非酒精性脂肪性肝病分级分期管理研究进展

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是最常见的慢性肝病之一，是导致心血管疾病、恶性肿瘤和肝病相关疾病发病率和死亡率提高的常见病因。

亚洲成人NAFLD发病率为15%～30%[1]，我国经济较好的地区NAFLD检出率约为10%～30%，肥胖者中NAFLD发病率高达63%～85%[2]。

肝活检是NAFLD诊断的金标准，但并不能作为筛查手段，因此识别患者疾病进展的风险并进行分级在NAFLD患者的管理中至关重要。

NAFLD包括非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）两种病理类型，NAFL和NASH在10～20年后进展为肝硬化概率分别为2%～3%和15%～20%[3]。

NAFLD患者可能处于NAFL、NASH、NASH相关肝纤维化、肝硬化、肝癌等各疾病阶段，即疾病的各期。

不同阶段患者的管理及治疗目标不同。

目前，对NAFLD患者分级分期的研究很多，尚没有一个公认的分级分期方法指导临床医生有效管理NAFLD患者。

本文通过整理NAFLD分级和病理分期的研究进展，提出一个基于分级分期的综合管理方法。

目标是帮助临床医生识别可能进展的NAFLD患者，并且采取合适的方法对患者进行管理。

1NAFLD诊断、分级分期和随访监测1.1NAFLD诊断和分级研究进展NAFLD的初步诊断首先依靠影像学检查提示脂肪肝，继而应排除酒精、药物等其他原因导致的肝脏脂肪变性。

各指南对非酒精性的定义不同：欧洲肝病学会2016年指南[4,5]的定义为平均酒精使用男性小于30g/d，女性小于20g/d；亚太地区2006年指南的定义为平均乙醇摄入男性小于20g/d、女性小于10g/d。

美国肝病研究学会2017年指南[6]提出：对于影像学检查发现肝脂肪变的患者，排除其他病因后应评估其肥胖、糖耐量异常、血脂异常等代谢相关危险因素。

肝活检是诊断的金标准，但该指南并不建议对无肝病症状且肝功能正常的NAFLD患者行肝活检。

有研究提出：可以依据代谢综合症等危险因素及一些无创检查对患者进行分级，预测其疾病进展的风险，决定是否行肝活检及后续的管理[7]。

分级的方法还没有明确的指南。

年龄和体质量指数（BMI）增加、肝酶持续升高以及代谢综合征（如血脂异常、糖耐量异常、高血压）等风险因素都可以作为分级的依据[8]；天冬氨酸转氨酶血小板比率（APRI）、纤维化指数（FIB-4）和非酒精性脂肪肝纤维化评分（NFS）等无创评分系统有利于区分NAFLD患者中的高危人群，被一些研究者用于NAFLD的分级[8]；瞬时弹性成像检测Fibroscan可以直观的测量肝衰减指数（CAP）和肝硬度（E），许多研究对这些值与肝脏纤维化程度的相关性进行了分析，Rinella ME et al[7]认为它们可作为危险分级的指标，具体临界值还需进一步研究明确。

成纤维细胞生长因子21、细胞角蛋白18等血清学指标作为分级指标的可行性和临界值还处于研究中。

依据各项指标，可将NAFLD患者肝病进展风险分为低、非酒精性脂肪性肝病分级分期管理研究进展苏淑婷，钟燕综述，宓余强审校【摘要】非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是代谢综合征在肝脏的病理学表现。

由于饮食结构的改变，NAFLD发病率呈现上升趋势，且NAFLD与肝病进展、糖尿病和心血管疾病死亡密切相关。

因此，寻求NAFLD患者综合管理方法迫在眉睫。

本文综述了NAFLD分级、分期、治疗和随访评估的研究进展，以期指导临床诊断、治疗和管理。

【关键词】非酒精性脂肪性肝病；分级；管理DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2019.02.036Management of patients with non-alcoholic fatty liver disease Su Shuting，Zhong Yan，Mi Yuqiang.Graduate School，Tianjin Medical University，Tianjin300070，China【Abstract】Nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）is the pathological manifestation of metabolic syndrome in the liver.The morbidity rate of NAFLD in China is increasing，and NAFLD is closely related to the progression and mortality of liverdisease and the morbidity of diabetes and cardiovascular disease.Therefore，it is urgent to seek a comprehensive management ofpatients with NAFLD.In this paper，we reviewed the NAFLD classification，staging，treatment and follow-up evaluation，in orderto guide clinical practice.【Key words】Non-alcoholic fatty liver disease；Grade；Management作者单位：300070天津市天津医科大学研究生院（苏淑婷，钟燕）；天津市第二人民医院天津市肝病研究所（宓余强）第一作者：苏淑婷，女，25岁，硕士研究生。

主要从事脂肪性肝病发病机制研究通讯作者：宓余强，E-mail：yuqiangmi68@·综述·中、高三级。

低风险组患者暂不考虑行肝活检，定期评估风险程度；中风险组患者应考虑行肝活检；高风险组患者原则上必须行肝活检以明确肝脏病变的程度。

Paul Angulo认为：年龄小于40岁、BMI小于29.9且无代谢综合征为低风险组；年龄大于40岁、BMI大于29.9、有代谢综合征为中风险组；肝功能异常的患者为高风险组。

Castera L，et al[8]使用APRI、FIB-4、NFS对NAFLD患者进行了分级。

依据CAP值和E值分级的临界值参考各研究中纤维化分期的临界值（表1、表2）。

表1不同研究CAP值（dB/m）分级临界值[9-14]表2不同研究E值（kPa）分级临界值[15-20]1.2NAFLD分期研究肝活检是确定NAFLD分期的金标准。

Rinella ME et al[7]参照NAS评分和肝纤维化分期，将NAFLD分为三期：Ⅰ期为单纯肝细胞脂肪变性和NAFL患者；Ⅱ期为NASH（NAS评分>4分）和（或）纤维化分期S1-S3期的患者；Ⅲ期为纤维化分期S4期（包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化的患者。

1.3随访和监测分级分期后，应依照分级分期对NAFLD 患者进行生活干预、治疗、随访监测等方面的综合管理。

各指南对随访间隔时间及检测项目的推荐有所不同。

一般要综合NAFLD严重程度、心血管及代谢疾病的风险因素及区域医疗水平等多种情况具体决定。

依据2016年欧洲指南[4]的建议：低风险组及Ⅰ期患者每2～3年随访1次，中、高风险组及Ⅱ期患者每年随访1次，Ⅲ期患者每6个月随访1次。

随访时推荐监测常规、血生化和纤维化等非侵袭性指标，进行代谢综合症、心血管系统疾病和肿瘤的相关评估；可根据患者情况，每5年复查1次肝活检。

中华医学会2010年修订的NAFLD诊疗指南[21]认为：应每6个月为NAFLD患者监测BMI、腹围、血压、肝功能、血脂全项和血糖；每12个月行腹部超声检查；根据患者实际情况，进行心血管疾病风险的评估和恶性肿瘤、代谢综合征器官病变的筛查；如果条件允许随访患者肝纤维化的情况。

建议使用增强肝纤维化评分（ELF评分）进行进展性肝纤维化的筛查：评分≥10.5的患者诊断为进展性肝纤维化，评分<10.5的患者定期进行ELF评分[22]。

2NAFLD分级分期管理NAFLD管理包括健康管理、心理治疗、心血管疾病风险评估、肿瘤筛查、药物及手术治疗、随访监测等方面。

对所有NAFLD患者都应进行除药物及手术治疗外其他五个方面的管理。

随访管理参照第一部分进行。

2017年美肝会指南[6]认为：应同时管理和治疗NAFLD及其合并症；无NASH及纤维化患者（即低风险组和Ⅰ期）预后较好；药物治疗一般限于肝活检证实的NASH及纤维化患者（即Ⅱ期和Ⅲ期）。

2.1低风险组及Ⅰ期NAFLD患者的管理低风险组及Ⅰ期患者，10～15年内出现腹水、食道及胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝病相关死亡等不良后果的风险并不高[23]。

但部分患者存在肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗等合并症，这些患者发生心血管疾病和肿瘤的风险增加[24]。

因此对低风险组及Ⅰ期NAFLD患者的管理包括健康管理、心理治疗、心血管疾病风险评估、肿瘤筛查和随访监测五个方面。

2.1.1健康管理接受健康管理意味着必须改变原有的生活习惯，这对大多数人来说非常困难。

让患者突破生活习惯改变的生理和心理障碍是健康管理的第一步。

制定切合实际的饮食运动计划并定期跟进是第二步。

患者应根据医生的建议制定个体化饮食运动计划，确立一个目标，并积极向医生反馈自己的情况。

（1）膳食指导膳食的主要原则为限制碳水化合物和脂肪摄入，采取低碳水化合物、低胆固醇、高纤维素和不饱和脂肪酸的饮食方案。

相比普通的低热量饮食，限制碳水化合物的低热量饮食可更大程度的降低肝脂肪变性的程度[25]；一项纳入12例NAFLD患者的6周交叉膳食干预试验指出：尽管体质量没有下降，与等热量的低脂肪低碳水化合物饮食相比，富含纤维素和不饱和脂肪酸的地中海饮食能有效减轻肝脂肪变性的程度[26]。

最新指南[7]推荐NAFLD患者每天摄入的总热量为500～1000千卡。

建议碳水化合物供能小于40%～45%，脂肪供能30%以下[27]。

（2）运动管理不考虑体质量减轻带来的益处，规律运动能降低心血管疾病发生风险，而心血管疾病是NAFLD患者死亡的主要原因[28]。

可根据患者情况选择有氧运动、阻力运动或结合两种运动形式。

有研究提出：大于250分钟/周的运动强度与小于250分钟/周的运动强度相比，有更显著的代谢指标和脂肪变程度的改善[29]。

但2016年欧洲指南[4]推荐每周150-200分钟中等强度有氧运动；认为高强度锻炼会影响运动治疗依从性。

（3）体质量管理多项研究证实：减肥对减少脂肪变肝细胞和降低NAS 评分大有裨益，体质量小幅度下降可以减轻肝脂肪变性的程度；更大程度的减重（如行减肥手术）可实现NASH甚至纤维化的消退[30]。