴随着PPI 应用的日益普及，不合理使用现象也日益严重。
主要表现在超适应证给药和超疗程用药[2]。
据统计，全球接受PPI 治疗的患者中有 25%～70% 不具备适应证[4]。
我国不同地区 PPI 不合理用药的发生比例不等，如有地区报告注射用PPI 超说明书使用的发生率高达90% 以上[5]。
另有研究报告，围手术期使用PPI（使用品种前两名为泮托拉唑和兰索拉唑）预防应激性溃疡的比例超过80%，其中不合理使用率为70.8%，无适应证用药比例为64.1%[6]。
美国指南建议PPI 用于预防应激性溃疡的疗程为 3 天，而我国临床上超过 60% 的病例预防用药超过 3 天[7]。
PPI 不合理使用带来的危害非常明显。
超量、超长时间用药导致了不良事件的增加，尤其是新的不良反应，如难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻风险等，给临床带来了严峻挑战[4]。
不合理用药还增加了医疗负担。
我国近年来医药支出以每年 16% 的速度增长，近年增幅更大，达到 35% 以上，而药品是其中的主要支出[3]。
FDA：警惕长期PPI治疗引起的低镁血症
FDA：警惕长期PPI治疗引起的低镁血症
圣路易斯(MD Consult)，美国食品药品管理局(FDA)发布了一则安全性警告：长期(对于大多数病例是指疗程>1年)服用质子泵抑制剂(PPI)处方药可能引起低镁血症。
在FDA审查的病例中，约25%单纯通过补镁并不能改善低镁血症，因此只得停用PPI。
与PPI处方药相比，市售的PPI非处方药(OTC)只有低剂量的剂型，仅适用以14天为1个疗程、每年治疗不超过3个疗程的用药方案。
FDA认为，若根据说明书的指导来使用PPI非处方药，则低镁血症的发生风险极低。
低镁血症可导致手足抽搐、心律失常和癫痫发作等严重的不良事件，但受累患者并不一定会出现这些症状。
在治疗低镁血症时常常需要使用镁补充剂，若使用PPI的患者发生低镁血症，在治疗时可能还需要停用PPI。
对于预计需要长时间服用PPI处方药的患者，以及服用PPI时还要服用地高辛、利尿剂或可引起低镁血症的药物的患者，FDA建议医务人员在对其用药之前先测量其血清镁水平。
这对于服用地高辛的患者尤为重要，因为血清镁水平降低可增加严重不良反应的发生率。
医务人员应该定期测量这类患者的血清镁水平。
目前尚不明确长期使用PPI导致低镁血症的机制；但据认为，长期使用PPI可能与肠道内镁吸收的变化有关。
PPI处方药包括耐信(Nexium，埃索美拉唑镁)、Dexilant(右兰索拉唑)、洛赛克(Prilosec，奥美拉唑)、Zegerid(奥美拉唑与碳酸氢钠的复方制剂)、Prevacid(兰索拉唑)、Protonix(泮托拉唑钠)和AcipHex(雷贝拉唑钠)。
Vimovo是埃索美拉唑镁与萘普生的处方类复方药品。
PPI长期使用的安全性问题
推拿治疗：通过推拿手法缓解胃食管反流病等消化系统疾病的症状，如反酸、烧心等。
中药治疗：针对胃食管反流病等消化系统疾病，中医采用辨证施治的方法，根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。
针灸治疗：针灸可以调节人体经络，缓解胃食管反流病等消化系统疾病的症状，如反酸、烧心等。
食疗：中医认为食疗对于胃食管反流病等消化系统疾病的治疗有很好的辅助作用，如山楂、陈皮、荷叶等具有健脾消食、行气活血等功效。
如果出现任何不适或疑似不良反应，应该及时咨询医生并寻求医疗帮助。
注意预防感染
长期使用PPI会增加感染的风险，特别是肺部感染和胃部感染。
定期进行口腔和咽喉检查，及时发现并治疗感染。
注意个人卫生，保持口腔清洁，避免与感染源接触。
如果出现感染症状，应及时就医并告知医生自己正在使用PPI。
长期使用PPI的替代方案
长期使用PPI可能增加痴呆风险
长期使用PPI可能增加骨折风险
长期使用PPI可能导致肺部感染
安全使用建议
遵循医嘱，不要自行增减剂量或改变用药方式。
对老年人和儿童使用PPI时应特别关注安全风险。
避免长期连续使用，可考虑间断性给药。
定期进行肝肾功能检查，监测不良反应。
安全监管措施
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长期使用PPI的安全性评估
PART 06
安全性评估方法
临床试验：评估PPI对健康人群的安全性
长期追踪研究：观察长期使用PPI的人群，评估其安全性
药物相互作用研究：了解PPI与其他药物相互作用的风险
不良反应监测：收集并分析使用PPI后出现的不良反应，评估其安全性
安全性评估结果
长期使用PPI可能增加心血管疾病风险
正确看待PPI治疗背后的“坏名声”
正确看待PPI治疗背后的“坏名声”近年，质子泵抑制剂（PPI）相关安全问题引起媒体及公众的广泛关注。
消化科医生常被问及PPI治疗是否适用于某些患者，一些正在服用PPI的患者也出于安全考虑突然或不恰当地停药。
今年7月，美国的Gastroenterology[Gastroenterology 2017，153（1）:35]刊登了美国范德堡大学医学中心学者的研究，他们通过希尔（Hill）因果关系标准对PPI与不良反应之间是否存在因果关系进行评价。
结果发现，近年有关PPI相关安全性的研究证据几乎均来自观察性研究，都未按Hill标准进行评价。
因此，研究者指出，研究人员、媒体、医学界以及科学期刊均应采取平衡、批判性和负责任的态度来报告流行病学资料，不应向公众过度传送证据级别低、且不确定的结果。
本报特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院消化科袁耀宗教授北京协和医院药剂科朱珠教授对该研究进行点评。
PPI不利之声日增，回顾分析需求答案PPI通常具有良好的患者耐受性，罕见的不良反应包括胃肠胀气、头痛、腹泻、腹痛和恶心，这些不良反应往往是自限性的，或可通过改用其他PPI来解决。
然而，近些年来临床上对于使用PPI的担忧日益增长。
在美国，奥美拉唑、埃索美拉唑和兰索拉唑是非处方药，这增加了公众获得该药的机会。
虽然非处方PPI仅被批准用于频繁胃灼热的短期治疗，但也常被用于来治疗其他上消化道症状，如腹痛、腹胀和嗳气。
此外，PPI 还被用于药品说明书以外的功能性消化不良以及巴雷特食管（BE）的长期治疗。
对于有食管外症状的胃食管反流病（GERD）以及每日1次用药未能有效控制的GERD症状，PPI常在未经允许的情况下，被处方为每日2次。
随着PPI使用的增加以及不当使用，PPI 相关的潜在长期不良后果问题也在增加。
针对这种日益增多的关注，研究者对目前多份报告PPI治疗与不良后果相关性的证据进行回顾，目的是从因果关系相对于相关性的可能性角度，对可获得的观察性研究进行评价。
预防胃癌只知根除幽门螺杆菌？想少了这一药谨慎长期吃
预防胃癌只知根除幽门螺杆菌？想少了这一药谨慎长期吃一直以来，幽门螺杆菌被称为胃部“杀手”，与胃癌密切相关。
其实，质子泵抑制剂（PPI）也是胃癌风险因素，只是缺少亚洲人群的研究。
近期，发表在《GUT》的一项在韩国进行的研究证实，PPI使用也与胃癌相关，即便根除幽门螺杆菌，PPI使用超过6个月也很危险。
根除幽门螺杆菌不能完全预防胃癌 PPI也是风险因素▲▲▲长期幽门螺杆菌感染是胃癌的最大风险因素，根除幽门螺杆菌可降低胃癌发病率。
但是，根除幽门螺杆菌并不能完全预防胃癌的发生，因此识别胃癌的其它潜在风险因素也非常重要。
PPI是胃部壁细胞H+/K+ATP酶的不可逆抑制剂，已用于消化性溃疡和维持治疗胃食管反流病（GORD）的治疗。
PPI广泛使用，引起了人们对艰难梭菌感染、肺炎、骨折、痴呆、慢性肾病和小肠细菌过度生长等不良反应的担忧。
此外，长期使用PPI可加速或诱导萎缩性胃体炎的发生，并导致高胃泌素血症，从而增加胃癌风险。
最近一项针对7项观察性研究进行的荟萃分析表明，即使根除幽门螺杆菌，长期使用PPI也可能增加胃癌风险，并且该风险随着PPI使用时间的延长而增加。
然而，这一问题的研究很少涉及亚洲群体。
此外，大多数研究没有完全校正各种药物和合并症，因此存在残余混杂效应。
韩国研究：PPI使用者胃癌风险增加2.37倍即便根除幽门螺杆菌风险仍增加▲▲▲发表在《GUT》的该项研究，评估了韩国国民PPI使用与胃癌的相关性。
分析了2002年～2013年韩国国民健康保险服务数据库（Korean National Health Insurance Service database）的原始和通用数据模型版本。
通过Cox比例风险模型，比较PPI新使用者与其他药物使用者1年后的胃癌发病率。
还分析了PPI使用者根除幽门螺杆菌后的胃癌发病率。
大规模倾向评分匹配后，纳入11741名PPI使用者和不使用者。
中位随访4.3年，PPI使用与胃癌发病率增加2.37倍相关（PPI≥30天vs非PPI；118/51813人年vs 40/49729人年；HR 2.37，95% CI 1.56～3.68，p=0.001）。
PPI长期使用的安全性问题
Mark A. Hlatky et al. Circulation. 2010;122:2619-2633
PPI对急性冠脉综合征后接受双抗治疗患者的心血管影响
队列研究 入选患者：ACS 9753例接受双抗和／或PPI治疗 评估其心血管事件 结果：是否服用PPI治疗与患者再次入院无关
Am J Gastroenterol 2009,104:S17-S20
抑酸治疗与肺炎风险
2项研究显示PPI应用可以增加肺炎 的发病率，但发病几率较低
目前抑酸治疗与肺炎风险临床意义 较小，故长期应用PPI尚不需要考虑 与肺炎之间的关系
Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201
PPI 影响维生素和铁的吸收
PPI所致高胃腔pH环境会降低VitC稳定性， 从而降低胃液中Vit C浓度，并减少Vit C 的吸收
抗氧化作用的Vit C含量减少，导致胃液中 亚硝酸盐水平升高
对于慢肝脏代谢者、Hp阳性的萎缩性胃炎 高危患者、及长期服用PPI患者，PPI可导 致VitB12的吸收减少 PPI所致高胃腔pH环境，可导致食物中铁的 吸收减少
Clin Cardiol.2011 Sep;34(9):528-31
谢 谢！
PPI与氯吡格雷联用
遭遇突变
2009年3月4日，《JAMA》发表的一项研究 提示：
ACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPI 会增加因ACS 再次入院的危险。
JAMA 2009,301(9):937
PPI与氯吡格雷联用 峰回路转
PPI时代
PPI时代，提倡降阶梯和按需治疗发表者：王琮 (访问人次：206)在澳大利亚、爱尔兰和英国接受PPI治疗的患者中，分别有63%、33%和67%并不符合用药标准。
PPI长期应用所致的胃内酸环境破坏，可引起感染危险升高，并影响一些微量元素及维生素的吸收。
PPI长期应用是否可引起胃底腺息肉的发生尚存争议。
国内PPI相关不良事件的发生情况尚不清楚。
严格掌握PPI治疗适应证，杜绝长期、超量使用。
防止PPI过度使用：全球面临的挑战20世纪末是PPI的时代。
自1988年奥美拉唑诞生以来，相继问世的PPI还有兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及埃索美拉唑等，它们均已被证实能够有效地缓解和治疗与酸相关的消化系统疾病（如胃食管反流性疾病、消化性溃疡等）。
由于PPI具有高效、低毒的特点，目前已成为全球最常用的处方药之一。
2006年，该类药物在英国的销售额为4.25亿美元，在全球达70亿美元，在药品市场占据了较大的市场份额。
而在近几年，奥美拉唑成为了非处方（OTC）药品，这也就意味着更多的患者可以自由选择和使用该类药物。
然而，不断有研究证实，全球在一级和二级保健中都存在PPI过度使用的现象，在接受PPI治疗的患者中，有一部分并不符合相应的适应证。
PPI的过度使用已成为全球亟待解决的临床问题之一。
研究显示，在澳大利亚、爱尔兰和英国接受PPI治疗的患者中，分别有63%、33%和67%不符合其所在国家的用药标准。
这意味着每年英国国家健康服务体系（NHS）和全球分别有1亿美元和接近20亿美元用于不必要的PPI治疗。
另外，PPI处方量已超过其他全部抑酸药，在NHS消化不良治疗用药预算中超过90%。
PPI应用中的相关不良事件研究近年来，关于PPI的长期应用，不少国外学者相继进行了很多研究，并提出PPI副作用绝不容忽视。
研究显示，PPI过度使用可导致患者胃酸浓度降低。
机体感染防御机制第一道防线——胃内酸环境的被破坏，使院内获得性肺炎发生率（30%）增高，同样也使肠道感染危险加倍，尤其是艰难梭菌相关性疾病发病危险。
PPI治疗风险源起用药不规范(全文)
PPI治疗风险源起用药不规范（全文）质子泵抑制剂（PPI）为苯并咪唑类衍生物，主要用于治疗酸相关性疾病，它通过特异性地作用于胃黏膜表面的壁细胞，降低壁细胞中H+-K+-ATP 酶（即“质子泵”）活性，从而高效而快速地抑制胃酸分泌。
然而，由于过度使用引发的一系列不良反应，日渐成为亟待解决的问题。
治疗消化系统相关疾病一线地位毋庸置疑PPI 的问世为消化系统酸相关性疾病的治疗带来了里程碑式进步。
它起源于上世纪80年代，1988年在瑞士上市。
该类药具有高选择性，可阻断胃酸形成的最终步骤，所以无论是对基础胃酸分泌还是对各种形式的应激性胃酸分泌，都可有效抑制。
其抑酸作用彻底，作用强而持久，对消化性溃疡等酸相关性疾病治疗的疗程短，疗效好。
近年来，新型PPI在国内陆续上市，主要有雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等。
与原有PPI相比，新药抑制胃酸分泌的作用更强、更快、更持久，现已广泛应用于治疗胃及十二指肠溃疡、胃- 食管反流病、上消化道出血、卓- 艾综合征等，并已成为治疗胃酸异常分泌及相关疾病的一线药物。
两大严重不良反应不可小视尽管如此，PPI所带来的一些不良反应也不容忽视。
常见的不良反应有胃肠道症状、肝肾毒性、神经系统症状、内分泌紊乱、皮肤过敏、视觉障碍等。
以下对两种PPI 所导致的严重不良反应进行介绍。
胃肠道癌变趋势胃酸与胃泌素存在着明显的负反馈关系，当胃内酸度降低时，可以促进G细胞分泌胃泌素，胃泌素控制着胃肠道干细胞的分化，还对肠嗜铬样细胞、壁细胞以及胰腺、结肠内一些类型的上皮细胞具有促生长作用。
它一方面直接刺激壁细胞分泌胃酸，另一方面刺激分布于胃肠道黏膜中的肠嗜铬样细胞释放组胺。
任何抑酸剂或疾病导致的低或无胃酸状态均会引起血清胃泌素浓度的反应性升高。
有研究发现，长期应用PPI患者的胃泌素水平可较未服用PPI者升高2～6倍，进而会增加胃息肉以及结直肠癌发生的风险。
其他细菌相关感染肺部感染人类的免疫系统主要分为特异性免疫和非特异性免疫两个方面。
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PPIs 剂量与骨折 <25%日剂量:1.16
相关性OR值
25-99%日剂量:1.34
≤1.75倍日剂量:1.40 >1.75倍日剂量:2.65
1年: 1.22
PPI服用持续时间 与骨折相关性OR值
Not reported
2 年: 1.41 3年: 1.54
4年: 1.59
Not reported
≥1年: 0.99 ≥2年: 0.94 ≥3年: 0.92 ≥4年: 1.05 ≥5年: 1.16 ≥6年: 1.28 ≥7年: 1.92
PPI与氯吡格雷联用
继续同行？
分道扬镳？
Bhatt DL et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010;363(20):1909-17
PPI与氯吡格雷联用
遭遇突变
Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201
PPI 影响维生素和铁的吸收
PPI所致高胃腔pH环境会降低VitC稳定性， 从而降低胃液中Vit C浓度，并减少Vit C 的吸收
抗氧化作用的Vit C含量减少，导致胃液中 亚硝酸盐水平升高
未发现联用氯吡格雷和PPI后出现严重的心血 管副作用。
Bhatt DL et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010;363(20):1909-17
ACCF/ACG/AHA专家共识更新要点
氯吡格雷与PPI联合应用：是否安全？
胃肠道出血是应用抗血小板药物的一个严重 并发症，而PPI的应用可降低其风险。 而近期亦有前瞻性研究认为PPI可以降低抗血 小板治疗的消化道副作用发生率，但未提示有 其它的相互作用。 目前证明两者之间的相互作用临床证据尚不 充分，应用氯吡格雷是否要联合PPI仍然需要根 据临床适应症，而非作为常规预防性用药。
1996-2008年期间 共调查新生儿840968人 其中5082新生儿母亲在妊娠３月内服用PPI 观察至一年内新生儿及婴儿情况
结论：在本次研究中未发现母亲在妊娠３月内服 用PPI对胎儿有显著不良影响
N Engl J Med 2010;363(22):2114-23
Adverse Effects of PPI
结论：
PPI是非常有效和很安全的药物 为预防萎缩性胃炎和肠化，对需要长期应用PPI治疗者 应该先进行Hp检测，阳性者应根除 根据目前对长期应用PPI易产生骨折、肠道感染、肺炎、 胃类癌等风险的初步研究结果，目前临床不需调整PPI应用 方法 为了减少医疗费用，目前应更需关注规范合理应用PPI
Lodato F et al:Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193 -201
可能 结果
➢ 由咽喉部典型细菌引起的肺炎发病率轻微升高 ➢ 机械通气患者的革兰氏阴性菌肺炎升高
Am J Gastroenterol 2009,104:S17-S20
抑酸治疗与肺炎风险
2项研究显示PPI应用可以增加肺炎 的发病率，但发病几率较低
目前抑酸治疗与肺炎风险临床意义 较小，故长期应用PPI尚不需要考虑 与肺炎之间的关系
ACCF/ACG/AHA专家共识更新要点
2010.10
7.对于上消化道出血风险较低者，不建议常规预防性应用 PPI或H2RA。
8.对于每例患者，均需要谨慎地权衡利弊，评估其心血管 获益与胃肠道出血并发症之间的平衡，然后决定是否需要 应用抗血小板的同时预防性应用PPI。
Mark A. Hlatky et al. Circulation. 2010;122:2619-2633
PPI与骨折
目前研究证明长期应用PPI可轻度增 加骨折风险
但长期应用PPI的患者不推荐预防性 使用治疗骨质疏松的药物，同时骨 折患者也不需要停用PPI
Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201
Use of PPI in Early Pregnancy and the Risk of Birth Defects
前瞻性随机对照研究LOTUS study随访5年的安全性数据
2010 DDW：研究比较了GERD患者腹腔镜手术（LARS）治疗和 埃索美拉唑20或40mg/日治疗5年的安全性数据
平均 BMI, kg/m2 维生素B12 (pmol/L) 血清胃泌素 (pg/mL) 碱性磷酸酶 (u/L) 钙/ (mmol/L) 维生素D (nmol/L)
Targownik
国家
丹麦
英国
加拿大
人群
全国
社区医疗数据库中年龄≥50岁的 患者
马尼托巴中心数据库中≥50岁的 患者
研究年份
2000
1987 – 2003
1996 – 2004
病例组
124,655 例骨折患者
2722例接受PPI治疗>1年的髋骨骨 折患者，及10,834未接受抑酸治 疗的髋骨骨折患者
15,792例骨折患者：脊柱骨折 3431例, 腕骨骨折8216例, 或髋 骨骨折 4145例
对照组
373,962 例 (性别、年龄匹配)
135,386例 (年龄、性别等匹配)
47,289例 (年龄、性别等匹配)
PPIs 服用与骨折 1年内服用: 1.18
相关性OR值
1年前服用: 1.01
1.44
Not reported
长期应用PPI导致低镁血症的发生机 制仍需进一步研究探讨
虽然低镁血症在PPI治疗中发生率较 低，但仍不容忽视
Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201
PPI 影响钙的吸收
PPI导致胃酸缺乏，使钙不易从食物中 游离出来，继而可能影响肠道对钙吸收 钙吸收障碍可引起一系列代偿性生理 反应，包括破骨细胞性骨重吸收增加 骨转换率升高和骨量减少的概率会增 加，从而增加骨折危险
Clin Cardiol.2011 Sep;34(9):528-31
谢 谢！
PPI长期使用的安全性问题
袁耀宗 上海交通大学医学院瑞金医院消化科
Number of PPI safety articles published
GASTROENTEROLOGY 2010;139:1115–1127
2009年3月 Am J Gastroenterol 2009,104:S 针对抑酸治疗相关不 良反应进展出一辑增刊，刊登8篇综述……
Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201
PPI与胃癌
长期应用PPI是否会增加胃癌发病风 险仍有争议。 考虑可能与以下几方面因素有关： 1、PPI应用增加血胃泌素浓度； 2、PPI与Hp相互作用（增加胃体为
主型萎缩性胃炎发病机率） 3、PPI减少胃内Vit C浓度 长期应用PPI的病人应根除Hp
对于慢肝脏代谢者、Hp阳性的萎缩性胃炎 高危患者、及长期服用PPI患者，PPI可导 致VitB12的吸收减少 PPI所致高胃腔pH环境，可导致食物中铁的 吸收减少
Am J Gastroenterol 2009,104:S5-S9
PPI影响镁的吸收
近期有报道7例患者长期应用PPI后出 现低镁血症，停药后血镁可恢复
2009年3月4日，《JAMA》发表的一项研究 提示：
ACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPI 会增加因ACS 再次入院的危险。
JAMA 2009,301(9):937
PPI与氯吡格雷联用 峰回路转
2010年发表于《新英格兰杂志》的一项研究 提示应用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗 的患者，联用PPI后可降低上消化道出血的风险。
Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010,24:193-201
抑酸治疗与肺炎风险
胃
➢ 通常胃酸环境，除Hp外，胃内无其它细菌生存
PPI 服用
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
➢ 胃内 pH 升高，经口摄入的病原体可以定殖于胃内 ➢ 经口摄入的沙门菌、艰难梭菌等，可逃避胃酸的杀灭 ➢ 对机械通气患者，口咽部的革兰氏阴性菌可至胃内定殖
Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201
PPI与胃类癌
人群中，应用PPI治疗的患者约 10%-30%会发生肠嗜铬样细胞增生， 以Hp阳性患者为显著 而类癌在长期应用PPI治疗的患 者中尚未被发现 尚无依据证明长期应用PPI为胃 类癌或肠嗜铬样细胞肿瘤的危险因 素
基线
LARS
ESO
27.3
27.3
329.4
332.2
70.2
65.6
71.7 2.3 49.5
71.8 2.3 50.1
5年
LARS
ESO
27.6
27.8
313.0
335.8
54.0
164.4
67.9 2.2 50.2
68.3 2.3 50.6
结果示：连续使用埃索美拉唑5年，患者各项骨代谢指 标维持平稳，未引起任何骨折相关的安全性担忧。
Mark A. Hlatky et al. Circulation. 2010;122:2619-2633