化学药品研究中有关药学方面的技术问题
药品审评中心咨询问题集锦-化学药物
化学药物研究和评价药学问题（一）1、对已有国家标准的药品，如申请人对该标准进行了完善，并获得注册标准，请问上市后其它部门（如药检所不知道该注册标准），如何执行？答：对已有国家标准的药品，申请人可以根据实际情况对国家标准进行提高完善；上市后，其它部门（如药检所）可以根据品种的文号，查询该品种执行的是国家标准还是注册标准，如执行注册标准，药检部门可通过一定方式得到该质量标准。
当然企业也可主动告知相关部门该品种的执行标准情况。
2、药品生产中使用了较多的二类溶剂，经对大生产的数批产品证明，工艺中使用的有机溶剂已检不出，是否在申报生产的质量标准中保留对这些有机溶剂残留的检查？答：在药品生产中使用的二类溶剂，经过对大生产的数批产品证明，如工艺中使用的有机溶剂已检不出，在申报生产时，质量标准可不保留这些有机溶剂残留的检查，但应提供较为充分的数据积累的结果。
3、有关物质检查时，辅料在HPLC图谱中有峰，按不加校正因子的自身对照品法计算约为0.1％，有关物质的限度为1.0％，若用辅料空白进行扣除时，是扣辅料峰保留时间相同的峰？还是扣除空白辅料峰的面积？答：应该扣除空白辅料峰的面积。
此种方法适用性较差，最好进一步完善方法，避免辅料的干扰。
4、对于国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准往往只对含量进行规定，而对有关物质等其它项目均无规定。
（1）对这类情况下的新药，在我国申请I期和临床试验的批准，CDE如何评价其质量标准？（2）只有一批样品是否可以？答：国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准并不只对含量进行规定，对有关物质则进行更加全面的研究。
国内对这类新药的质量标准，在批准I期和临床试验的时候，在保证质量可控、安全可控的前提下，有些问题是可以在临床期间完善的，但对于与安全性相关的指标（有关物质、有机残留、杂质检查等），在批准临床前必需做到安全、可控。
只进行含量研究是不可行的。
鉴于与国外研究相比，目前国内相关方面的研究明显不足，在进行质量研究时，应至少采用三批样品进行研究。
国家食品药品监督局药品审评中心化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析
幻灯片9.3
性状：药物特性和质量的表征
1、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况 2、溶解度：采用药典凡例中分等级方式,溶剂可采用
极性不同与工艺相关的(尤其精制溶剂). 3、物理常数：熔 点：范围3-4℃ ，熔矩＜2℃
比旋度：光学活性化合物的固有特性及 纯度。注意：温度、浓度对测 定影响。 药典规定：200C，589um
幻灯片4.2.1
制剂辅料的要求（药监注函568号文）
1、国家标准 （中国药典、部颁）
2、进口辅料 附进口许可证、质量标准及口岸检验报告
3、习用辅料,提供依据并制订相应的质量标准 4、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载，
国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准 和检验结果。 5、食品添加剂：提供依据，质量标准。 6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报。
1、按中国药典规定进行波长校正，并报告 测定数据。
2、供试品制备： ⑴ 尽量采用易溶中性溶剂； ⑵ 发色团上存在酸性或碱性基因，化合 物可增加0.1N HCL、0.1N NaOH的水溶 液以观察吸收带移动情况。
幻灯片7.3(续)
紫外—可见吸收光谱（UV-VIS）分析要求
3、制图要求： ⑴ 录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗 漏，不得截止，最强吸收度不得高于1.0。 ⑵ 必要时可分段以不同浓度试样溶液录制 图谱。
幻灯片1
注册分类：
1、未在国内外上市销售的药品。 2、改变给药途径尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药
品。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者
金属元素）,但不改变其药理作用的原料药及其 制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。
《化学药品创新药I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求》
附件化学药品创新药I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求为鼓励创新，加快新药创制，满足公众用药需求，国家局发布了《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018年第50号,以下简称50号公告），实行临床试验默许制以及pre-IND沟通流制度。
自50号公告实施以来，符合要求的创新药I期临床试验申请均得到了快速审评。
对于I期临床试验申请，为了保障受试者的安全，药学审评通常重点关注与安全性相关的问题，例如杂质、稳定性、无菌制剂生产条件和除菌/灭菌方法、以及临床前动物安全性评价试验与后续人体临床试验所用样品的质量可比性等。
国家局发布的《新药I期临床试验申请技术指南》（2018年第16号）对相关药学研究内容和资料提交要求已经进行了阐述，但是审评中发现部分创新药I期临床试验申请仍然存在一些与上述安全性内容相关的药学问题。
为了更好地实施国家局50号公告，促进创新药的研究和开发，本技术要求对创新药I期临床试验申请药学共性问题进行总结，以供申请人参考。
一、关于样品试制共性问题：提供的样品试制信息非常有限，处方工艺信息（特别是涉及复杂原料药或者复杂制剂时）过于简单。
一般性要求：参照《新药I期临床试验申请技术指南》相关要求提供原料药和制剂的生产商、生产地址和处方工艺信息，汇总关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临床研究（如已制备）等批次）的试制信息、关键项目的批分析数据等。
对于复杂原料药（例如多肽、小分子核酸、聚合物产品、含多个手性中心、含发酵工艺或者天然来源等药物）、复杂制剂（例如微球/微乳/脂质体、胶束、透皮制剂、吸入制剂等）、复杂给药途径（例如制备成混悬液、乳液或者凝胶通过皮科、眼科和耳用等局部给药）以及复杂药械组合产品，应注意对重要的生产步骤、设备和工艺参数等进行较为详细的描述。
对于无菌制剂，应对无菌生产条件和除菌/灭菌方法等进行较为详细的描述，并且提供无菌保障措施。
鉴于国内目前临床试验申请为60天默许制，I期临床试验申请如果研究资料符合要求通常可快速开展临床试验，建议申报I期临床试验时（特别是涉及复杂原料药和制剂、复杂给药途径、药械组合产品时）在拟定的临床样品制备地点至少完成1批样品的制备，并且提供相关的试制信息、检验报告。
药物分析技术的发展趋势与前景
药物分析技术的发展趋势与前景随着科学技术的不断进步和医药领域的迅速发展，药物分析技术在药学研究和制药过程中起着至关重要的作用。
药物分析技术的发展已经取得了显著的成就，同时也面临着一些挑战和机遇。
本文将探讨药物分析技术的发展趋势与前景，分析其在药学领域中的应用与挑战。
一、药物分析技术的发展历程药物分析技术的发展始于20世纪初，最早的分析方法主要采用化学方法，如酸碱滴定法、重金属离子分析法等。
随着分析仪器的推出，药物分析技术逐渐向仪器分析方法转变。
20世纪50年代，质谱仪、红外光谱仪、紫外分光光度计等仪器的问世，极大地推动了药物分析技术的发展。
此后，液相色谱和气相色谱等高效分离技术的引入，进一步提高了药物分析的速度和准确度。
随着计算机技术的不断进步，药物分析技术进入了自动化和智能化的阶段，为药物研究和临床应用提供了更为可靠和有效的手段。
二、药物分析技术的发展趋势1.高通量分析技术的应用高通量分析技术是当今药物分析领域的一个重要发展方向。
它基于微流控技术和仿生学原理，可以实现对大量样品的高效快速分析。
对于药物研发和质量控制而言，高通量分析技术可以大大提高实验效率和数据准确性，为药物的筛选和评估提供了有力的支持。
2.多维分析技术的应用药物的成分复杂多样，传统的分析方法往往难以满足其综合分析的需要。
多维分析技术的应用可以解决这一难题，通过多种分析方法的组合和耦合，实现对药物样品的全面分析。
多维分析技术包括液相色谱-质谱联用、气相色谱-质谱联用等，已经在药物领域中得到了广泛应用。
3.分子成像技术的应用分子成像技术是近年来药物分析领域的一个热点研究方向。
该技术可以实现对药物在生物体内的定位和分布情况进行准确探测，为药物的研发和评价提供可靠的依据。
分子成像技术主要包括光学成像、核磁共振成像和正电子发射断层成像等，具有成像速度快、分辨率高的特点，被广泛应用于药物药效学和毒理学研究中。
三、药物分析技术的应用与挑战1.药物研发中的应用药物研发是药学领域中最为重要的环节之一，药物分析技术在药物研发中扮演着重要的角色。
简述药物化学的研究内容和研究任务
药物化学是一门研究有机化合物与药物之间相互作用的学科，它涉及到了很多领域，包括有机化学、药理学、生物化学和药品设计等。
在药物化学领域，研究内容和任务可以概括为以下几个方面：1. 药物分子的结构与性质在药物化学研究中，科学家们首先会对药物分子的结构进行深入的研究与分析。
他们会探索药物分子的构成、结构、功能团以及化学性质等。
通过这些研究，可以更好地理解药物分子的特性和反应规律，为药物设计和研发提供理论依据。
2. 药物合成与改进药物化学的另一个重要研究内容是药物的合成与改进。
科学家们会利用有机合成方法，设计并合成新型药物分子，以期望发现更有效、更安全的药物治疗方案。
他们也会对已有的药物进行改进，以提高药物的疗效和减轻药物不良反应。
3. 药物与靶标的相互作用研究药物化学研究的一个重点是药物与其靶标之间的相互作用。
科学家们会研究药物分子与生物分子（如蛋白质、酶等）的结合方式和作用机制，以揭示药物的治疗作用原理。
这对于开发新药物、改进已有药物，甚至预测药物的不良反应都具有重要的意义。
4. 药物代谢途径研究在药物化学领域，科学家们也会关注药物在体内的代谢途径。
他们会研究药物在机体内的代谢过程、代谢产物及其代谢途径等，以期望更好地了解药物在体内的行为规律，为临床用药提供更为科学的理论基础。
个人观点和理解：药物化学作为一门综合性学科，既有理论指导，又有实践应用。
在我看来，药物化学研究不仅是科学家们的责任，更是造福人类健康的一项事业。
通过深入研究药物分子的结构与性质，合成与改进药物，研究药物与靶标的相互作用以及药物代谢途径等内容，可以推动药物研发的进程，提高药物疗效，减少药物不良反应，为人类的健康福祉作出更大的贡献。
在撰写完该文章后我会对该文章进行仔细的审阅，确保文章内容全面、深刻，并且符合知识的文章格式。
药物化学在药物研发领域中起着至关重要的作用。
通过药物分子的结构与性质研究，科学家们可以更深入地了解药物的特性和反应规律。
化学药品仿制药口服溶液剂药学研究技术指导原则
一、概述1. 背景介绍在医药领域，口服溶液剂是一种常见的制剂形式，其灌装处理技术一直是制约制药企业的瓶颈问题。
由于口服溶液剂存在稳定性、溶解度、生物利用度等方面的挑战，因此需要进行相关的药学研究技术指导，以提高仿制药的质量和效能。
2. 研究意义本文旨在总结口服溶液剂药学研究技术指导原则，帮助制药企业更好地开发和生产口服溶液剂仿制药，提升产品质量和竞争力。
二、溶液剂制剂技术指导原则1. 药物选择（1）药物稳定性：选择稳定的药物作为口服溶液剂的原料药，避免在溶液中发生分解、氧化等现象。
（2）溶解度：选择溶解度较好的药物，以确保口服溶液剂的制备工艺和质量。
2. 溶剂选择（1）溶剂稳定性：选用具有稳定性的溶剂，以确保溶解药物时不会引起溶剂的分解或变质。
（2）药物亲和性：选择与药物亲和性好的溶剂，有利于药物的溶解和稳定。
3. 溶液制备工艺（1）溶解温度：控制合适的溶解温度，保证药物在溶解过程中不会因受热而分解或降解。
（2）搅拌速度：采用适当的搅拌速度，使药物和溶剂能够充分混合，促进溶解反应的进行。
（3）过滤灭菌：在溶液制备完成后进行过滤和灭菌处理，确保口服溶液剂的无菌性和安全性。
4. 包装储存（1）包装材料选择：选择符合药品包装要求的材料，能够保证口服溶液剂的稳定性和安全性。
（2）储存条件：严格控制口服溶液剂的储存条件，避免暴露在光线和高温环境下，以防止药物的分解和变质。
三、口服溶液剂仿制药研发关键问题1. 生物利用度当药物以溶解态存在于口服溶液剂中时，进入机体后的生物利用度往往会受到影响。
因此在仿制口服溶液剂时，需要对药物的生物利用度进行评价和研究，保证仿制药的效能和疗效与原研药相近。
2. 稳定性口服溶液剂常常受到光照、温度、pH值等因素的影响，容易导致药物的分解和变质。
针对仿制口服溶液剂的稳定性问题，需要进行严格的稳定性研究和评估，以确保仿制药的质量稳定。
3. 药物溶解度药物的溶解度直接影响口服溶液剂的质量和稳定性，因此在仿制口服溶液剂时需对药物的溶解度进行深入研究，选择合适的溶剂和工艺条件，保证药物能够充分溶解并保持稳定。
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第32页
3、第三类溶剂 是GMP或其它质量要求限制使用，对人体
低毒溶剂。属于低毒性溶剂，对人体或环境 危害较小，人体可接收粗略浓度程度为 0.5%。
4.第四类溶剂 指在药品生产过程中可能会使用到，但当
前尚无足够毒理学资料溶剂。
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第33页
例
相关物质研究
补充: 残留溶剂检测 资料: 较粗糙，Rt=16ˊ处降解物归
化学药品原料药药理毒理技术要性、安全性研究
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第25页
原料药研究重点
原料药本身(或结合制剂) 与原料药相关特殊研究
- 异构体 - 晶型 - 相关物质
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第26页
总体标准
研究用受试物 原料药和/或制剂
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第21页
1.创新药品 原料和/或制剂 可经过一系列药理毒理、临床研究考查
确保安全前提- 杂质程度制订 充分文件数据证实该杂质安全性 必要安全试验证实杂质与ADR关系
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第22页
证实杂质与ADR相关性考虑
理想:
分离纯化杂质
合成杂质成份
例
原料药背景调研-立题
• 仿国外 •文件报道:制剂上市后ADR • 较严重ADR：肾功效不全、葡萄膜炎、严 重低血压等
•资料: •国外临床前、临床研究资料支持力度？
•结论:无法对安全、有效进行充分全方面评 价和利弊权衡。
化学药品原料药药理毒理技术要求与问题
第7页
例
原料药背景调研-正当性
注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 确认原料药起源正当性
毒性: 对人体横纹肌及内脏都有损伤
化学药品创新药I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求(征求意见稿)
化学药品创新药I期临床试验申请药学共性问题1相关技术要求（征求意见稿）23为鼓励创新，加快新药创制，满足公众用药需求，国家4局发布了《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》5（2018年第50号），实行临床试验默许制以及pre-IND沟通6交流制度。
自该公告实施以来，符合要求的创新药I期临床7试验申请均得到了快速审评（60个工作日）并且顺利开展临8床试验。
9对于I期临床试验申请，为了保障受试者的安全，药学10审评通常重点关注与安全性相关的问题，例如杂质、稳定性、11无菌制剂生产条件和除菌/灭菌方法、以及临床前动物安全性12评价试验与后续人体临床试验所用样品的质量可比性等。
国13家局发布的《新药I期临床试验申请技术指南》（2018年第1416号）对相关药学研究内容和资料提交要求已经进行了阐述，15但是审评中发现部分创新药I期临床试验申请仍然存在一些16与上述安全性内容相关的药学问题。
为了更好地实施国家局1750号文，促进创新药的研究和开发，本技术要求对创新药I 18期临床试验申请药学共性问题进行总结，以供申请人参考。
19一、关于样品试制20共性问题：提供的样品试制信息非常有限，处方工艺信21息（特别是涉及复杂原料药或者复杂制剂时）过于简单。
22一般性要求：参照《新药I期临床试验申请技术指南》23相关要求提供原料药和制剂的生产商、生产地址和处方工艺24信息，汇总关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研25究、临床研究（如已制备）等批次）的试制信息、关键质量26数据等。
27对于复杂原料药（例如多肽、小分子核酸、聚合物产品、28含多个手性中心、含发酵工艺或者天然来源等药物）、复杂制29剂（例如微球/微乳/脂质体、胶束、透皮制剂、吸入制剂等）、30复杂给药途径（例如制备成混悬液、乳液或者凝胶通过皮科、31眼科和耳用等局部给药）以及复杂药械组合产品，应注意对32重要的生产步骤、设备和工艺参数等进行较为详细的描述。
120725.化药共性问题解答——药学
发布日期：20120725栏目：问题：化药共性问题解答——药学解答内容：仿制药相关解答问题一：我公司现开发一种单剂量口服溶液，原研制剂的处方加入了防腐剂，考虑到防腐剂的加入对人体还是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味剂是三氯蔗糖，并不容易染菌。
故我公司研发中去除了产品的防腐剂，同时加强了产品工艺过程的控制，1、溶液在灌装前进行0.22um的滤膜除菌过滤。
2、对灌装后的溶液进行105℃30分钟的蒸汽灭菌。
多批样品的检测结果，以及6个月的稳定性研究结果中微生物限度检查均合格。
这种情况下，产品中不加防腐剂是否可行？答：从目前口服溶液生产环境的控制要求、口服溶液剂型特点和处方特点考虑，口服溶液在生产和贮藏过程中，发生微生物污染及繁殖的可能性较大。
上述问题中，虽对产品的处方组成与是否易造成微生物污染进行了分析，但尚无充分的文献资料和试验资料的支持，同时也未对原研制剂的处方、以及原研制剂中使用防腐剂的情况进行深入的研究。
对于上述问题中所提及的生产过程中所采取的降低微生物污染的各项措施，其有效性并未通过验证来加以确证。
此外，微生物限度检查同无菌检查一样，由于微生物分布的不均匀性、微生物检验误差较大等原因，即便是样品的微生物限度检查符合要求，也并不能够完全代表样品的微生物符合要求。
综上，对于口服溶液而言，处方中不使用防腐剂，其微生物污染超标的风险将远大于处方中使用防腐剂。
如处方中使用防腐剂，应对防腐剂的种类、用量、质控标准等进行全面的筛选研究。
问题二：我公司现开发一种口服固体制剂，经对原研制剂的处方进行研究分析，确定其处方中使用了一种抗氧剂，但在国内无法购买到有合法来源有药用批准文号的该抗氧剂，请问可以使用食品级标准吗？答：原则上，除了应采用已获准注册的药用辅料外，在研发中更应关注通过全面的供应商审计工作、不同供应商产品的比较研究工作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处方工艺研究和质量控制研究工作等，选择并固定合适的供应商，制定严格的辅料内控质量标准，以有效保证产品质量；对所用辅料应提供药用辅料批准证明文件、来源证明、质量标准及检验报告。
化学药物质量研究的一般内容
研发工作中的共性问题
1.质量研究工作过于简单，不够深入，对制订的质量标准不能给予 有效的支持；
2.质量研究的内容不够全面、且无针对性（未结合制备工艺和稳定 性研究结果），不能全面地反映产品的质量状况；
3.机械地认识质量研究工作，照搬其他品种的模式或硬套指导原则， 不能反映产品的个性化特点；
4.方法学研究工作比较粗糙，很少考虑方法选择地合理性（无不同 方法的对比研究）与所用方法的互补性；
32
五、方法的再验证
（一） 必要性 （二） 原则 （三） 内容 1. 变更原料药的合成工艺（杂质检查方法的专属性、含量测
定方法的专属性和准确度） 2. 变更制剂的处方（鉴别、杂质检查和含量测定方法的专属
性、准确度） 3. 改换制剂用原料药的生产单位（杂质检查方法的专属性、
含量测定方法的专属性和准确度） 4. 改变分析方法（专属性、准确度、精密度、线性和范围） 5. 仿制已有国家标准的药品（参考变更原料药的合成工艺和
5 方法的验证工作比较盲目，对哪些试验项目的方法需要验证与验 证内容的重点不十分清楚，往往漏掉重要的验证内容，使审评人 员无法判断方法的可行性；
6.我国新药申报分为申请临床研究和申报生产两个阶段，研发者大 多仅重视临床前的质量研究工作，而忽视申报生产，以与工业化 生产后因规模与其他变化导致产品质量变化的质量研究工作。
20
1.含量（效价）测定——原料药的主要指标 之一
理化方法测定药物含量——含量测定 生物或酶化学法——效价测定
21
原料药质量研究的重点内容
1安全性相关：有关物质、异构体、特殊杂质、 有机溶剂残留
2有效性相关：晶型、粒度等
22
化学原料药质量研究中的常见问题与分析
化学药品仿制药口服溶液剂药学研究技术指导原则
化学药品仿制药口服溶液剂药学研究技术指导原则口服溶液剂是一种常见的药剂形式，广泛应用于医药领域。
化学药品仿制药口服溶液剂的研究技术指导原则包括药学研究和技术要求两个方面。
一、药学研究1. 药物研究目的：针对化学药品仿制药口服溶液剂的研究，需要明确药物的化学成分、药理作用、药代动力学、药物相互作用等方面的信息，以保证药物的质量和疗效。
2. 药物质量评价：对药物的理化性质、溶解度、稳定性、纯度等进行评价，确保药物的质量符合标准要求。
3. 药物配方设计：根据药物的特性和临床需求，设计合理的配方，确保药物的稳定性、溶解性和口服可接受性。
4. 药物溶解度研究：口服溶液剂的溶解度是影响药物的生物利用度和药效的重要因素，需要进行溶解度的研究，以确定药物的最佳溶解条件。
5. 药物稳定性研究：口服溶液剂在储存和使用过程中会受到温度、光照、氧气等因素的影响，需要进行药物的稳定性研究，以确定药物的稳定性和储存条件。
二、技术要求1. 原料药选择：选择符合药典要求的原料药，确保原料药的质量稳定可靠。
2. 辅料选择：选择适宜的辅料，确保辅料的安全性和稳定性。
3. 配方设计：根据药物的特性和临床需求，合理选择溶剂、保湿剂、增溶剂等辅料，确保药物的溶解性和口服可接受性。
4. 制剂工艺：选择适宜的制剂工艺，包括溶解、混合、过滤、灭菌等步骤，确保制剂的质量和稳定性。
5. 包装要求：选择适宜的包装材料和包装方法，确保药物在包装过程中的稳定性和安全性。
在进行化学药品仿制药口服溶液剂的药学研究和技术开发时，需要遵循上述的指导原则，以保证药物的质量和疗效。
同时，还需要根据国家相关的法规和标准，进行药物的注册和审批，确保药物的合法性和安全性。
此外，还需要进行临床试验和药物评价，以验证药物的疗效和安全性。
只有通过科学的研究和严格的技术要求，才能生产出质量稳定、疗效确切的化学药品仿制药口服溶液剂，为患者提供更好的药物治疗选择。
药学方面的课题
药学方面的课题药学可以做的课题有很多方向，包括临床药学方面的研究、药剂学方面的研究、制剂质量标准与检测方法方面的研究、中草药方面的研究、药事管理学方面的研究、药学情报、药物制剂包装材料、药剂科管理等方面的课题研究方向。
为大家介绍药学可以做什么课题。
1.临床药学方面的研究：(1)药物的药效学：临床药理学的方面的研究;药效学研究一般在动物模型上进行，可结合新制剂、新剂研究来进行;而临床药理学方面的研究往往需临床配合共同开展。
(2)生物药剂学方面的研究：如药物体内过程、生物利用度、释放度、药物与药物、药物与食物之间的相互作用等：(3)新药的临床研究与评价：这一工作多半与科研单位、药厂或其它医院协作的进行。
目前市场上同剂型同规格不同厂家的药品日益增多，但质量却千差万别，因此，从药剂学和临床药学的角度评价药物有着十分积极的意义。
(4)体内药物浓度的监测：应用各种分析技术，研究体液药物浓度、医学教|育网搜集整理疗效及毒性的关系，根据监测结果及时调整给药方案，提高疗效，减少不良反应。
这是开展合理用药工作的重要组成部分，个体化给药剂科工作水平的重要内容之一。
(5)药物不良反应的监察与安全性研究：应用临床药理学、病理生理学、药效学、毒理学、药物治疗学和药物相互相作用的理论，研究和收集药物不良反应，拽导合理用药，避免不良反应，提高临床药物治疗水平。
2.药剂学方面的研究：(1)研制临床需要的新制剂、新剂型。
改变某些药物的给药途径，也可运用药剂学新知识与方法研制剂、缓释制剂、控释制剂、脂质体等。
将经过临床长期考验的医院制剂提高并开发为新药是药剂学研究的得要课题。
由于新药开发和报批涉及药剂学、药物分析、药理学和毒理学等药学各学科领域，因此还可带动上述各领域的科研活动。
(2)稳定性方面的研究：医院制剂的稳定性尚有许多问题需要解决，稳定性的提高即是制剂的质量的提高，同时稳定性也有许多提高还可使制剂批量增大，批次减少，从而提高生产效率。
化学药品杂质的药理毒理要求与问题
化学药物杂质研究的技术指导原则
1、创新药
可通过药理毒理、临床研究考察
保证安全的前提下-制定杂质的限度
充分的文献数据证明该杂质的安全性
必要的安全试验证明杂质与毒性的关系
新药中杂质安全性与质量研究的方法：
理想： 分离纯化杂质 合成杂质成分 可选择的： 含有杂质的原料药
杂质限度制定时考虑的因素：
-对于含量较大的未知杂质，如果能通过一 系列的药学研究确定其化学结构，则可利 用已有的结构－毒性数据库，初步预测该 杂质的毒性，从而为该杂质限度的制订提 供依据。
确定杂质限度的主要依据
-药典
-文献 -药学
-药理毒理
原则：临床实验样品杂质不得超过临床前安全有效研究的 样品。
要求确认毒理试验样品中的杂质情况
杂质产生的因素
1、制备时引入
药品制备中的有机化学反应，多不能定量完成，常使 产品含有副产物或为反应的原料，原料有多为工业品， 要带进一些杂质，因此要有可靠的精制方法，以除去可 能的杂质，并严格质量检验，以保证药品的质量。
例如：阿司匹林
水杨酸-对胃有刺激性
乙酰水杨酸酐，乙酰水杨酰水杨酸等衍生物-有免疫 活性，可引起过敏反应。
遗传毒性杂质
毒理学背景 具有体内遗传毒性的化合物在任何暴露量下
都有可能对DNA产生损伤而引发肿瘤。 目前用试验方法证明某诱变剂引起遗传毒性
的阈值仍非常困难。
应考虑遗传毒性试验的杂质
潜在的杂质可引起遗传毒性的结构单元：
有充分的与阈值相关证据的遗传毒性化合物，如与细胞分 化过程中纺锤体相互作用；拓扑异构酶抑制；DNA合成 抑制；过度的防御机制；代谢过度和生理性干扰（如诱导 红血球生成、高体温和低体温）。
由于动物与人在毒性反应上的差异-重视上市后ADR监测 (Adverse Drug Reactions )
化学药物研究和评价药学问题(七)
化学药物研究和评价药学问题（七）2007-01-231、辅料与主药相容性研究中，具体试验方法是什么？如主辅料比例为多少？稳定性影响因素试验的具体要求？这部分试验的过程及数据必须列入工艺申报资料中吗？答：主药与辅料相容性研究是处方前研究工作中的一项重要内容。
相容性研究的具体试验方法应根据制剂品种的具体情况确定。
例如对于口服固体制剂，可选若干种辅料，如辅料用量较大的（如填充剂等），可用主药：辅料＝1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），则用主药：辅料＝20：1的比例混合，取一定量，按稳定性影响因素试验方法，分别在强光（4500±500Lux）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）的条件下放置10天，用HPLC或其他适宜的方法检查含量及有关物质放置前后有无变化，同时观察外观、色泽等药物性状的变化。
必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。
稳定性影响因素试验的具体要求在稳定性研究技术指导原则中有详细介绍。
主药与辅料相容性研究是药物制剂处方工艺研究工作的重要内容，其试验的过程及数据是处方工艺研究资料的重要组成部分。
2、改变处方中某种辅料，是否需做临床？答：改变处方中辅料，应明确改变的原因并提供相关研究结果（处方工艺研究、质量研究及稳定性研究等），若辅料的改变可能影响到药品的安全有效性，必要时需做临床研究。
3、对于缓释制剂，只改变辅料用量，不改变辅料种类，是否需做临床？既改变辅料用量，又改变辅料种类，是否需做临床？答：改变制剂中辅料需按补充申请申报。
对于缓释制剂，只改变辅料用量，不改变辅料种类，需视辅料用量的具体改变情况及相关研究结果，确定是否需做临床研究。
缓释制剂既改变辅料用量，又改变辅料种类，会对缓释特性等制剂性能有较大影响，单用体外研究方法不能完全反映制剂的体内释药行为，一般需通过临床研究（与改变前制剂进行生物利用度比较研究）进行验证。
药学中的药物分离技术研究
药学中的药物分离技术研究药物分离技术在药学领域中具有重要的地位和作用。
它是指从复杂的药物混合物中将目标药物分离出来的过程。
药物分离技术的研究和发展，对于药物的制备、纯化、质量控制等方面都起到了不可或缺的作用。
本文将介绍药物分离技术的几种常见方法和应用案例。
一、萃取法萃取法是指利用溶剂的选择性溶解性能将药物从混合物中分离出来的方法。
该方法能够适应不同药物的特性，使其在溶剂中产生差异溶解度，从而实现分离。
例如，在中药制剂中，常常使用乙醚、甲醇等有机溶剂进行萃取，将目标药物从植物杂质中分离出来，提高药物的纯度和活性。
二、色谱法色谱法是一种通过样品溶液在固定相和流动相的作用下，根据不同的相互作用力使成分分离的方法。
在药学研究中，常用的色谱法包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等。
这些方法能够根据药物在色谱柱中的分配系数及其他性质进行分离，达到纯化和检测的目的。
例如，液相色谱法被广泛用于分离和纯化药物活性成分，保证药物质量和疗效的稳定性。
三、电泳法电泳法是指利用电场的力作用使带电药物在电泳介质中进行分离的方法。
根据药物在电场中的迁移速度的差异，可以实现药物的分离和纯化。
电泳法具有操作简便、分离时间短等优点，广泛应用于生物医药领域。
例如，在基因工程研究中，常用的蛋白质分离方法之一就是凝胶电泳。
四、结晶法结晶法是指通过溶解药物并通过加热或降温使溶液中的溶质结晶，从而实现分离的方法。
结晶法能够将杂质和目标药物分离开来，达到纯化药物的目的。
在药学中，特别是化学药物的研究和制备过程中，结晶法常常被使用。
例如，制备药品时，经过反复的结晶过程可以提高药物的纯度。
五、过滤分离法过滤分离法是指通过过滤器等筛选装置将药物颗粒和溶剂分离的方法。
过滤分离法具有操作简单、高效快捷的特点。
在实际应用中，常常将药物混合物通过滤纸、滤膜等过滤器进行分离，从而得到纯净的药物溶液。
过滤分离法是许多实验室中常用的分离技术，广泛应用于药物的制备和研究。
行舟说——创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则
⾏⾈说——创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则上周答应了⼤家要讲⼀讲这个指导原则，今天终于兑现了。
内容及观点均为⾏⾈个⼈理解，希望对您能有帮助。
为配合新修订《药品管理法》、《药品注册管理办法》的贯彻实施，促进我国创新药研发，我中⼼组织起草了《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（征求意见稿）》，现在中⼼⽹站予以公⽰，以⼴泛听取各界意见和建议，欢迎各界提出宝贵意见和建议，并请及时反馈给我们。
征求意见时限为⾃发布之⽇起1个⽉。
您的反馈意见请发到以下联系⼈的邮箱：联系⼈：周浩辉、耿欣联系⽅式：gengx@国家药品监督管理局药品审评中⼼2020年7⽉14⽇1临床研究期间药学变更评估⼀般原则1. 变更发⽣的临床阶段早期临床研究阶段：药物的⼈体安全性尚未完全确⽴，此阶段重点评估药学变更对于受试者安全性可能产⽣的影响。
关键临床研究阶段：此阶段发⽣的药学变更除需重点关注受试者安全性外，还需兼顾临床试验结果的可衔接性。
2. 变更涉及的受试⼈群特殊⼈群风险评估：对于健康受试者⽽⾔，则安全性风险较⾼；⽽对于特定受试者（如晚期肿瘤患者）⽽⾔，基于获益-危害分析，则风险相对可接受。
此外还应关注变更后的产品对⼉童⽼年⼈等特殊⼈群是否会产⽣安全性风险。
3.品种特点及认知局限特殊品种：⾼分⼦聚合物、合成多肽、多糖、复杂制剂发⽣⼯艺变更时，评估变更产⽣的影响可能相对困难，有些情况下须进⾏体内的桥接试验和（或）必要的⾮临床安全性试验来综合评估。
认知局限：⽆法通过简单药学对⽐证明其前后质量⼀致的变更，基于风险考虑，建议将其作为重⼤变更，开展深⼊研究。
Ps：CDE⾸先从high level层⾯提出了临床研究期间药学变更评估⼀般原则，相对清晰的指明了针对新药开发临床期间药学变更的风险评估的⼀般原则，作为新药研发⼯作者能够清晰的理解变更的风险评估、变更前后需要完成的质量研究、变更后对新药研发/注册产⽣的影响，⾄关重要。
CDE专家解答之二-化学药物研究与评价药理毒理问题
CDE专家解答之二-化学药物研究与评价药理毒理问题二、化学药物研究与评价药理毒理问题（2005年-2007年）1、普通注射液改成注射用脂质体、脂肪乳等制剂时进行药理毒理研究方面的考虑？答：普通制剂改成脂质体或脂肪乳后，脂溶性或粒径等方面的变化可能导致药物的药代动力学行为和组织分布的变化，进而影响药物的有效性和安全性。
此时，应考虑进行改变前后的药效学比较试验，以及药代动力学和组织分布的组织试验。
如果药物的药代动力学行为和组织分布确实发生明显的改变，应考虑进行制剂的一般药理、急性毒性和长期毒性试验，必要时应进行生殖毒性试验。
2、国外已上市制剂引用的外文文献需翻译其摘要或主要内容吗？（国外已上市制剂引用的外文文献除提供原文外，文献是否应全部译成中文，或仅提供摘要译文；是否需对文献进行综述？）答：需要。
（当引用外文文献时，至少应将摘要译成中文。
）3、国外已上市制剂，无法查到其长毒文献资料，但有大量的临床应用的文献，能否用临床资料代替长期毒性研究资料？答：一般情况下，在能够确定产品与国外已上市制剂在药学方面基本一致的条件下，如果临床试验资料在研究目的、病例入选标准、病例数、用药剂量、频率和周期等方面能够达到要求，多中心临床试验资料或多篇临床试验资料的汇总可以代替长期毒性试验文献。
但应注意临床应用文献和临床试验文献是有区别的，描述性和观察性的临床应用文献对于药品注册价值很有限。
4、滴眼剂的非临床研究内容中三致毒理研究是否可以免做，药代动力学研究如何开展？答：考虑到三致毒性需通过全身吸收后产生，是否可免除三致试验要结合是否存在该药三致毒性担忧和是否已有相关信息两个角度来考虑，前者是指结合本品活性成分的化学本质和给药途径的特点角度考虑，是否有必要提供该方面信息（如体内已有天然物质，吸收量很少），后者是指在有必要提供的前提下检索是否已有该药（活性成分）口服和/或注射系统给药的相关毒理文献信息，如果能检索到符合要求的相关文献，应该是可以免做该研究的。
实验总结药学知识点汇总
实验总结药学知识点汇总一、实验目的本次实验的目的是通过对药学知识点的实际操作，加深对药学理论知识的理解，掌握制药技术操作要领，培养实验操作能力，提高化学实验技能。
二、实验原理本次实验涉及的药学知识点主要包括制药原料的性质和用途、制剂的制备及性质、质量控制等方面。
在实验中，我们主要通过对制药原料的检验、加工及制剂的制备和性质检测等步骤，对这些知识点进行了实际操作和应用，从而进一步理解和掌握了相关的知识。
三、实验过程1. 制药原料的检验在实验中，我们首先对制药原料进行了检验，包括外观检查、理化性质检验等步骤。
通过对制药原料的检验，我们了解了如何对原料进行判断和筛选，选择合格的原料进行加工和制剂制备。
2. 制药原料的加工在检验合格的原料基础上，我们进行了原料的加工处理，包括研磨、过筛、加工等步骤。
通过这些操作，我们掌握了如何进行原料的加工处理，使之达到制备制剂的要求。
3. 制剂的制备及性质检测在原料加工完成后，我们开始进行制剂的制备，并对所制备的制剂进行了性质检测。
我们通过实际操作，掌握了制剂的制备技术要领，以及如何对制剂进行性质检测和评价。
4. 质量控制在制剂的制备过程中，我们加强了对质量控制的重视，通过对制剂的各项性质进行检测和评价，保证了最终制剂的质量稳定性和安全性。
四、实验结果通过实验，我们成功制备了一批符合质量要求的制剂，并对制剂的各项性质进行了评价和检测。
制剂的主要性质符合要求，达到了设计要求和标准要求。
五、实验心得通过本次实验，我们深刻认识到了实验操作对于药学知识的理解和掌握的重要性。
实验不仅增强了我们对药学理论知识的理解，更重要的是培养了我们的实验操作能力和化学实验技能。
在实验中，我们也发现了一些问题和不足之处，如在实验操作中的细节处理、操作技巧的熟练程度等方面仍有待提高。
因此，在今后的学习中，我们要进一步加强实验操作的练习和技能培养，不断提高实验操作的熟练度和水平，为将来的药学研究和工作打好基础。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
（3） 对于含两个以上手性中心的药物， 因最终产品中可能存在的光学异构体杂 质数目多，质控难度大。此时对最终产 品光学纯度控制可采用加强合成过程中 工艺条件的控制，对各手性中间体及原 料的光学纯度严格控制来实现。
合成多肽类药物工艺路线 技术要求（药审中心）
• （1）一般的合成方法: • 液相法: 提供片段缩合的流程图,给出每步 反应所用的溶剂,催化剂与试剂. • 固相法: 提供流程图,包括最初的缩合,常 规的合成循环,包括去掉N端保护基,洗涤, 中和,从树脂上切除该多肽.
• 2. 稳定性
• 3. 生产者的姓名和地址
பைடு நூலகம்
• • • • • • • • •
4. 原料药的生产 (1)原材料的质量控制 起始原料 试剂,溶剂,辅助物质的质量控制 (2)合成方法 合成全过程的流程图 反应过程的描述 终产品的纯化 (3)参比标准
• • • • • • •
5. 工艺程序控制 (1)中间产品控制 (2)再加工 6. 原料药的质量控制 (1)取样分析 (2)发放产品的质量控制 7. 原料药的固态形式 :包括多晶型现象, 溶剂化物和粒子大小
6. 生产工艺或成品精制方法改 变要申报
7. 有关知识产权问题要说明
药品注册管理办法
• 第十一条 申请人应当对所申请注册的药物或 者使用的处方﹑工艺等,提供在中国的专利及其 权属状态说明,并提交对他人的专利不构成侵权 的保证书,承诺对可能的侵权后果负责. • 第十二条 药品注册申请批准后发生专利权纠 纷的,当事人应当自行协商解决,或者依照有关 法律﹑法规的规定,通过司法机关或者专利行政 机关解决.
对无菌过滤操作的要求
• 脂质体的成分会阻碍滤材与微生物的 吸附反应，从而使微生物通过滤膜，因 此制剂工艺的验证工作应提供拟使用的 无菌过滤滤膜的微生物限量控制标准.。
滴眼液三批放大试验样品及检验结果
02004 1000 975 无色澄明 液体 pH 值 7.26 澄明度 符合规定 粘 度 （ mP a ·s） 23.1 渗透压 （氯化钠等 1.01 渗当量） 装量 符号规定 主药标示含量 100.7 （％） 样品批号 投料量（支） 成品量（支） 外观色泽 02006 1000 980 无色澄明液体 7.25 符合规定 23.0 1.02 符合规定 99.9 02008 1000 977 无色澄明液 体 7.25 符合规定 23.2 1.00 符合规定 100.5
手性中心引入的三种方式:
第一. 直接从起始原料中带入 应提供控制起始原料光学纯度的方法及 质量标准。 第二. 通过不对称合成 第三. 消旋体的拆分
3. 操作步骤要具体，主要中间 体和成品要有质控方法
化学药品/生物制品指导原则
• 对所采用工艺路线，要求写出详细的化学反 应式（包括立体化学）、反应条件和操作步骤， 注明投科量（并注明摩尔数）、收得率、原料 的来源及规格标准，并提供工艺流程图。要详 细说明各步反应的终点控制方法，主要中间体 和成品的精制及质量控制方法，并提供相应的 数据或图谱，以保证最终产品的质量。对工艺 过程中可能产生或夹杂的有关物质或其它中间 产物，应说明其检测方法和控制限度。
二、新药申报中有关药用辅料的特殊情况
• 1、由申报单位进口并仅供自己申报的制剂品种使用、 且用量很少的辅料，不必要求申报单位提供《进口药 品注册证书》及口岸药检报告；但申报单位须提供该 辅料的国外药用依据及其有关质量标准（包括原生产 厂家标准或国外药典标准）和检验报告（包括自检报 告或省级药检所的复核报告
美国FDA关于原料药制备工艺指导原则 对于工艺流程图及操作步骤的要求
流程图应包括以下内容： ① 反应物（比如，起始原料与中间体等） 与产物的化学结构式； ② 立体构型（如存在的话）； ③ 中间体（不管是否分离出来）； ④ 溶剂、催化剂与试剂。
操作步骤
① 反应所用的典型设备； ② 反应物（起始原料或中间体的化学 名称及数量）； ③ 溶剂、催化剂与试剂（化学名称及 数量）； ④ 条件（如温度、pH、反应时间、压 力等）； ⑤ 反应终点的控制。
手性药物生产工艺申报资料及 审评要点 （药审中心）
• （1） 所用的合成路线应有依据（文献 或理论），注意反应条件及关键中间体 的分离与纯化方法的选择，以及合成工 艺中消旋化的可能性。
（2） 需采用具有立体选择性的方法控制 手性原料、手性试剂及引入手性中心后 的重要中间体的光学纯度，并提供详细 检测方法及图谱。
⑥ 混合及分离过程； ⑦ 原料药及中间体可能的纯化过程； ⑧ 收率范围„粗品和（或）纯品，重量 和百分比]。
原料药粗品的分离、纯化
① 粗品的收率范围 ② 测定粗品纯度所做的所有分析数据 ③ 分离及纯化过程的详细说明
④ 其他纯化过程； ⑤ 纯品的收率范围（重量及百分比）； ⑥ 纯化方法有助于提高纯度的证据（例如 产品纯化前后的色谱图)
•
三类溶剂: 如符合以下三个条件之一： 用于终产品的重结晶、临床剂量很大 （或需长期用药）、静脉注射剂，则应 在质量研究中检测其残留量，在报生产 时酌情订入质量标准。如果原料药的制 备工艺中仅使用了三类溶剂，其残留量 的检测可采用测干燥失重的方法控制， 限度一般为0.5%。
5. 生产规模要逐步由小到大， 强调中试规模
• 多肽的修饰: 应提供修饰的详细过程.
• 多肽的纯化: 应采用合适的方法将所需的 多肽从杂质中分离出来. • 应详细说明粗品多肽的纯化过程.
（2）反应进程的控制方法:
• 液相法: 一般采用TLC法控制。注意采用 多种展开系统。
• 固相法:一般采用茚三酮试剂等定性方法。
（3）中间体纯度的控制方法:
中试规模的界定应与具体的制剂特征 结合起来，一般制剂要求至少为药检所 质量标准复核所需送检量的10倍以上； 注射剂如 为经GMP认证的车间生产，申 报时中试规模量可以适当减小。
FDA关于制剂中试生产 的指导原则
• 1.组分: 列出生产药物制剂的所有物质的 名称和质量规格. • 2.组成: 单位制剂的定量组成 . • 3.非活性成分: 叙述所有非活性成分的规 格和分析方法,特别是可能有毒性的成分. • 4.生产者的姓名和地址.
2
处方的规格，辅料的筛选要有 研究资料
主药与辅料的相互作用要研究 辅料的筛选要择优 辅料来源要规范 制剂的基本性能要评价 制剂影响因素与包装材料要考察
⑴
主药与辅料的相互作用要研究
(2) 辅料的筛选要择优
分散片中辅料的筛选
• 没有选用优质的崩解剂
• 没有选用亲水性的粘合剂
• 没有选用适宜的助流剂
17.1元/500ml
碳酸二甲酸
13º C 对皮肤接触有害 25.1元/250ml
原甲酸三乙酯
• 闪点 85 º C
原甲酸三甲酯
60 º C <2.0 mg/kg
• 毒性 3.2-6.4 mg/kg
(LD50大鼠口服)
对眼睛有强刺激
2.原材料要有标准
美国FDA关于原料药制备工艺指 导原则中对“原料”的要求
(3) 辅料来源要规范
关于药用辅料的申报要求及技术 审评要点（药审中心）
• 一、新药申报中药用辅料的原则要求 • 1、原则上制剂中所使用的辅料应有正式的药用标准、 或被主管部门认可的执行标准。 • 2、制剂中所使用的辅料应有合法的来源：包括国内被 有关部门批准作为药用辅料正式生产、或具合法的 《进口药品注册证书》及口岸药检报告。 • 3、正式的药用标准包括中国药典、国外药典、部颁标 准、地方标准。 • 4、除特殊情况外，具正式药用标准的辅料，一般不要 求省级药检所复核。
• 液相法: 主要指标有熔点、比旋度、质谱 及TLC法。 • 固相法:一般不需控制中间体纯度,但在合 成较长肽链时,应每隔5个肽键测定氨基酸 序列。
（4）终产品的纯化方法:
• 先用凝胶柱脱盐, 再用制备型HPLC纯化。
4．有机溶媒残留量要检查
第一类溶剂：避免使用 第二类溶剂：限制使用
药审中心对残留溶剂检测的审评要点
化学药品/生物制品指导原则
原料药的中试规模： 中试放大的具体投料量应结合该药的 制剂规格、剂型及临床使用情况而定， 一般每批号原料药的得量应达到制剂规 格量的1万倍以上。
FDA关于原料药中试生产 的指导原则
• 1. 物理化学特征 • (1)性质: 名称, 外观和各种理化性质 • (2)结构: 确证结构的数据和解析
• • • • • • •
5. 生产和包装 (1)生产操作 (2)再加工 6. 制剂的规格和分析方法 (1) 取样方法 (2) 半成品控制 (3) 终产品的规格和分析方法
美FDA关于药物脂质体的 技术指导原则
• 药物脂质体制剂对制剂生产条件的 变化是敏感的，包括制剂的生产规模的 改变。因此，在制剂工艺的确定过程中， 需要对各种工艺参数进行确认，如规模、 剪切力、温度等等。如果工艺的关键参 数发生改变（如规模、剪切力、温度 等），则对改变工艺后生产的脂质体制 剂应重新进行药学方面的研究，甚至可 能会要求进行体内的研究。
化学药品研究中有关药学 方面的技术问题
一．化学药品生产工艺 研究的技术要求
（一）原料药方面
在生产工艺方面主要有以下几项要求
1 工艺路线要有依据 2 原材料要有标准 3 操作步骤要具体，主要中间体和成品 要有质控方法 4 有机溶媒残留量要检查 5 生产规模要逐步由小到大，强调中试 规模 6 生产工艺或成品精制方法改变要申报 7 有关知识产权问题要说明
• 一类溶剂: 在制备工艺中应尽量避免 使用。如实在无法代替，则在申报临床 研究时，就应研究出可靠的残留量检测 方法，然后对所制备的原料药进行溶剂 残留量检测，根据实测情况及ICH的有关 规定制订各溶剂的合理限度，并将该项 检查订入质量标准，确保临床用样品符 合所定要求。
•
二类溶剂：如制备过程中使用了此类 溶剂，则在申报临床研究时，就应用可 靠的方法对所制备的原料药（尤其是临 床用样品）进行溶剂残留量检测，并在 临床研究期间继续积累数据，报生产时 将后三步反应中使用的此类溶剂订入质 量标准。