不对称开环反应的研究进展

手性Brønsted acids催化的环氧/环胺萘的不对称开环反应的研究一．选题的背景及意义随着人们对手性识别过程和对映体在生物体内不同药理活性的深入研究，对参与生命活动过程的手性化合物，如医药、农药、香料等精细化学品的商品化提出了越来越严格的要求。

世界上许多药物分子都是手性化合物。

通常只有一个对映体是有效的，而另外的异构体是无效、甚至有毒的。

因此，许多药物不允许再以消旋体形式上市，再加上手性药物显著的高附加值，手性药物己经成为制药工业关注的焦点。

[1]因此，获得光学纯物质，已经成为当代化学研究人员所面临的最具有挑战性任务之一，并且开发出高效、简洁和绿色的方法制备光学活性化合物引起了很多化学家的兴趣。

[2-8]在众多的不对称合成反应中，人们获取具有生物药理活性或其它光学纯化合物最有发展前途的是不对称催化法。

不对称催化对映体选择性反应可以通过少量的手性催化剂获取大量光学纯产物。

因此，高效不对称催化体系和新型不对称催化反应一直是催化和有机合成领域中最受人们关注的研究方向之一。

环氧化物被公认为有机合成中最重要、应用最广泛的合成中间体之一。

此类化合物易于制备、反应活性高；并且在开环反应中有极好的位置选择性和立体选择性。

其中立体选择性开环反应因产生两个邻近的手性中心，所以是不对称合成中极为重要的方法之一。

由于环氧化物的不对称开环可以使用对称的内消旋环氧/氮化物和非手性亲核试剂在手性催化剂的存在下进行，因而具有很大的实用价值。

此外，通过手性Brønsted acids催化的环氧/环胺萘的不对称开环反应生成的产物核心结构为和在自然界中含这两种核心结构的天然产物有很多。

比如：……。

它们是许多天然药物的重要组成部分，也是合成手性药物的重要组成板块。

总之，环氧化合物的开环反应在有机合成以及药物合成等方面表现出了很多的优越性。

如:(l)利用其易于制备和开环的特点，用作保护基;(2)利用开环反应的立体、区域选择性高的特点，选择性地合成有机化合物；（3)利用开环反应将其直接转化为带有新官能团的链状化合物；(4)以小分子开环反应为基础，合成具有生物活性的天然物质。

过渡金属不对称催化已经在不对称合成领域取得了很大的成功，传统的不对称开环反应都是在手性过渡金属催化剂的作用下进行的，但是在产品中痕量重金属的存在制约了其在制药工业界的应用。

[9]近年来，由于有机小分子催化剂具有普遍无毒或低毒、高效、高选择性、环境友好以及在空气和水相反应条件中的稳定性被广泛应用于不对称合成中，其中应用最广泛的是手性Brønsted acids。

[5, 10, 11]本课题选用手性Brønsted acids作为催化剂，旨在高效高选择性的作用于内消旋环氧/环胺萘的不对称去对称化反应中，并且得到相应的产物，从而更好地进行下一步的开环产物的研究。

二、国内外不对称开环反应的发展现状与趋势总结前人的研究，主要是两种不同类型的环氧化合物开环反应。

1、手性过渡金属催化剂催化的不对称开环反应；2、手性有机小分子催化的不对称开环反应。

1、过渡金属催化的不对称开环反应自从Mukaiyama等[12]率先用手性的酒石酸锌为催化剂进行不对称开环反应以来，这方面的研究取得了很大的进展，特别是近几年来, 为了改善催化剂活性，底物适用范围不够广等问题，许多环氧化物立体选择性开环的新反应、新催化剂被陆续提出。

侯雪龙等[13]以手性Salen-Ti(IV)络合物催化剂催化不对称内消旋环氧丙烷与硫醇的去对称化反应，得到了很高的产率和ee值。

此后，侯雪龙接着使用了三叔丁基膦作为催化剂，在水中进行了环氧丙烷的不对称开环反应，得到了更高的产率和ee值。

[14]Mark Lautens等[15]在Rh金属络合物催化下研究环氧化物不对称开环反应，并通过取代反应着重介绍了卤素效应对EE值的影响，其中，碘催化能力最强。

此反应最大的缺点在于在于过渡金属易与胺，硫醇等亲核试剂反应从而毒化或失活。

最大的优点是：催化剂透料量小，可与活性小的反应底物如：对称的内消旋环氧化物发生反应。

邱春芳等[16]以(S)-联萘酚与(S)-Salen化合物作为配体，考察了铁、铝、硼、铬、钛、钴等元素对苯胺与氧化环己烯的不对称催化开环反应，发现以(S)-联萘酚与无水三氯化铁形成的配合物催化效果最好。

进而通过调整联萘酚与三价铁的比例，发现(S)-联萘酚与三价铁按物质量比为2∶1关系合成的配合物催化效果较好，并且催化剂的性能与所含碱金属有重要关系，当采用锂、钠、钾不同碱金属试剂来合成催化剂时，含锂的催化剂不对称催化苯胺与氧化环戊烯的开环反应效果较好，含有钠的催化剂不对称催化苯胺与氧化环己烯的开环反应效果较好，含钾的催化剂不仅催化反应速度慢，产物选择性能也非常差。

当改用不同极性的溶剂时，随着溶剂极性的增大，反应的转化速率呈降低趋势，选择性却相应增高。

降低反应温度反应的转化速率降低，选择性增高。

增大催化剂用量时反应的转化速率和选择性都增高。

2、手性有机小分子催化的不对称开环反应。

手性有机小分子催化是近年来不对称催化领域发展起来的一个研究热点。

有机小分子作为催化剂用于催化不对称反应最早可以追溯到20 世纪初德国化学家报道了奎宁催化的氢氰酸和苯甲醛的不对称加成反应。

手性有机小分子催化具有反应条件温和，环境友好，催化剂易于回收利用等优点，符合绿色化学的要求。

手性有机催化剂活化底物的模式主要有五种：烯胺催化，亚胺催化，氢键活化，卡宾催化，相转移催化。

在有些情况下，光化学活化也是一种模式。

在有机小分子催化的反应中，手性磷酸占据着非常重要的地位。

如：Akiyama [17]等使用轴手性binol磷酸催化二烯与亚胺的对应选择性Aza-Diels–Alder 反应，通过改变萘环上3,3，-上的取代基团，溶剂，反应温度从而找到反应最佳条件。

又通过拓展底物，找到转化率和ee值最大的反应物。

在Benjamin List*[18]课题组的一篇报道中，提到了Brønsted acids催化的机理为:手性磷酸还可以作为过渡金属催化剂的配体。

如QI-LIN ZHOU[19]等人创造性的在Ru螺环骨架上使用双齿膦配体或单齿膦配体对过渡金属进行配位，从而催化包括醛、酮和不饱和羧酸等多种有机物的不对称加氢反应，Rh复合物的手性螺单齿膦配体可以高度选择性的不对称氢化去质子羧酸衍生物和芳烯基取代的内酰胺。

证明了螺单齿膦配体配位的Rh催化剂能够高效的催化芳香硼酸和醛或N-取代甲苯磺酰芳胺的不对称加成,pd催化醛和烯丙基醇的不对称烯丙基化，铜催化的与格氏试剂的不对称的开环反应，镍催化乙烯苯乙烯的不对称氢乙烯基化反应。

手性螺膦配体对广泛的过渡金属催化不对称反应都显示出高度的对映选择性。

Brønsted acids 可以催化多种不对称有机反应。

M.terada[20]等人使用手性磷酸作为Brønsted acids 催化直接不对称mannich反应。

并且通过改变催化剂和反应底物上的取代基来确定活性最大的底物和催化剂，1d是最好的催化剂，此实验提供了一种在温和的条件下合成3-氨基酮的新方法，最终产物的构型通过苯基甘氨酸的合成来确定。

Benjamin List*[21]等人使用Pd/Brønsted Acid共同催化高度对应选择性的醛的2-烯丙基化反应这是首例对映选择性催化2-醛上的2-烯丙基化反应，磷酸在反应中起到双重作用;1,作为Brønsted Acid提供质子；2，作为负离子与正电性的烯丙基Pd正离子形成中间体，这也是产物存在不对称性的原因。

M.terada[22]使用有机小分子催化剂Brønsted Acid进行呋喃的Aza-Friedel-Crafts 反应。

这种方法秉承原子经济性的原则，高效高选择性的实现了不对称氢化反应。

并且，产物在合成方面的应用是通过呋喃环的氧化开裂生成1,4-二羰基化合物进行的。

由此可见，手性磷酸是一类被广泛应用的具有新型结构的强酸性Br nsted 酸催化剂,近几年来的研究取得了很大的进展,已经成为有机小分子催化剂的一个重要分支。

手性磷酸在催化一系列亚胺的加成和还原反应比如Mannich、亚胺的氢转移、亚胺的膦酰化、Pictet-Spengler、Strecker、aza-Diels-Alder、Friedel-Craft 和邻-重氮酯的烷基化等反应时都表现出了非常好的催化活性和立体选择性。

相比其他的有机催化剂,手性磷酸对底物结构的依赖性更小,反应适用的范围更广,更以其较高的催化活性和对映选择性成为关注的热点。

故此，本实验使用的手性Brønsted Acid催化剂也正是手性磷酸。

三．课题主要研究内容、预期目标1，使用手性Brønsted acids作为催化剂催化环氧/环胺萘的不对称开环反应，并且通过对比实验来拓展反应底物，改变温度和溶剂，从而得出最佳反应条件。

2，根据前人的研究，大致可推导出手性磷酸催化不对称开环反应的机理为离子对中间体机理，并通过实验来验证机理的正确性。

3，根据计算结果或查表，能够大致的排列出几类亲核试剂的亲和性强弱顺序，通过对比实验来验证预先排列的正确性。

4，改变萘环上的取代基，根据实验的结果得出对反应最高效，高选择性的催化剂。

四、拟采用的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析对于手性Brønsted acids催化的环氧/环胺萘的不对称开环反应的机理，目前我们拟定为是经过烯丙基正离子和手性磷酸负离子形成的紧密离子对中间体的。

该思路源自于Nathan D. Shapiro[10]等人于2011年在nature上发表的一篇文章，使用手性双磷酸催化二烯的不对称加成反应，假想的机理有两种：1，手性磷酸中的-OH与双键上的N原子形成氢键；2，手性磷酸作为Brønsted acids提供质子根据马氏规则加成到双键上形成碳正离子，然后手性磷酸负离子与碳正离子形成紧密离子对。

如下所示：该实验进行的反应为：实验中通过质谱仪检测，重氢标记等方法，证实了反应是经过手性磷酸负离子与碳正离子形成紧密离子对机理进行的，并且最终反映结果的不对称性的来源于手性磷酸的不对称性。

此外，Shapiro等人还证明了该反应中所使用的催化剂和机理概念可应用于其他不饱和体系的不对称有机反应中。

同一年，由Iuliana Atodiresei [23]等人首次完成有机小分子催化的不对称烯丙基烷基化反应，其机理是以碳正离子和重组装的手性磷酸负离子构成的紧密离子对为中间体的。

机理图：该机理优点：避免使用了有毒的金属和生成不稳定的中间体。

且手性信息从手性布朗斯特酸转移到了产物中。