心肌缺血预适应

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药物开放KATP通道的临床意义接近IPC的心脏保 护作用
它可启动缺血预适应，起心肌保护作用
可保护冠脉微循环免受损伤，防止心脏发生无复 流现象
可减轻缺血/再灌注对组织（心肌、大脑）的损伤 程度；使细胞早期复极化和动作电位缩短，心肌 收缩力下降，心肌耗氧量下降
可使血管壁张力下降，血管阻力减少，血流增加
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心肌缺血预适应含义扩大
延长不可逆心肌损伤产生的时间 减少恶性心律失常的发生率 促进心肌收缩功能的恢复 预防心肌顿抑的发生 减少冠脉微循环的损伤 保护血管内皮 保护心肌舒张功能
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IPC新的概念
IPC是一种多元性的细胞防御现象，即 可以经过短暂的缺血刺激，使心脏对随 后类似的刺激产生保护作用。
较长时间的反复缺血刺激或已处于缺血状态 的心肌再反复接受缺血刺激时的叠加效应 （ Madias 1979； Geft 1982）。
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开放KATP的临床意义
可启动缺血预适应，起心肌保护作用 是保护冠脉微循环免受损伤，防止心脏发生无复
流现象的主要机制 可减轻缺血/再灌注对组织（心肌、大脑）的损伤
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早期心肌缺血预适应的特点
初次缺血的刺激时间大都在2.5－10min，低于 2min的缺血刺激不足以产生缺血预适应的作用
反复短暂的缺血刺激所产生的心肌保护作用可 持续60－180min（早期保护），超过此时间心 肌将恢复对缺血损伤刺激的易感性
缺血预适应作用的产生与侧支血流的作用无关
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KATP通道的生理作用
存在 部位
胰岛β 细胞
心肌 细胞
血管平 滑肌
KATP通道的 基础生理状态
开放
关闭
关闭
刺激状态 血糖增加时关闭 缺血缺氧时开放 缺血缺氧时开放
作用
胰岛素分泌
减少耗能 缺血预适应 血管扩张
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磺脲类药物（SU）
50S 甲苯磺丁脲（D860） 60S 格列本脲（优降糖） 80S 格列齐特（达美康）
梗死前心绞痛患者，梗死相关血管（IRA） 的远端有否侧支血管形成非常重要
梗死前心绞痛患者，是否血管痉挛等动力学 阻塞因素参与， IRA再通几率
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心肌缺血预适应和 心肌缺血的叠加
心肌缺血预适应: 非缺血状态心肌对短时间的反复缺血刺激所
产生的一种心肌保护性反应（Murry 1986）； 心肌缺血叠加导致的心绞痛：
格列吡嗪（美吡达、瑞易宁） 格列喹酮（糖适平） 90S 格列美脲（亚莫利）
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磺脲对类不同药类物型（受SU体）（SUR）的亲和力（IC50）
SU 格列本脲（优降糖） 格列美脲（亚莫利） 格列齐特（达美康） 格列吡嗪（美吡达） 甲苯磺丁脲（D860）
SUR1 3 nM 3 nM 50 nM 98 nM 10 uM
1990 Deutsch报道冠心病患者的预适应现象：LAD 90sec 1992 Cribrier更细致的人体研究证实预适应现象：
LAD 120－370sec * 5time 1995 Yellon和Baxter提出预适应的延迟保护作用（第二
窗）：当短暂反复缺血使心肌产生缺血预适应后，其早期 对心肌的保护作用于2－3h后消失；而12h后这种对心肌的 保护作用再度恢复，且不断增强，并可持续至72h。
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药物诱导/关闭KATP通道
开放剂
腺苷 /前列腺素 /缓激肽 尼可地尔 （吡啶类） 二氮嗪(mito) 苯并吡喃类 硫脲类 低氧灌注 NO/乙酰胆碱 阿片肽/降钙素基因相关肽
阻滞剂
格列本脲（优降糖） 5－HD（mito）
高胆固醇血症
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SUR2A 27 nM 3 nM 无作用 无作用 无作用
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临床意义
其临床意义在于糖尿病伴冠心病心肌缺血患 者不宜使用优降糖及其制剂…
因其抑制KATP通道的开放，去除缺血预适应 的心脏保护机制，从而加重心脏的损伤
其它磺脲类药物对缺血预适应的影响也是当 今临床关注的焦点之一
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IPC的产生机制
尚未阐明，目前认为是缺血刺激导致内源 性腺苷和一氧化氮（NO）释放增加，激 活蛋白激酶C（PKC），PKC再激活ATP 敏感K通道（KATP），使钾离子内流增加， 减轻细胞内钙离子超负荷，最终减少ATP 消耗，使心肌耐缺血能力增强。
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而ATP敏感钾通道是预适应信号级联反应 中的一个重要的效应因子
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磺脲类受体（SUR）
至少可分为SUR1、SUR2A、SUR2B三个亚型 SUR1主要分布于胰腺β 细胞、大脑，也存在于心肌、
骨骼肌，对磺脲类药物有高度亲和力。 而SUR2对磺脲类药物的亲和力较低，其中SUR2A主要
分布在心肌、大脑、骨骼肌，对冠心病的缺血心肌有 重要临床意义； SUR2B主要分布在血管平滑肌和大脑。
环血流及心肌组织水平灌注、无复流现象等均可能带 来突破性的影响 在 此 之 前 ， 首 先 应 当 避 免 使 用 KATP 通 道 抑 制 剂
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KATP通道
KATP通道可能是缺血预适应重要的“终 末效应因子”之一
KATP通道是心肌缺血损伤的关键因子 KATP通道开放药物将是心血管药理学的 重要课题
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NO 与 KATP
NO 扩张较大的小动脉 KATP 扩张较小的小动脉和微循环
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用药物诱导缺血预适应将成为改善冠脉微循环灌注， 增强对冠心病心肌缺血耐受程度的新的治疗手段
KATP通道开放剂的研发是心血管药理学面临的新任务 这对于解决当前冠脉介入治疗的瓶颈问题，冠脉微循
程度 使细胞早期复极化和动作电位缩短，心肌收缩力
下降，耗氧量下降 可使血管壁张力下降，血管阻力减少，血流增加
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临床意义
当前对IPC的研究已进入一个新的阶段， IPC的刺激方法也由单纯反复短暂缺血刺 激发展到药物诱发心肌缺血预适应
就是说，临床上可直接应用某些药物，达 到IPC对心脏保护作用的目的，既省去反 复短暂的缺血刺激步骤，又能起到治疗的 作用
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谢谢
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延迟预适应 DPC（第二保护窗）特点：
1. EPC的保护作用于2~3小时后消失；而 12～24小时后，保护作用重新出现，且不 断增强，并可持续至72小时，即DPC。
2. 72小时后DPC的保护作用消失。 3. DPC较长的保护作用时间窗，更具有临
床应用价值。
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临床实际应用价值
轻型稳定型劳力型心绞痛 慢性冠脉低血氧灌注
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临床实际应用价值
心肌梗死前反复心绞痛 冠脉PCI手术中
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临床实际应用价值
冠脉旁路手术前 心脏移植手术前
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总结
缺血预适应存在、限度与临床意义 临床实际价值（冠脉PCI等） 药物可诱导缺血预适应：新的治疗手段 KATP通道开放剂：新的前景 避免使用KATP抑制剂
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临床意义
对心肌缺血患者使用选择性和非选择性 cox抑制剂，抑制cox-2活性，是否会削 弱心脏抗缺血或抗再灌注损伤的预适应 机制，增加心脏的损伤和心肌细胞的坏 死，这也是当今争论的焦点问题
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心肌缺血预适应的评价：存在与限度
心肌梗死面积大小主要取决于阻塞血管 （IRA）能否早期再通
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临床意义
环氧酶-2（cox-2）在缺氧预适应后期也起着重要 作用，它和iNOS一起是IPC后期不可缺少的复合 调节因子
以往认为cox-2对人体大部分系统是有害，如致 炎、致癌等，对心血管系统也没有益处。新的研 究发现这一观点是错误的
IPC可引起心脏cox-2的表达上调、活性增强，从 而调节IPC后期抗心肌顿抑和抗心肌梗死
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KATP通道的分子结构
KATP通道：由完全不同的两个亚单位按1:1组成 四聚体
其一是内向整流钾通道Kir，位于分子中央形成 离子通道
另一是ATP结合蛋白（ABP），位于外围决定 KATP的功能
ABP包括磺脲类受体（SUR）和纤维囊性跨膜调 节蛋白（CFTR）；SUR类型决定KATP对ATP、磺脲 类药物、KATP开放剂的敏感性。
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开创性的工作：
每隔5min 阻断 LCX 5min 连续4次
然后持续阻断 40min，处死 另一组每隔5min 阻断 LCX 5min 连续4次
然后持续阻断 3h后 处死
对照组不进行预处理
（结果)
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心肌缺血预适应概念的发展 (Ischemic Preconditioning; IP)
心肌缺血预适应与磺脲类受体
福建省心血管病研究所 关瑞锦
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心肌缺血预适应的概念 (Ischemic Preconditioning; IP)
1986 Murry采用犬试验提出缺血预适应概念： 心肌在接受初次短暂的缺血刺激后，增强了 对其后缺血刺激的耐受性，以至于明显延长 了产生不可逆损伤的时间（早期保护）