非酒精性脂肪肝发病机制的研究进展

#综述与讲座#文章编号1007-9564(2009)10-1648-03非酒精性脂肪肝发病机制的研究进展200032上海市,上海中医药大学附属龙华医院李莹顾长好*张玮关键词脂肪肝,非酒精性;发病机制脂肪肝是一种由多种诱因引起的,以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合征,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化四个病理过程。

根据有无过量饮酒史,将其分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝(NAFLD)。

而NAFLD目前是西方最常见的慢性肝脏疾病,在一般人群中的患病率约为30%[1]。

在我国,随着人们生活水平的提高、生活方式的改变及肥胖人口的增加, NAF LD也呈上升趋势。

越来越多的证据表明,部分NAFLD 并不是一种良性的、静止的病变,它可继续进展为肝炎、肝纤维化和肝硬化甚至肝癌[2]。

因此对NAFLD的防治日益引起临床医生的重视,本文就NAF LD发病机制最新研究进展作一综述。

NAF LD的主要发病机制至今尚未完全明确,目前的许多理论都停留在假说的阶段。

占主流地位的/二次打击假说0最早是由Day[3]在1998年提出:该学说认为胰岛素抵抗会导致肝脏脂肪沉积成为NAF LD发病过程中的一次打击;而在肝脏脂肪沉积基础上所发生的氧应激和脂质过氧化则形成二次打击最终导致NAF LD的发生。

在这一过程中可能IR不仅参与首次打击还参与了二次打击。

目前对NAFLD机制的研究热点主要有以下几个方面:1胰岛素抵抗NAF LD通常与体重超重或肥胖、2型糖尿病、高血压和高脂血症等代谢紊乱有关,是胰岛素抵抗综合征代谢综合征的组成部分。

NAF LD的发生与胰岛素抵抗是并存的[4]。

胰岛素抵抗与肝脏脂肪堆积有关,IR可减弱胰岛素对脂肪代谢的调节作用,使脂肪组织分解释放游离脂肪酸增多,脂肪酸可直接经门静脉排至肝脏,在肝细胞内堆积,增多的脂肪酸又可通过抑制胰岛素的信号转导和减少胰岛素的清除,加重IR[5]。

而在非肥胖糖耐量减低(IGT)者中,伴有NAFLD比不伴有的患者有更明显的胰岛素抵抗[6]。

胡中伟等[7]对82例经肝穿活检诊断为NAF LD的患者检测血清瘦素、空腹血糖、空腹胰岛素水平及血脂,采用稳态模式评估法计算胰岛素抵抗指数,测量身高、体质量,计算BMI,同时选择20例肝穿活检正常者为对照,结果表明NAF LD病变程度与血清瘦素水平和胰岛素抵抗呈正相关。

Adams等[8]在一项11年的随访研究中,以1994)1995年的Busselton健康调查为基础, 2005年对358受试者其中109例为NAFLD患者进行肝脏并发症、糖尿病和代谢综合征的检测,统计分析结果表明NAFLD伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高是糖尿病和代谢综合征的危险因素。

相似的Riquelme等[9]对832名智利的西班牙人进行大规模的人口研究,多元分析中的变量肥胖症、胰岛素抵抗、升高的ALT和高敏C反应蛋白(hs-CRP)与NAFLD呈现独立的相关性,并且hs-CRP对NAF LD比ALT更加敏感。

而在分子水平上,如Pir o等[10]测量了NAFLD患者和正常肝脏组织有关胰岛素信号系统和程序性细胞死亡的多种成分,提出是丝氨酸或苏氨酸蛋白激酶(Akt)在其中起关键的作用,胰岛素抵抗可能导致肝脏衰竭。

2脂质代谢紊乱NAFLD与机体代谢紊乱密切相关[11],特别是血中高甘油三脂和游离脂肪酸以及导致的内脏肥胖患者的发病率是正常人群的5~6倍[12]。

其可能作用机制如下[13]:¹肝细胞内非脂化游离脂肪酸(FF As)增多,肝内三酰甘油(TG)合成原料增加。

一方面,IR增强外周脂组织的TG降解,同时抑制F FAs的酯化作用,因此外周循环中的F FAs水平增高,肝脏摄取的FF As相应增多;另一方面,高胰岛素血症的作用增加肝细胞内经/从头合成0途径合成FF As,并抑制其B氧化,肝细胞内FFAs因而蓄积增多,肝内脂质合成亦加强。

º高胰岛素血症上调相关脂肪酶的表达。

FF As及其代谢产物是过氧化物酶体增生物激活受体A(PP AR-A)的配体,这一转录因子调节很多酶的编码基因,这些酶涉及过氧化物酶体、线粒体、微粒体的脂肪酸氧化。

»极低密度脂蛋白(VLDL)输出减少。

以上因素均可破坏脂肪组织、脂肪细胞与肝细胞之间脂肪代谢的动力循环平衡,引起脂肪肝。

3氧应激及脂质过氧化损害促氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激,可导致来自分子氧的游离基或反应性氧(R OS)产生增加,ROS与多价不饱和脂肪酸起脂质过氧化反应,生成过氧化脂质,其中线粒体是肝脏ROS形成的主要部位。

有实验研究表明肝细胞色素C 氧化酶活性下降以及线粒体编码呼吸链相关的细胞色素C 氧化酶COXÑ基因和蛋白质降低,与脂肪肝引起的肝脏损害密切相关[14]。

脂肪酸氧化产生肝毒性的R OS,从而加速氧化应激过程,推动了脂肪肝向肝炎及肝纤维化发展的进程。

但是目前也有一些临床实验表明抗氧化剂的治疗是无效的,如Chen等[15]通过一项针对109名糖尿病患者的双盲、安慰剂对照研究,认为服用大剂量的Vitamin C(800mg/d)对改善2型糖尿病的血管内皮功能及胰岛素抵抗均无效。

#1648#Chin ese Journal of Coal Industry Medicine Oct.2009,Vol.12,No.10 *上海中医药大学4细胞因子NAF LD的发生伴有一系列调节因子表达的变化,如瘦素、TNF-A、细胞性内毒素等细胞因子均可加速导致脂肪肝患者肝脏的炎症及纤维化进程[16]。

Ruiz等[17]对40例经肝活检确诊为NAFLD的患者采用ELISA法检测脂多糖结合蛋白(LBP)水平与肝T NF-a基因表达,结果表明在NAFLD 患者中TNF-A mRNA在肝组织中的表达明显高于正常,而且和LBP水平的增高存在相关性。

T okushige等[18]分析了102例患者和100例正常对照组,测定T NF受体-2,T NF-A启动子区的-1031,-863,-857,-308和-238位点以及TNF-B的限制性内切酶Nco1多态性识别位点。

在多变量分析中,TNF-A启动子基因多态性证明是区分NAFLD 与单纯脂肪病变的重要独立因素。

肿瘤坏死因子基因多态性可能与NAF LD的进展有关。

在NAFLD大鼠肝组织中高表达环氧合酶2(COX-2)mRNA和基质金属蛋白酶2(M MP -2)mRNA,说明可能参与了NAFLD的形成、发展过程[19]。

NAF LD随着纤维化进程MMP- 1.3mR NA表达由强到弱,金属蛋白酶组织抑制物1(T IMP-1)mR NA表达逐渐增强,提示其可能参与NAFLD纤维化的机制[20]。

5环境及遗传因素有很多因素与脂肪肝及其并发脂肪性肝炎、肝硬化有关,如饮食、锻炼情况、肠道菌群紊乱、内外毒素等可能在NAF LD的发生、发展中起一定的作用[21]。

Sreekumar等[22]的研究表明,在肝硬化阶段的NAFLD有16种基因异于常人,在维持线粒体的功能方面非常重要的基因如超氧化物歧化酶、乙醛还原酶、COA等表达不足,而过度表达的基因如C3等可能与胰岛素敏感度受损有关。

郭艳梅等[23]测定并对照分析细胞色素P4502E1基因多态性,结果NAF LD与正常组和非脂肪肝组相比明显升高,但与酒精性肝病无明显差别,而在NAF LD中肝炎和肝硬化的差异也有统计学意义,从而认为NAF LD与CYP2E1酶基因多态性有关。

这方面的研究正在深入,如APOE3的基因型也被认为在NAFLD的发病中有一定作用[24]。

目前NAFLD和胰岛素抵抗、肥胖等危险因素的相关性越来越得到肯定,但其确切的发病机制仍不清楚,因此目前的治疗仍主要在于基础治疗如改善生活方式等方面,以期解除代谢综合征的状态。

国内外学者已经对NAFLD进行了许多研究并取得了一定的成绩,但其发病机制存在多因素性和复杂性,所以还需进一步细致研究,以指导临床诊疗。

6参考文献[1]Browning JD,Szczepaniak LS,Dobbins R,et al.Prevalence ofh epatic steatos is in an urban population in th e United States:im pact of ethnicity[J].H epatology,2004(40):1387-1395 [2]M arches ini G,Bugianesi E,Forlani G,et al.Nonalcoh olic fattyliver,steatohepatitis,and the metabolic syndrome[J].H epa2tology,2003,(37):917-923[3]Day CP,J am es OF.Steatohepatitis:a tale of two/hits0[J].Gastroenterology,1998,114(4):842-845[4]王倩,管小琴.非酒精性脂肪肝病与胰岛素抵抗[J].中国临床康复,2006,10(36):149-151[5]Neuschwander-T etri BA.Non alcoholic steatohepatitis andthe m etab olic pyndrome[J].Am J Med Sci,2005,(330):326-335[6]路影,宋晓漪,杨华章,等.非肥胖糖耐量减低患者的非酒精性脂肪肝与胰岛素抵抗的相关性[J].中国糖尿病杂志,2006,14(5):329-330[7]胡中伟,郭家伟,邓西龙,等.非酒精性脂肪肝与血清瘦素和胰岛素抵抗关系[J].南方医科大学学报,2006,26(6):853-855 [8]Adams LA,Waters OR,Knuiman MW,et al.NAFLD as arisk factor for the developm ent of diab etes and the metabolicsyndrome:an eleven-year follow-up study[J].Am J Gas2troenterol,2009,104(4):861-867[9]Riquelme A,Arres e M,Soza A,et al.Non-alcoholic fatty liv2er disease and its association with obesity,insu lin resistanceand increased seru m levels of Creactive protein in H ispanics[J].Liver Int,2009,29(1):82-88[10]Piro S,Spadaro L,Ru ssello M,et al.M olecu lar determinantsof insulin res istan ce,cell apoptosis and lipid accu mulation inn on-alcoholic steatohepatitis[J].Nutr Metab Cardiovas cDis,2008,18(8):545-552[11]黄健,李瑜元.非酒精性脂肪肝临床特点及易感因素[J].广东医学,2005,26(2):203-205[12]Weisberg SP,McCann D,Desai M,et al.Obesity is as sociatedwith m acrophage accumulation in adipose tissue[J].J Clin In2vest,2003,(112):1796-1808[13]Kotzka J,M ller-Wieland D.Sterol regulatory elemen tb ind2ing protein(SRE B P)-1:gen e regulator y target for insulinresistance[J].Expert Opin T her T argets,2004,8(2):141-149[14]史洪涛,李陶,陈东风,等.肝细胞色素氧化酶Ñ在非酒精性脂肪肝大鼠形成中的作用[J].第三军医大学学报,2006,28(2):160-162[15]Chen H,Karne RJ,H all G,et al.H igh-dos e oral vitam in Cpartially r eplenish es vitamin C levels in patients with Typ e2diabetes and low vitamin C levels but does not improve endo2thelial dysfunction or insu lin resis tance[J].Am J Phys iolH eart Circ Phy siol,2006,290:137-145[16]Adams LA,Angu lo P,Lin dor KD.Nonalcoholic fatty liverdis ease[J].Can Med As soc J,2005,175(7):734-735 [17]Ruiz AG,Casafont F,Cres po J,et al.Lipopolysaccharide-bin ding p rotein plas ma levels and liver TNF-alpha gene ex2pression in ob ese patients:evidence for the potential role ofendotox in in the path ogenesis of n on-alcoholic steatohepati2tis[J].Obes Surg,2007,17(10):1374-1380[18]T okush ige K,Takakura M,T such iya-M atsu shita N,et al.Influence of TNF gen e polymorphisms in Japan ese patientswith NASH and simple steatosis[J].J H epatol,2007,46(6):1104-1110[19]刘晓珺,沈滨,杜雅菊,等.环氧合酶-2和基质金属蛋白酶-2在大鼠非酒精性脂肪肝炎中的作用[J].世界华人消化杂志,2007,15(9):947-952[20]张洁,陈晓宇,彭延申,等.大鼠非酒精性脂肪性肝炎肝组织MMP-13及T IM P-1表达变化与肝纤维化的关系[J].世界华人消化杂志,2005,13(4):512-515[21]Du vnjak M,Leroti c I,Bar&i c N,et al.Pathogen esis andmanagement issues for non-alcoholic fatty liver disease[J].World J Gastroenterol,2007,13(34):4539-4550#1649#中国煤炭工业医学杂志2009年10月第12卷第10期[22]Sreekumar R,Rosad o B,Rasmu ssen D,et al.H epaticgene ex2pression in histologically progressive nonalcoholic steatohepa2titis[J].H epatology,2003,38(1):244-251[23]郭艳梅,王沁,祁志.细胞色素P4502E1酶与非酒精性脂肪肝的关系[J].世界华人消化杂志,2007,15(16):1825-1829[24]Sazci A,Akpin ar G,Aygun C,et al.Association of apolipopro2tein E polymorp hisms in patients with non-alcoh olic steato2h epatitis[J].Dig Dis Sci,2008,53(12):3218-3224[2009)09)20收稿]文章编号1007-9564(2009)10-1650-01可逆性后部脑病综合征1例255400山东省淄博市临淄区人民医院神经内科孙润明曹永亮王丽霞边雯雯关键词可逆性后部脑病综合征1病历报告患者,女,31岁。