③ 沸腾制粒技术总结

流化床制粒经验分享

最近做了好几个项目都是涉及流化床制粒的,通过项目的开展和相关资料的阅读对流化床制粒进行了一定的总结,分享给大家,希望对大家有帮助。

整个总结分为

设备篇（简单介绍一下流化床的关键部件）、

物料篇（主要介绍流化床制粒所用的各种粘合剂）、

工艺篇（对流化床制粒的几个过程进行分别介绍）以及其他一些常见问题。如有不足之处,敬请广大站友指正和补充。

1. 设备篇

一个完整的流化床设备包括了空气处理单元、物料槽、扩展槽、过滤袋、喷液系统(粘合剂制备罐、蠕动泵、喷枪)和控制系统等部门组成,对其中关键的几部分进行说明：空气处理单元：流化床制粒所用的空气必须经过过滤和除湿(加湿),这里特别要强调的是除湿(加湿)装置,空气的湿度对流化床的制粒效果会有显著的影响,在不同的季节,空气的湿度显著不同,冬季1度露点相当于每kg空气中还有4g水,而夏季20度露点相当于每kg水中含有15g水,如果没有加湿或除湿设备,那可能导致工艺的重现性差。露点温度并不是越低越好,低了物料容易产生静电影响最终收率,还会导致LOD偏低；太高会延长干燥时间,一般建议控制进风露点在8-10度左右,10度露点温度相当于每kg空气中含有8g水,对于细粉率极高的物料,可见采用15度左右的露点温度,可以有效降低静电和保证流化状态。

物料槽：物料占物料槽总体积的35-90%最为合理,粉末制粒后得到的颗粒与起始粉末的堆密度会略有升高,但是差异不大,所以只要保证开始投料量处于物料超最佳体积范围即可。物料槽的底盘开孔率非常重要,它决定了物料流化时的压差,开孔率一般为12%,底盘的孔径一般为100μm.

喷枪：液体在经过雾化后溶液体积扩散1000倍左右,喷嘴的口径大小一般对制粒效果没有太大的影响,溶液型粘合剂建议使用小口径喷嘴,混悬液和淀粉浆建议使用大孔径喷嘴。喷嘴的数量常见的有单喷嘴型,三喷嘴型和六喷嘴型三种,但是要注意多喷嘴型时每个喷嘴的喷液范围不可重叠,否则会造成粘合剂局部过量。

过滤袋：常采用聚酯材料,一般为20 μm 的透过率,最小可达到3-5 μm,目前也有金属过滤器,在制粒时通过压缩空气反冲出去上面的物料粉末,每个过滤器都配有冲洗喷头,可实现在线清洗。

2. 物料篇

主要是想介绍一下流化床制粒所用的粘合剂

（1）淀粉浆：在流化床制粒时,淀粉浆的浓度一般建议在8%一下,需要特别注意的是淀粉浆在不同温度下的粘度差别非常大,所以用蠕动泵喷液时的速率也会不同,这边有个参数可供大家参考,建议将淀粉浆加热至82-86度时停止加热,整个制粒过程中始终保持温度大于60度。如果觉得淀粉浆的粘度低,可以采用混合粘合剂,如6%淀粉浆+3% PVP.

（2）预胶化淀粉：可以部分溶于冷水,建议浓度5-8%,也可以直接以粉末形式加入处方中,以水作为润湿剂制粒,但是与液体形式相比要达到相同的粘合效果需2-4倍量

（3）PVP K30：溶于水or乙醇,浓度范围5-30%,流化床中常用浓度为20%,也可直接加入粉末处方,用水或乙醇作为润湿剂进行制粒,但是达到相同粘合效果所需用量需大大增加。使

用PVP作为粘合剂需要特别注意两点,一是含PVP的片剂在储存后通常会变硬,所以适合于泡腾片or 咀嚼片,而是PVP具有较强的引湿性,如果要避免这一点,可以使用PVP的衍生物, 如BASF的VA64和ISP的S630,它们的粘性同PVP K30,但是吸湿性大大减小。

（4）PVP K90：常用浓度为3-5%,配制时溶解速度较慢,制备的颗粒粒径大,硬度大,不是特别常用。

（5）HPMC：通常使用的是低粘度型号,常见的有Dow的E3和E5,日本信越的pharmacoat 603和606,常用水或者水/乙醇作为溶媒,常用浓度10-15%,如果以水为溶媒可以先将HPMC 分散于80-90度热水中,搅拌均匀后加冷水溶解。以水/乙醇混合溶媒可先分散于乙醇中,在加水稀释溶解。

3. 工艺篇

流化床整个制粒过程主要分为四个步骤：物料预热、喷液、干燥和冷却,各过程描述如下：(1)物料预热：其实在物料预热之前还有空机预热,

空机预热的主要目的有两个：

一是流化床开机初始的进风风量一般都不稳定,通过空机预热让设备运行一定时间后可以保证该参数趋于稳定,避免参数不稳定对后面物料预热造成不利影响；

二是通过机器预热,可以大大减少物料预热时间,提高效率。

物料预热阶段的参数设置建议：由于开始物料细粉率极高、静电也比较大,建议在保证物料流化状态下采用较低的进风风量,流化床的抖袋频率尽可能高一点；以物料温度作为程序的跳转点,跳转点的物料温度因产品性质和生产批量的不同略有不同,一般是在45-50度。(2)喷液：建议每次进行流化床之前,特别是首次使用一种粘合剂时,先进行喷液测试,记录喷液曲线,即蠕动泵上的标示数对应的喷液速率；观察在设定的雾化压力下粘合剂的雾化状态,判断标准：雾化喷液时,手掌与喷液方向垂直快速穿过整个喷液面,以手掌上没有明显湿润感为宜。

喷液阶段的参数设置建议：喷液开始阶段,物料的粒径逐渐由小变大,为了保证流化状态,可以对进风风量进行相应调整（风量由小到大）；过滤袋的抖袋频率开始喷液时可以设置相对较高,等物料逐渐成颗粒时可以降低抖袋频率和时间。喷液阶段一般是以时间为跳转点。

如果是处于工艺摸索阶段,建议定时从流化床取样口取样,观察颗粒状态,特别是要防止颗粒过湿,另外,为了保证颗粒质量同时提高生产效率,建议将整个喷液过程分为若干个(一般为2-3个)喷液速率进行梯度制粒。定时记录系统相关参数（包括了进风风量、进风温度、排风温度、物料温度、喷液速率、雾化压力、物料压差、过滤袋压差、过滤袋抖袋频率和时间等）,一个好的流化床工艺在每个喷液速率梯度下均会有平台期,即上述所有的参数均保持稳定。如果系统的参数在整个喷液状态不停变动即使最终制备的颗粒较好,不一定说明你工艺较优,尤其是重现性很可能不佳。

(3)干燥：喷液结束后,对物料进行干燥,干燥温度一般不可过高,否则容易造成过干燥,在工艺摸索阶段一般需要在达到一定物料温度时取样,测定颗粒的LOD,当LOD在设定范围内时干燥结束,如果不清楚应该达到的LOD值,普通片一般建议1%-1.5%,也看到过一些产品的LOD 定于<1%,一般建议LOD值尽量不高于2%,但是这些建议不适用于以下产品：缓释片(干燥后LOD值一般都相对较高),空白片和中药片剂(颗粒一般都较难干燥,很难达到2%以下),当工艺成熟后可以以干燥时间作为过程跳转点,因为干燥一定时间后颗粒可以达到一定的物料温度,对应相应的LOD。

(4) 冷却：没有太多需要说明的地方,只要静置冷却即可,一般以物料温度或者时间作为跳转程序跳转点。

4、常见问题篇

(1)采用流化床制粒得到的颗粒细粉较多,如果不希望更改处方,可以调整那些工艺参数？