自噬对非酒精性脂肪肝脂滴分解的影响及相关分子机制
线粒体自噬在肝相关疾病中的作用
ｎ ｏ ｎ — ａ ｌ ｃ ｏ ｈ ｏ ｌ ｉ ｃ ａ ｎ ｄ ａ ｌ ｃ ｏ ｈ ｏ ｌ ｉ ｃ ｆ ａ ｔ ｔ ｙ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ， ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ， ａ ｎ ｄ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｃ ｉ ｓ ｃ ｈ ｅ ｍｉ ａ ｒ ｅ ｐ ｅ ｒ ｆ ｕ ｓ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｊ ｕ ｒ ｙ ．
产生 Ａ Ｔ Ｐ的同时 ，还伴 随产生 ０ 、Ｈ ０ ： 等 ，线粒
体外膜如果 因受 Ｒ Ｏ Ｓ 攻击而破裂 ，会使线粒体 向
胞 质 内释 放 细胞 色 素 Ｃ凋 亡 诱 导 因子 （ ａ ｐ ｏ ｐ ｔ ｏ ｓ ｉ ｓ — ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｉ ｎ ｇ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ， Ａ Ｉ Ｆ）等 凋 亡 相 关 蛋 白 ，从 而 诱 导 细 胞 进 入 凋 亡 途 径 。 细 胞 主 要 通 过 自噬 机 制 选
【 Ｋ ｅ ｙ ｗ ｏ ｒ ｄ ｓ 】 Ｍ ｉ ｔ ｏ ｃ ｈ ｏ ｎ ｄ ｒ ｉ ａ ｌ ａ ｕ ｔ ｏ ｐ ｈ ａ ｇ ｙ ； Ｎ ｏ ｎ ａ ｌ ｃ ｏ ｈ ｏ ｌ ｉ ｃ ｆ ａ ｔ ｔ ｙ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ； Ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ； Ｉ ｓ ｃ ｈ ｅ ｍ ｉ ａ —
的线粒 体，并且这些线粒体随后会被溶酶体降解 掉 。 但 线 粒 体 自噬 这 一 概 念 由 Ｌ ｅ ｍ ａ ｓ ｔ ｅ ｒ ｓ 于２ ０ ０ ５ 年正式提出 ［ ３ 】 ，他观察到线粒体膜电位降低和线粒 体通透性膜孔 开放能 引起线粒体 自噬 ，并认 为线
自噬与非酒精性脂肪肝关系研究进展
１ ２ ３ ０・
中国公共卫生 ２ ０ １ ５年 ９月第 ３ １ 卷第 ９期
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｐ ｕ ｂ ｌ ｉ ｃＨ ｅ ａ ｌ ｔ ｈ， Ｓ ｅ ｐ ２ ０ １ ５ Ｖ ｏ １ ． ３ １ Ｎ酒 精 性 脂 肪 肝 关 系研 究进 展
王 宇琦 ， 蒋卓 勤 ， 邓颖 勋 ， 纪桂元
关键词 ： 细胞 自噬 ； 非酒精性脂 肪肝 （ Ｎ Ａ Ｆ Ｌ Ｄ） ； 脂肪变性 ； 肝损伤 中图分 类号 ： Ｒ ５ ７ ５ ． ５ 文献标志码： Ａ 文章编号： １ ０ ０ １ — ０ ５ ８ ０ （ ２ ０ １ ５ ） ０ ９ — １ ２ ３ ０ － ０ ４ Ｄ Ｏ Ｉ ： １ ０ ． １ １ ８ ４ ７ ／ ｚ ｇ ｇ ｇ ｗ ｓ ２ ０ １ ５ － ３ １ — ０ ９ — ３ ７
基因（ ａ ｕ ｔ ｏ ｐ ｈ ａ ｇ ｙ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｇ ｅ ｎ ｅ ， Ａ ｔ ｇ ） 的调 控 下 利 用 溶
酶体降解 自身受损 的细胞器和大分子物质 的过程。
在哺乳 动 物细胞 中存在 ３种 不 同的 自噬类 型 ： 巨自
噬（ 本文若无特殊说明均指 自噬 ） 、 微 自噬和分子伴
自噬 又称 为 Ⅱ型 细胞 死 亡 ， 是 细 胞 在 自噬相 关
受 胰高 血糖 素 的正调 节 。 尽 管 自噬一 般被 认 为 是 降解 细胞 内蛋 白质 （ 非 选 择性 ） 和细胞 器 （ 选择性 ） ， 目前 的研 究 显 示 自噬
也能选 择 性 的 降 解 脂 滴 ， 这 一 过 程 被 称 作 脂 肪 耗 失 Ｊ 。细胞 内 的脂 质 通 常 以甘 油 三 酯 的 形 式 储 存 于脂滴 中 ， 并 被 一 层磷 脂 包 围。 自噬 能 够 调 节肝 脏 甘油三 酯含 量是 基 于 以下 观察 结 果 ： （ １ ） ３一甲基 腺
线粒体自噬在肝脏相关疾病发生发展中的作用
线粒体自噬在肝脏相关疾病发生发展中的作用潘萌，史晓燕陕西中医药大学基础医学院，陕西咸阳 712046通信作者：史晓燕，*****************（ORCID： 0009-0007-8350-0826）摘要：线粒体自噬是细胞在营养缺乏或受到外界刺激时，通过对受损线粒体的特异性清除，来维持线粒体功能完整性和细胞稳态的选择性自噬。
近年来，大量研究证明线粒体自噬功能失调与非酒精性脂肪性肝病、药物性肝损伤、病毒性肝炎和肝细胞癌等多种肝脏相关疾病的发生发展密切相关。
本文通过对线粒体自噬调控肝脏相关疾病的具体机制进行总结，进一步阐述了线粒体自噬在肝脏相关疾病中的潜在治疗靶点，以期为肝病的临床治疗提供更为有效的策略。
关键词：肝疾病；线粒体自噬；病理过程基金项目：国家自然科学基金青年科学基金项目（81704073）；陕西省科技厅重点研发计划一般项目（2022SF-225）Role of mitophagy in the development and progression of liver-related diseasesPAN Meng， SHI Xiaoyan.（Basic Medical Academy， Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang， Shaanxi 712046， China）Corresponding author： SHI Xiaoyan，*****************（ORCID： 0009-0007-8350-0826）Abstract：Mitophagy is a type of selective autophagy during which cells specifically remove damaged mitochondria in response to nutrient deficiency or external stimulation and thus maintain the integrity of mitochondrial function and cellular homeostasis. In recent years， a large number of studies have shown that dysfunction of mitophagy is closely associated with the development and progression of various liver-related diseases such as nonalcoholic fatty liver disease， drug-related liver injury， viral hepatitis， and hepatocellular carcinoma. This article summarizes the specific mechanisms of mitophagy in regulating liver-related diseases and further elaborates on the potential therapeutic targets of mitophagy in liver-related diseases，in order to provide more effective therapeutic strategies for the clinical treatment of liver diseases.Key words：Liver Diseases； Mitophagy； Pathologic ProcessesResearch funding：National Natural Science Foundation of China Youth Science Foundation Project （81704073）；General Projects of Key R & D Program of Science and Technology Department of Shaanxi Province （2022SF-225）肝脏作为机体代谢的主要器官，参与多种生理过程，如血浆蛋白质合成、糖异生和糖原储存、胆固醇代谢和胆汁酸合成以及药物代谢和解毒等［1］。
自噬参与非酒精性脂肪肝的病理生理进展_李蓓蕾
2016，Vol．19No．2Journal of Guangxi University of Chinese Medic ine 展［J ］.科技导报，2010，28（21）：101-105.［2］祖义志，陈秋，冷兴川，等.多囊卵巢综合征的中西医研究进展［J ］.广西中医药，2015，38（4）：9-12.［3］侯丽辉，王晓冰，吴效科.从“痰壅胞宫”病机理论论多囊卵巢综合征排卵障碍［J ］.中国中医基础医学杂志，2008，14（10）：725-726.［4］赵俊峰，曾倩.“三阴失调”与多囊卵巢综合征关系探讨［J ］.山西中医，2014，30（7）：1-3.［5］李荔，莫蕙，文斌，等.针灸联合二甲双胍治疗肥胖型多囊卵巢综合征不孕症的临床研究［J ］.中华中医药杂志，2014，29（7）：2115-2119.［6］梁荣伟，刘新雄，李学余，等.穴位针刺及封闭联合辅助生殖技术对PCOS 不孕患者卵子成熟度的影响［J ］.针灸临床杂志，2013，29（3）：17-19.［7］崔薇，李静，孙伟，等.电针干预对多囊卵巢综合征患者纺锤体及卵子质量的影响［J ］.上海针灸杂志，2015（2）：109-1012.［8］金春兰，魏立新，赵吉平，等.电针与达因-35治疗多囊卵巢综合征的疗效对比［J ］.中国针灸，2014，34（12）：1174-1178.［9］赖毛华，马红霞，姚红，等.腹针对肥胖型多囊卵巢综合征患者内分泌及糖脂代谢的影响［J ］.针刺研究，2010，35（4）：298-302.［10］纪珮，谢波，王慧.腹针联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征促排卵的临床研究［J ］.中医药导报，2013，19（7）：66-68.［11］许玉刚.中药加艾灸治疗脾肾阳虚型多囊卵巢综合征不孕128例疗效观察［J ］.世界中医药，2014，9（8）：1079-1082.［12］王毅，许靖华，胡智海，等.督灸治疗脾肾阳虚型多囊卵巢综合征疗效观察［J ］.上海针灸杂志，2015，34（1）：35-37.［13］张彩荣，沈甜.分期隔药饼灸加针刺治疗多囊卵巢综合征不孕30例［J ］.中国针灸，2012，32（1）：42.［14］林敉祥，林炳钦，张泽玟，等.温针配合二陈汤加减治疗多囊卵巢综合征排卵障碍60例［J ］.上海针灸杂志，2013，32（9）：757.［15］姜梅芳，朱晶瑜，陈朋.穴位埋线联合中药对多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗及血清瘦素的影响［J ］.上海中医药杂志，2015（2）：52-54.［16］倪晓容.穴位注射结合中成药治疗多囊卵巢综合征32例［J ］.航空航天医学杂志，2014，25（11）：1558-1559.［17］甘励.耳穴贴压结合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征肥胖症的观察及护理［J ］.光明中医，2012，27（10）：2037-2038.［18］雷红，冯立成.针灸对正常体质量多囊卵巢综合征闭经患者月经及内分泌影响的研究［J ］.世界针灸杂志：英文版，2014，24（2）：10-14.［19］姜朵生，张迎春，吴献群，等.针药联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征导致不孕症：随机对照研究［J ］.中国针灸，2015，32（2）：114-118.［20］陈明，张花，张迎春.针刺配合药物干预肥胖型多囊卵巢综合征临床观察［J ］.上海针灸杂志，2015，34（4）：310-313.［21］李宁.针刺合耳穴贴压治疗多囊卵巢综合征疗效及安全性评价［J ］.中国针灸，2013，33（11）：961-964.［22］孔月晴.刮痧配合耳穴贴压对肥胖伴有多囊卵巢综合征患者血清胰岛素及睾酮的影响［J ］.中国中医药科技，2014，21（6）：700-701.［23］陈蓉，王聪，闫清雅.俞募配穴埋线合四缝挑治治疗痰湿型多囊卵巢综合征疗效观察［J ］.中国针灸，2014，34（4）：355-8.（编辑弓艳玲）收稿日期：2016-04-28基金项目：国家自然科学基金（编号：81260531；81460715）；广西高等学校重点资助科研项目（编号：201102ZD023）作者简介：李蓓蕾，女，在读硕士研究生，从事脾胃肝胆疾病的临床与实验研究通信作者：纪云西，E-mail ：ji-yunxi@自噬参与非酒精性脂肪肝的病理生理进展李蓓蕾1，纪云西2（1.广西中医药大学2015级硕士研究生，广西南宁530001；2.浙江中医药大学，浙江杭州310053）关键词：自噬；非酒精性脂肪肝；综述中图分类号：R256.4文献标识码：A文章编号：2095-4441（2016）02－0098－0398··2016年第19卷第2期广西中医药大学学报自噬是一种新陈代谢现象，广泛存在于真核细胞生物体内，是机体组织的自我防御机制和细胞的自我修复过程，能够维持细胞能量平衡［1］。
肝细胞线粒体自噬在非酒精性脂肪性肝病发病机制中的作用 周振华
（ ） ＨＣＣ ［１ － 。３］ Ｍｅｔａ 分析显示ＮＡＦＬＤ 全球的发病率为２５． ２４％ 升高，引起膜电位迅速耗散，线粒体肿胀，ＲＯＳ 增加，线粒体
（６． ３％ ～ ４５％ ），其中１０％ ～ ３０％ 为ＮＡＳＨ，相关肝纤维化年发 ＤＮＡ 突变，最终导致肝细胞炎症［１１］。由此可见，肝脏脂质代谢
肝细胞内脂质的积累及脂滴的形成可激活Ｋｕｐｆｆｅｒ 细胞， 使其释放促炎细胞因子，如ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ － ６ 和ＩＬ － 。 １β［４１］
内质网应激对肝细胞的损害，是调节肝胆脂质代谢平衡的重要
患者的 ＮＡＳＨ
Ｋｕｐｆｆｅｒ
细胞分泌ＩＬ
－６
水平显著升高，并且明显
环节。
高于单纯性脂肪肝患者［４２］。在ＮＡＦＬＤ 患者及ＮＡＳＨ 小鼠模型
用细胞内衰老或者失能细胞元件、细胞器和蛋白质，维持细胞 蓄积，增加循环脂联素水平，上调肝脏内ＡＰＮ 水平和ＡｄｉｐｏＲ２
内的能量平衡［２１］。饥饿状态时，自噬通过降解肝细胞内脂滴， 的表达，激活ＡＭＰＫ 信号通路，由此验证通过激活ＡＰＮ／ ＡＭＰＫ
将脂肪酸释放到细胞内线粒体进行β － 氧化，调节肝细胞内的 信号通路可以改善肝脂肪变，缓解ＮＡＦＬＤ 病情［３５］。
肝脏脂质过量沉积导致的脂质过氧化和内质网应激引起 严重的肝细胞炎症反应。ＡＰＮ 与ＡｄｉｐｏＲ 结合可促进肝细胞线 粒体自噬，一方面减少内源性脂肪酸合成和维持脂质代谢平 衡，另一方面抑制ＮＬＲＰ３ 炎症小体活化和减轻肝脏炎症。目前 尚无公认的保肝药物可推荐用于ＮＡＦＬＤ 的治疗。ＡＰＮ 与Ａｄｉ ｐｏＲ 结合调控肝细胞线粒体自噬的途径可为ＮＡＦＬＤ 保肝药物 的新药研发和疗效评价提供新的思路和方法。
非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）是一种与胰岛素抵抗（ＩＲ） （ＲＯＳ）的生成，引起肝细胞内质网应激、线粒体功能紊乱及脂
自噬在非酒精性脂肪肝中的作用
自 噬 是 真 核 细 胞 的 一 种 特 有 功 能， 它通过依靠溶酶体的作用来对细胞内的一 些物质进行降解，从而达到对这些物质进 行再利用的目的，自噬可以帮助真核细胞 有 效 维 持 自 身 的 能 量 平 衡。 自 噬 作 用 是 Ashford 和 Porten 在 1962 年时使用电子显 微镜对细胞进行观察时发现的，他们最早 发现细胞的这一功能是在人体肝细胞内。 自噬的其实就是细胞的一种自我消化或降 解的过程。自噬过程是细胞内的液泡将自 身一些受损的细胞器或者大分子物质运输 到溶酶体来进行降解消化的过程，通常情 况下哺乳动物的真核细胞都具有自噬功能。 细胞在自噬的过程中需要与溶酶体进行各 种不同方式的结合，而根据结合方式的不 同，细胞自噬功能被划分为三种类型，包 括巨自噬、微自噬以及分子伴侣介导的自 噬 [1]。
2 自噬在非酒精性脂肪肝中的作用
非酒精性脂肪肝的病症特点就是胰岛 素抵抗、慢性肝损伤、炎症和纤维化等。 对于其发病原因当前较为主流的说法是“二 次打击”理论，在这一理论中研究者认为 非酒精性脂肪肝的发生需要经过两个阶段 的发展，即所谓的“第一次打击”和“第 二次打击”，我们通过自噬在这两个阶段 的作用来分析自噬在非酒精性体中重要的代谢器官，脂肪、 葡萄糖、蛋白质等都能够在肝脏中进行代 谢，而胰岛素则是控制人体代谢能量稳定 的重要物质。根据“二次打击”理论，“第 一次打击”主要是由于胰岛素抵抗导致肝 细胞功能异常，以致肝脏中脂质过量沉积。 胰岛素抵抗是人体细胞在代谢和应激反应
基础研究
自噬在非酒精性脂肪肝中的作用
刘 娜 赵红伟 河北省人民医院消化内科 河北省石家庄市 050057
【摘 要】自噬是细胞自身实现新陈代谢功能的一种方式，通过自噬功能细胞可以维持自身内部的环境稳定。根据当 前的研究进展，自噬与非酒精性脂肪肝病症的产生和发展有着一定的关系，导致非酒精性脂肪肝病症产生的原因可能是细 胞自噬功能异常，因此研究自噬在非酒精性脂肪肝中的作用有助于寻找防治非酒精性脂肪肝的新方式。本文对自噬进行了 简要的介绍，分析了自噬在非酒精性脂肪肝中的作用。
自噬与非酒精性脂肪性肝病调控相关因子的关系
， ； ａｔｏｃｙｔｅｓ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｈａｖｅ ｓｈｏｗｎ ｔｈａｔ ＮＡＦＬＤ ｎｏｔ ｏｎｌｙ ｈａｓ ｃｏｍｐｌｅｘ ｃａｕｓｅｓ ｂｕｔ ａｌｓｏ ｃａｎ ｉｎｄｕｃｅ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ ，ｈｅｒａｐｉｅｓ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｈｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｉｓ ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ ｉｎ ｅｕｋａｒｙｏｔｅｓ ａｎｄ ｈａｓ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ， ｏｆ ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ． Ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｐｉｄｓ ｉｎ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｉｓ ｃａｌｌｅｄ ｌｉｐｏｐｈａｇｙ ｗｈｉｃｈ ｐｒｏ
体，之后在对大鼠肝细胞溶酶体的研究中发现溶酶体中存在大 巨自噬主要包括自噬泡的出现、自噬泡包裹降解底物形成自噬
量的包裹细胞器的吞噬泡，并用自噬对这种现象命名［１］。东京 体、自噬体与溶酶体结合降解底物３ 个过程［３］；ＣＭＡ 是依靠热
工业大学大隅良典教授利用酵母细胞展开了一系列关于自噬 休克蛋白直接携带降解底物至溶酶体降解的过程［４］。
ｖｉｄｅｓ ｎｅｗ ｔｈｏｕｇｈｔｓ ｆｏｒ ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｌｉｐｉｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ａｎａｌｙｚｅｓ ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ＮＡＦＬＤ
自噬对脂肪细胞脂质代谢及分化调节的研究进展
２０２０年㊀１１月第４０卷㊀第１１期基础医学与临床Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＮｏｖｅｍｂｅｒ２０２０Ｖｏｌ.４０㊀Ｎｏ.１１收稿日期:２０２０￣０５￣０４㊀㊀修回日期:２０２０￣０８￣２４基金项目:宁波市科技局社发重点项目(２０１９Ｃ５００９４)ꎻ宁波市自然基金(２０１６Ａ６１０１６９)∗通信作者(ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ):ｌｉｌｙｎｉｎｇｂｏ＠１６３.ｃｏｍ文章编号:１００１￣６３２５(２０２０)１１￣１５６５￣０５短篇综述㊀自噬对脂肪细胞脂质代谢及分化调节的研究进展周㊀晔１ꎬ陈淑芹２ꎬ金㊀庸１ꎬ励㊀丽２∗(１.宁波大学医学院ꎬ浙江宁波３１５２１１ꎻ２.宁波市第一医院内分泌科ꎬ浙江宁波３１５０１０)摘要:脂质代谢紊乱与肥胖等代谢性疾病的发生密切相关ꎮ自噬是细胞用于清除和降解细胞内容物的主要过程ꎮ不同自噬类型在脂肪细胞的脂质代谢过程中发挥不同的作用ꎬ且与传统脂肪酶介导的脂解途径相互作用ꎮ线粒体自噬是一种选择性自噬形式ꎬ能够调节脂肪细胞分化及维持米色脂肪细胞的平衡ꎬ对预防肥胖症等代谢性疾病的靶向治疗提供新思路ꎮ关键词:自噬ꎻ脂肪细胞ꎻ脂质代谢ꎻ脂肪形成中图分类号:Ｒ５８９ ２㊀㊀文献标志码:ＡＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｄｉｐｏｃｙｔｅｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎＺＨＯＵＹｅ１ꎬＣＨＥＮＳｈｕ￣ｑｉｎ２ꎬＪＩＮＹｏｎｇ１ꎬＬＩＬｉ２∗(１ ＭｅｄｉｃａｌＳｃｈｏｏｌｏｆＮｉｎｇｂｏＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮｉｎｇｂｏ３１５２１１ꎻ２ ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬＮｉｎｇｂｏＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌꎬＮｉｎｇｂｏ３１５０１０ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓｏｆｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｒｅｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈａｓｏｂｅｓｉｔｙ.Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓｔｈｅｍａｉｎｐｒｏｃｅｓｓｏｆｈｏｓｔｃｅｌｌｓｔｏｃｌｅａｒａｎｄｄｅｇｒａｄｅｃｅｌｌｕｌａｒｃｏｎｔｅｎｔｓ.Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔａｕｔｏｐｈａｇｙｔｙｐｅｓｐｌａｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔｒｏｌｅｓｉｎｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｌｉｐｉｄｓａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｗｉｔｈｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｌｉｐａｓｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｌｉｐｏｌｙｓｉｓｐａｔｈｗａｙｓ.Ａｕｔｏｐｈａｇｙａｌｓｏｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｄｉｐｏｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ.Ｍｉｔｏｐｈａｇｙｉｓａｆｏｒｍｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅａｕｔｏｐｈａｇｙｔｈａｔｃａｎｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎ￣ｔｉａｔｉｏｎｏｆａｄｉｐｏｃｙｔｅｓａｎｄｍａｉｎｔａｉｎｔｈｅｂａｌａｎｃｅｏｆｂｅｉｇｅａｄｉｐｏｃｙｔｅｓꎬｗｈｉｃｈｃａｎｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｔｏｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｏｔｈｅｒｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ａｕｔｏｐｈａｇｙꎻａｄｉｐｏｃｙｔｅｓꎻｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎻａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ㊀㊀脂肪组织是机体主要的能量储存库ꎬ是分泌脂肪因子和激素以维持代谢稳态的内分泌器官ꎮ根据不同细胞起源通常将脂肪组织分成３类:白色脂肪组织(ｗｈｉｔｅａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅꎬＷＡＴ)ꎬ棕色脂肪组织(ｂｒｏｗｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅꎬＢＡＴ)和米色脂肪组织(ｂｅｉｇｅａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ)ꎮ白色脂肪细胞包含单个脂滴及少量线粒体ꎮ棕色脂肪细胞包含多个脂滴及丰富的线粒体ꎬ通过线粒体解偶联蛋白(ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１ꎬＵＣＰ１)将能量以热量的形式散发ꎬ表现出独特的生热作用ꎬ因此可以抵抗肥胖和与肥胖相关的疾病ꎬ如２型糖尿病等[１]ꎮ米色脂肪细胞是位于ＷＡＴ内的棕色化细胞ꎬ有着与棕色脂肪细胞相似的产热功能ꎬ其ＵＣＰ１的表达水平高于白色脂肪细胞ꎬ可由冷暴露或β￣肾上腺素能受体(β￣ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒꎬ基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０２０ ４０(１１)β￣ＡＲ)激动剂的刺激而诱导产生[２]ꎮ目前有大量研究表明自噬能够影响不同器官(如肝脏㊁脂肪组织㊁胰腺等)的脂质代谢ꎬ但不同的自噬类型对于脂肪细胞中的脂质代谢及脂肪细胞的分化未有系统报道ꎬ故本文对此作一阐述ꎮ１㊀自噬的概述及分类自噬可将细胞内蛋白质和细胞器运送至溶酶体进行降解和再循环ꎬ从而实现细胞代谢和细胞器更新ꎬ在调节细胞能量代谢和营养物质储存中起着关键作用ꎮ通过细胞运送底物至溶酶体的不同途径ꎬ通常将自噬分为:巨自噬㊁分子伴侣介导的自噬(ｃｈａｐｅｒｏｎｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙꎬＣＭＡ)和微自噬ꎬ该３种自噬形式均参与脂滴的分解代谢ꎮ脂滴是生物体内主要的脂质储存形式ꎬ是脂肪细胞内的标志性细胞器[３]ꎮ脂滴形成于脂肪细胞终末分化阶段ꎬ体积逐渐增大的脂滴分别填充于分化成熟的单个白色脂肪细胞中ꎮ脂滴的核心主要由中性脂肪三酰甘油(ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅꎬＴＧ)和总胆固醇(ｔｏｔａｌｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌꎬＴＣ)组成ꎬ外侧由单层磷脂和大量脂蛋白(主要是脂蛋白家族ꎬｐｅｒｉｌｉｐｉｎｓꎬＰＬＩＮｓ)组成ꎮ在能量正平衡状态下ꎬ多余的能量转化为ＴＧꎬ并沉积在脂肪细胞的脂滴中ꎬ导致ＷＡＴ膨胀ꎻ在能量负平衡状态下ꎬＴＧ被胞质脂肪酶连续水解释放游离脂肪酸(ｆｒｅｅｆａｔｔｙａｃｉｄｓꎬＦＦＡｓ)ꎬ氧化后为机体提供能量[４]ꎮ同时ꎬ脂滴也可进入另一种途径 脂噬ꎬ即通过自噬溶酶体介导对脂滴进行选择性降解ꎬ从而释放游离脂肪酸(ＦＦＡｓ)[５](图１)ꎮ脂噬与传统脂肪酶介导的脂解作用一同在脂质代谢中发挥重要作用ꎬ对机体健康具有极大意义ꎬ不仅影响脂肪细胞的脂质代谢ꎬ而且还与多种代谢性疾病密切相关(例如肥胖症㊁２型糖尿病㊁脂肪肝和动脉粥样硬化等)[６￣７]ꎮ另外ꎬ根据正在降解的货物类型也可以将自噬进行定性分类ꎬ如自噬对线粒体的降解称为线粒体自噬ꎮ由于线粒体内膜上含有大量的ＵＣＰ１ꎬ因此线粒体自噬对于棕色脂肪细胞的失活以及从米色到ＷＡＴ的转变有重要意义[８]ꎮ了解自噬对脂肪细胞的分化调节ꎬ有助于了解肥胖的发生发展机制ꎬ进一步提供治疗及预防肥胖的新思路ꎮ２㊀自噬对脂肪细胞中脂质代谢的影响２ １㊀巨自噬对脂肪细胞中脂质代谢的影响巨自噬是细胞自噬的主要类型ꎬ胞质细胞器和可溶性物质被隔离在双膜自噬体中ꎬ形成自噬泡ꎬ随后与溶酶体融合形成自噬溶酶体ꎬ其内容物被溶酶体酶混合并降解ꎬ降解产物(如氨基酸等)可释放回细胞中重复利用ꎮ该过程可由３０多种自噬相关基因(ａｕｔｏｐｈａｇｙ￣ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓꎬＡＴＧ)调控ꎬ并且这些基因的蛋白质产物可以具有自噬的独立功能[９]ꎮ巨自噬的激活不仅能够将脂滴转运至溶酶体ꎬ通过酸性脂肪酶进行降解ꎬ同时也可通过中性脂肪酶增强脂解作用ꎬ尽管其与脂解作用有着相似的作用ꎬ但二者的交互调控机制仍不明确ꎮＳＩＲＴ３是ＮＡＤ＋依赖性的脱乙酰酶家族成员ꎬ主要位于线粒体之中ꎬＳＩＲＴ３表达会增加ＡＭＰＫ及ＦＯＸＯ３的磷酸化ꎬ从而直接激活其下游信号ＵＬＫ１蛋白ꎬ最终引起脂肪细图１㊀脂噬的三种主要类型Ｆｉｇ１㊀Ｔｈｒｅｅｍａｊｏｒｔｙｐｅｓｏｆｌｉｐｏｐｈａｇｙ６６５１周晔㊀自噬对脂肪细胞脂质代谢及分化调节的研究进展胞发生的巨自噬[１０]ꎮ另外ꎬ脂解抑制剂ＤＥＵＰ可部分阻断ＳＩＲＴ３诱导的脂肪细胞中ＴＧ含量降低ꎮ由此提示ꎬＳＩＲＴ３同时通过脂噬及脂解作用减少脂肪细胞中脂质累积ꎮ巨自噬对白色脂肪细胞和米色脂肪细胞的棕色化及脂肪细胞的分化起了重要作用ꎮ在３Ｔ３￣Ｌ１前脂肪细胞中ꎬ敲除自噬体形成所需的基因ＡＴＧ７或ＡＴＧ５后ꎬ可阻断其分化为成熟脂肪细胞ꎬ使脂质沉积减轻ꎬ小鼠ＷＡＴ中白色脂肪细胞减少的同时伴随着米色脂肪细胞数量增加[１１]ꎮ此外ꎬ覆盆子酮能通过增加ＢＡＴ特异性蛋白的表达来诱导３Ｔ３￣Ｌ１前脂肪细胞棕色化ꎬ同时显著降低自噬相关蛋白ＡＴＧ１２的表达[１２]ꎻ亚砷酸盐通过对ＳＥＳＴＲＩＮ２和ＵＬＫ１表达的下调从而抑制自噬ꎬ阻碍棕色脂肪细胞的分化和功能[１３]ꎮ然而ꎬ这些研究是用未分化的脂肪细胞或通过种系遗传操纵产生的小鼠进行实验ꎬ因此不受脂肪细胞分化的影响而单独评估自噬对成熟脂肪细胞的影响较为困难ꎮ最近一项研究用亮抑酶肽抑制脂肪特异性蛋白２７敲除(ＦＳＰ２７ＫＯ)成年小鼠的自噬以排除该作用对ＢＡＴ分化的影响后ꎬ抑制自噬能够减少ＢＡＴ中脂滴的降解[１４]ꎮ由此可见抑制自噬可以促进ＷＡＴ棕色化ꎬ即ＷＡＴ表现出ＢＡＴ特征ꎬ是预防和治疗肥胖症和相关代谢疾病的潜在治疗目标ꎮ２ ２㊀ＣＭＡ对脂肪细胞中脂质代谢的影响ＣＭＡ可引发脂滴表面蛋白的降解ꎬ主要由ＡＭＰＫ信号调节ꎬ是近几年发现的参与脂质分解及储存的新角色ꎮ在脂滴的表面覆盖有数百种蛋白质ꎬ与脂解及脂噬密切相关的蛋白为ＰＬＩＮｓ(ＰＬＩＮｓ１￣５)ꎬ其能够调控进入ＴＧ和ＴＣ核心的通道ꎬ因此成为了脂噬和脂解的主要控制点[１５]ꎮＰＬＩＮ１主要表达于脂肪细胞中ꎬ一旦检测到脂解信号ꎬＰＬＩＮ１就会迅速磷酸化并释放ＣＧＩ￣５８基因ꎬ最终激活脂肪甘油三酸酯脂酶(ａｄｉｐｏｓｅｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｌｉｐａｓｅꎬＡＴＧＬ)以启动脂解ꎮ在３Ｔ３￣Ｌ１前脂肪细胞中ꎬ脱乙酰基酶ＳＩＲＴ３通过ＡＭＰＫ介导的ＰＬＩＮ１磷酸化来激活ＣＭＡ以诱导脂滴分解[１０]ꎮ在肿瘤坏死因子α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ￣αꎬＴＮＦ￣α)激活的鼠３Ｔ３￣Ｌ１的脂肪细胞中ꎬ可通过ＳＱＳＴＭ１/ｐ６２选择性识别并降解ＰＬＩＮ１ꎬ从而促进自噬介导的脂解过程[１５]ꎮＰＬＩＮ２和ＰＬＩＮ３在细胞中普遍表达ꎬ均带有ＫＦＥＲＱ样肽基序ꎬ该基序是与热休克蛋白ＨＳＣ７０结合和易位至溶酶体所必需的ꎬ这些基序的突变使ＰＬＩＮ蛋白积累ꎬ因此导致脂噬及脂解水平的减少[１６]ꎮＨＳＣ７０对ＰＬＩＮ２/３的识别早于ＡＭＰＫ介导的磷酸化ꎬ这可能促进ＰＬＩＮ释放从而降解ꎮ在脂解作用增强时ꎬＣＭＡ可降解ＰＬＩＮ２/３ꎬ促进脂滴与胞质脂肪酶ＡＴＧＬ的结合(即更高的脂解速率)ꎮ在这同时ꎬ脂滴中自噬体形成与溶酶体的融合导致了ＴＧ的降解ꎬ可见ＣＭＡ也参与了巨自噬介导的脂解过程ꎬ从而将ＣＭＡ定位为巨自噬和胞质脂解的关键上游调节剂[１６]ꎮ综上所述ꎬＣＭＡ至少通过两种不同的机制来促进脂质代谢ꎬ即脂肪酶的降解和脂滴表面蛋白的选择性降解ꎮ目前这些研究是在鼠成纤维细胞或肝细胞中进行的ꎬ尚无在体内脂肪组织中关于ＣＭＡ活性的研究ꎬ有研究者开发了一种ＫＦＥＲＱ￣Ｄｅｎｄｒａ转基因小鼠模型ꎬ初步对其体内的脂肪组织进行分析ꎬ表明ＢＡＴ中的基础ＣＭＡ活性比ＷＡＴ高１０倍[１７]ꎮ该小鼠模型可以特异性分析不同细胞类型中基础及诱导后ＣＭＡ活性ꎬ为今后研究不同脂肪细胞中ＣＭＡ对脂质代谢的调节提供了可能ꎮ２ ３㊀微自噬对脂肪细胞中脂质代谢的影响微脂噬是指溶酶体膜凹陷或突出ꎬ将脂滴包裹到溶酶体囊泡中随后被降解的过程[１８]ꎮ例如ꎬ在酵母细胞受到氮饥饿㊁葡萄糖消耗及磷脂失衡等刺激条件下ꎬ酵母溶酶体膜内陷将脂滴吸收到溶酶体中进行降解ꎮ在３Ｔ３￣Ｌ１分化成熟的脂肪细胞中ꎬ轻度的线粒体解偶联能够诱导一种不依赖于脂肪酶(如ＨＳＬ和ＡＴＧＬ)的脂解过程ꎬ微自噬在该过程可能起了重要作用[１９]ꎮ关于微自噬对脂质代谢的研究大部分在酵母中进行ꎬ哺乳动物中微自噬的机制和生理相关性研究甚少ꎬ因此很难判断酵母中的发现与哺乳动物之间的相关性ꎬ微自噬对脂肪细胞中脂质代谢的调节也需要进一步的探索ꎮ３㊀自噬对调节脂肪细胞分化的作用３ １㊀自噬与脂肪细胞分化的关系脂肪细胞分化是一个高度精细的调控过程ꎬ自噬对脂肪细胞的分化至关重要ꎮ３Ｔ３￣Ｌ１前脂肪细胞分化为白色脂肪细胞会引起ＴＧ大量积累ꎬ而抑制自噬的同时也抑制了ＴＧ积累[１１]ꎮ在缺乏自噬的细胞中ꎬ脂肪细胞分化的标志物(如脂肪细胞蛋白２㊁脂肪酸合酶㊁硬７６５１基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０２０ ４０(１１)脂酰辅酶Ａ去饱和酶１和葡萄糖转运蛋白４)被诱导的程度较小ꎬ这表明ＴＧ无法积累的原因是继发于脂肪细胞分化受损[１１]ꎮ由此可见ꎬ抑制自噬能够减少脂肪分化终末阶段中主要调控因子的表达ꎮ３ ２㊀线粒体自噬对脂肪细胞分化的影响线粒体自噬是一种降解线粒体的选择性自噬形式ꎬ该过程对富含有线粒体的细胞(如棕色㊁米色脂肪细胞)起着关键作用ꎬ能够调节脂肪细胞分化及维持米色脂肪细胞的平衡[２]ꎮ当自噬被抑制时ꎬ撤除脂肪组织棕色化刺激因素(冷暴露㊁β３￣ＡＲ等)后ꎬ皮下ＷＡＴ中仍能保留高水平的ＵＣＰ１和线粒体含量[２０]ꎮ换而言之ꎬ抑制线粒体自噬能够维持米色脂肪细胞的形态与功能ꎮ此外ꎬＦＡＭ１３４Ｂ蛋白能够通过促进线粒体自噬来促进３Ｔ３￣Ｌ１前脂肪细胞的分化ꎬＦＡＭ１３４Ｂ过表达小鼠的性腺ＷＡＴ重量较对照组增加７８％ꎬＴＧ易以脂滴的形式储存于脂肪细胞中[２１]ꎮ根据自噬在不同脂肪细胞中的作用显示ꎬ抑制自噬能更好地预防肥胖症ꎬ原因在于减少白色脂肪细胞中脂滴的形成ꎬ同时促进米色或棕色脂肪细胞中的能量消耗ꎮ线粒体自噬不仅对白色脂肪细胞和米色脂肪细胞的转变起作用ꎬ也参与了棕色脂肪细胞的活性调节[２２]ꎮ棕色脂肪细胞特异性ＡＴＧ７基因敲除(ＡＴＧ７ＢＫＯ)小鼠的ＢＡＴ相比对照组颜色更红ꎬ脂滴的数量及体积均较小ꎬ由于线粒体含量和ＵＣＰ１表达的增加ꎬ有更高的脂肪酸氧化速率ꎬ因此有更好ＢＡＴ活性和全身能量代谢[２２]ꎮ尽管线粒体含量增加ꎬ但ＡＴＧ７ＢＫＯ小鼠的ＢＡＴ中ＰＧＣ１α和ＵＣＰ的转录水平却下调ꎬ自噬不足可能会激活一种负反馈机制ꎬ抑制线粒体的生物发生信号和产热活性ꎮ总而言之ꎬ棕色脂肪细胞的自噬在调节ＢＡＴ活性和全身能量代谢中起关键作用ꎮ线粒体能够促进脂肪细胞内的脂肪酸氧化ꎬ促进脂类代谢ꎬ但是其在棕色或米色脂肪细胞中脂类代谢的详细机制及作用尚不明确ꎮ３ ３㊀自噬在脂质合成代谢中的作用尽管有明确证据表明自噬调节脂肪细胞分化ꎬ但自噬介导的脂肪形成(ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ)的分子机制仍不清楚ꎮ自噬可能直接调节脂肪形成的一种或多种转录调节因子的表达ꎬ或通过细胞质重塑促进脂肪生成ꎮ目前大量研究表明自噬在脂滴合成代谢中起主要作用ꎬ但这并不意味着脂肪形成需要所有与自噬相关的基因ꎮ敲除ＡＴＧ２ａ或ＡＴＧ９ａ对３Ｔ３￣Ｌ１脂肪细胞的分化没有明显影响ꎬ这可能是由于其他基因的功能冗余所致ꎬ而ＡＴＧ４ｂ被视为是成脂因子Ｃ/ＥＢＰβ的靶基因ꎬ其与ＡＴＧ５和ＡＴＧ７一样ꎬ是参与调控脂肪形成的重要自噬相关基因[２３]ꎮ此外ꎬ小鼠模型中促进自噬会加速ＫＬＦ２和ＫＬＦ３(脂肪细胞分化的负调节剂)的降解ꎬ从而上调ＰＰＡＲ￣γ和Ｃ/ＥＢＰβ的表达(脂肪分化的正效应调节剂)ꎬ有利于脂肪的形成[２３]ꎮ以往研究认为ＷＡＴ细胞更新很慢ꎬ但实际上成年人每年有１０％的脂肪细胞进行替换ꎬ自噬在其中发挥重要作用ꎮ目前有关自噬在脂肪细胞分化及脂质合成方面的作用机制尚不清楚ꎬ需进一步的研究明确相应机制ꎮ４㊀问题与展望近几年自噬在调节脂类代谢及脂肪细胞分化方面的取得较大进展ꎬ该领域的研究加深了对自噬和体内脂质稳态及其相关机制的理解ꎮ然而ꎬ自噬与脂解途径互相作用的分子机制仍不明确ꎬ目前仍然缺乏关于直接调节脂滴与自噬体或溶酶体之间相互作用的分子机制ꎬ寻找此过程的关键蛋白在细胞生物学和生理学方面有较大的意义ꎮ另外ꎬＣＭＡ和微自噬在脂肪细胞中发挥的作用仍不十分明确ꎮ与传统的脂解途径相比ꎬ尚不清楚棕色/米色脂肪组织中脂噬作用与产热的功能关系ꎬ需要进一步研究来确定自噬在成熟脂肪细胞中的作用ꎮ前期工作发现了在棕色脂肪细胞中表达丰富的Ａｄｓｓｌ１基因(能够改变细胞内嘌呤核苷酸的浓度)ꎬ该基因敲低组细胞内自噬水平增加ꎬ进而影响细胞内ＵＣＰ１的活性㊁表达及能量代谢ꎬ因此ꎬ深入研究脂噬可以为靶向治疗肥胖症㊁２型糖尿病等各种代谢性疾病开辟新的治疗途径ꎮ参考文献:[１]ＰａｔｉｌＭꎬＳｈａｒｍａＢＫꎬＥｌａｔｔａｒＳꎬｅｔａｌ.Ｉｄ１ｐｒｏｍｏｔｅｓｏｂｅｓｉｔｙｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇｂｒｏｗｎａｄｉｐｏｓｅｔｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｗｈｉｔｅａｄｉｐｏｓｅｂｒｏｗｎｉｎｇ[Ｊ].Ｄｉａｂｅｔｅｓꎬ２０１７ꎬ６６:１６１１￣１６２５.８６５１周晔㊀自噬对脂肪细胞脂质代谢及分化调节的研究进展[２]Ｖｅｌａｚｑｕｅｚ￣ＶｉｌｌｅｇａｓＬＡꎬＰｅｒｉｎｏＡꎬＬｅｍｏｓＶꎬｅｔａｌ.ＴＧＲ５ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐｒｏｍｏｔｅｓｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｉｓｓｉｏｎａｎｄｂｅｉｇｅｒｅｍｏｄ￣ｅｌｌｉｎｇｏｆｗｈｉｔｅａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ９:２４５.ｄｏｉ:１０.１０３８/Ｓ４１４６７￣０１７￣０２０６８￣０.[３]ＢａｉＹꎬＭｅｎｇＬꎬＨａｎＬꎬｅｔａｌ.Ｌｉｐｉｄｓｔｏｒａｇｅａｎｄｌｉｐｏｐｈａｇｙｒｅｇｕｌａｔｅｓｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１９ꎬ５０８:９９７￣１００３.[４]ＴａｔｓｕｍｉＴꎬＴａｋａｙａｍａＫꎬＩｓｈｉｉＳꎬｅｔａｌ.Ｆｏｒｃｅｄｌｉｐｏｐｈａｇｙｒｅｖｅａｌｓｔｈａｔｌｉｐｉｄｄｒｏｐｌｅｔｓａｒｅｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｅａｒｌｙｅｍｂｒｙｏｎｉｃｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎｍｏｕｓｅ[Ｊ].Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬ２０１８ꎬ１４５:１６１８９３.ｄｏｉ:１０.１２４２/ｄｅｖ.１６１８９３.[５]ＳｉｎｇｈＲꎬＫａｕｓｈｉｋＳꎬＷａｎｇＹꎬｅｔａｌ.Ａｕｔｏｐｈａｇｙｒｅｇｕｌａｔｅｓｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００９ꎬ４５８:１１３１￣１１３５. [６]ＸｕＱꎬＭａｒｉｍａｎＥＣＭꎬＲｏｕｍａｎｓＮＪＴꎬｅｔａｌ.Ａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅａｕｔｏｐｈａｇｙｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｇｌｕｃｏｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｔａｔｕｓｉｎｈｕｍａｎｏｂｅｓｉｔｙ[Ｊ].Ａｄｉｐｏｃｙｔｅꎬ２０１８ꎬ７:１２￣１９.[７]ＬｉｍＨꎬＬｉｍＹＭꎬＫｉｍＫＨꎬｅｔａｌ.Ａｎｏｖｅｌａｕｔｏｐｈａｇｙｅｎ￣ｈａｎｃｅｒａｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔａｇａｉｎｓｔｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ９:１４３８.ｄｏｉ:１０.１０３８/ｓ４１４６７￣０１８￣０３９３９￣ｗ.[８]ＬｕＸꎬＡｌｔｓｈｕｌｅｒ￣ＫｅｙｌｉｎＳꎬＷａｎｇＱꎬｅｔａｌ.ＭｉｔｏｐｈａｇｙｃｏｎｔｒｏｌｓｂｅｉｇｅａｄｉｐｏｃｙｔｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｈｒｏｕｇｈａＰａｒｋｉｎ￣ｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔａｎｄＵＣＰ１￣ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍ[Ｊ].ＳｃｉＳｉｇｎａｌꎬ２０１８ꎬ１１:ａａｐ８５２６.ｄｏｉ:１０.１１２６/ｓｃｉｓｉｇｎａｌ.ａａｐ８５２６. [９]ＺｈｅｎｇＷꎬＸｉｅＷꎬＹｉｎＤꎬｅｔａｌ.ＡＴＧ５ａｎｄＡＴＧ７ｉｎ￣ｄｕｃｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｅｒｐｌａｙｓｗｉｔｈＵＰＲｖｉａＰＥＲＫｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＣｅｌｌＣｏｍｍｕｎＳｉｇｎａｌꎬ２０１９ꎬ１７:４２.ｄｏｉ:１０.１１８６/ｓ１２９６４￣０１９￣０３５３￣３.[１０]ＺｈａｎｇＴꎬＬｉｕＪꎬＴｏｎｇＱꎬｅｔａｌ.ＳＩＲＴ３ａｃｔｓａｓａｐｏｓｉｔｉｖｅａｕｔｏｐｈａｇｙｒｅｇｕｌａｔｏｒｔｏｐｒｏｍｏｔｅｌｉｐｉｄｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｉｎａｄｉｐｏ￣ｃｙｔｅｓｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｎｇＡＭＰＫ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２０ꎬ２１:３７２.ｄｏｉ:１０.３３９０/ｉｊｍｓ２１０２０３７２.[１１]ＳｉｎｇｈＲꎬＸｉａｎｇＹꎬＷａｎｇＹꎬｅｔａｌ.Ａｕｔｏｐｈａｇｙｒｅｇｕｌａｔｅｓａｄｉｐｏｓｅｍａｓｓａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２００９ꎬ１１９:３３２９￣３３３９.[１２]ＬｅｕＳＹꎬＴｓａｉＹＣꎬＣｈｅｎＷＣꎬｅｔａｌ.Ｒａｓｐｂｅｒｒｙｋｅｔｏｎｅｉｎ￣ｄｕｃｅｓｂｒｏｗｎ￣ｌｉｋｅａｄｉｐｏｃｙｔｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎａｄｉｐｏｃｙｔｅｓａｎｄａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ[Ｊ].ＪＮｕｔｒＢｉｏｃｈｅｍꎬ２０１８ꎬ５６:１１６￣１２５.[１３]ＢａｅＪꎬＪａｎｇＹꎬＫｉｍＨꎬｅｔａｌ.Ａｒｓｅｎｉｔｅｅｘｐｏｓｕｒｅｓｕｐｐｒｅｓ￣ｓｅｓａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓꎬｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｈｅｒｍｏ￣ｇｅｎｅｓｉｓｖｉａａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｂｒｏｗｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１９ꎬ９:１４４６４.ｄｏｉ:１０.１０３８/ｓ４１５９８￣０１９￣５０９６５￣９.[１４]ＮａｋａｊｉｍａＳꎬＮｉｓｈｉｍｏｔｏＹꎬＴａｔｅｙａＳꎬｅｔａｌ.Ｆａｔ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅｉｎ２７ａｌｐｈａｉｎｈｉｂｉｔｓａｕｔｏｐｈａｇｙ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｉｐｉｄｄｒｏｐｌｅｔｂｒｅａｋｄｏｗｎｉｎｗｈｉｔｅａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].ＪＤｉａｂｅｔｅｓＩｎｖｅｓｔｉｇꎬ２０１９ꎬ１０:１４１９￣１１２９.[１５]ＪｕＬꎬＨａｎＪꎬＺｈａｎｇＸꎬｅｔａｌ.Ｏｂｅｓｉｔｙ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｉｏｎｔｒｉｇｇｅｒｓａｎａｕｔｏｐｈａｇｙ￣ｌｙｓｏｓｏｍａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎａｄｉｐｏ￣ｃｙｔｅｓａｎｄｃａｕｓｅｓｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｐｅｒｉｌｉｐｉｎ１[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓꎬ２０１９ꎬ１０:１２１.ｄｏｉ:１０.１０３８/ｓ４１４１９￣０１９￣１３９３￣８. [１６]ＫａｕｓｈｉｋＳꎬＣｕｅｒｖｏＡＭ.Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｌｉｐｉｄｄｒｏｐｌｅｔ￣ａｓｓｏ￣ｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｂｙｃｈａｐｅｒｏｎｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｆａｃｉｌｉ￣ｔａｔｅｓｌｉｐｏｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１５ꎬ１７:７５９￣７７０. [１７]ＤｏｎｇＳꎬＡｇｕｉｒｒｅ￣ＨｅｒｎａｎｄｅｚＣꎬＳｃｒｉｖｏＡꎬｅｔａｌ.Ｍｏｎｉｔｏｒ￣ｉｎｇｓｐａｔｉｏｔｅｍｐｏｒａｌｃｈａｎｇｅｓｉｎｃｈａｐｅｒｏｎｅ￣ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔ￣ｏｐｈａｇｙｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０２０ꎬ１１:６４５.ｄｏｉ:１０.１０３８/ｓ４１４６７￣０１９￣１４１６４￣４.[１８]ＳａｔｏＭꎬＳｅｋｉＴꎬＫｏｎｎｏＡꎬｅｔａｌ.Ｒａｐａｍｙｃｉｎａｃｔｉｖａｔｅｓｍａｍｍａｌｉａｎｍｉｃｒｏａｕｔｏｐｈａｇｙ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＳｃｉꎬ２０１９ꎬ１４０:２０１￣２０４.[１９]ＤｅｍｉｎｅＳꎬＴｅｊｅｒｉｎａＳꎬＢｉｈｉｎＢꎬｅｔａｌ.ＭｉｌｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇｉｎｄｕｃｅｓＨＳＬ/ＡＴＧＬ￣ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｉｐｏｌｙｓｉｓｒｅｌ￣ｙｉｎｇｏｎａｆｏｒｍｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎ３Ｔ３￣Ｌ１ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１８ꎬ２３３:１２４７￣１２６５.[２０]Ａｌｔｓｈｕｌｅｒ￣ＫｅｙｌｉｎＳꎬＳｈｉｎｏｄａＫꎬＨａｓｅｇａｗａＹꎬｅｔａｌ.Ｂｅｉｇｅａｄｉｐｏｃｙｔｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙａｕｔｏｐｈａｇｙ￣ｉｎｄｕｃｅｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｃｌｅａｒａｎｃｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｅｔａｂꎬ２０１６ꎬ２４:４０２￣４１９.[２１]ＣａｉＭꎬＺｈａｏＪꎬＬｉｕＱꎬｅｔａｌ.ＦＡＭ１３４Ｂｉｍｐｒｏｖｅｓｐｒｅａｄｉ￣ｐｏｃｙｔｅｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｍｉｔｏｐｈａｇｙ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌＬｉｐｉｄｓꎬ２０１９ꎬ１８６４:１５８５０８.ｄｏｉ:１０.１０１６/ｊ.ｂｂａｌｉｐ.２０１９.０８.００４.[２２]ＫｉｍＤꎬＫｉｍＪＨꎬＫａｎｇＹＨꎬｅｔａｌ.Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｂｒｏｗｎａｄｉｐｏｃｙｔｅａｕｔｏｐｈａｇｙｉｍｐｒｏｖｅｓｅｎｅｒｇｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｂｙｒｅｇｕ￣ｌａｔｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｔｕｒｎｏｖｅｒ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１９ꎬ２０:３５２０.ｄｏｉ:１０.３３９０/ｉｊｍｓ２０１４３５２０.[２３]ＧｕｏＬꎬＨｕａｎｇＪＸꎬＬｉｕＹꎬｅｔａｌ.ＴｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＡｔｇ４ｂｂｙＣ/ＥＢＰｂｅｔａｐｒｏｍｏｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｔｏｆａｃｉｌｉｔａｔｅａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１３ꎬ３３:３１８０￣３１９０.９６５１。
游离脂肪酸通过自噬调节Kupffer细胞中NLRP3炎症小体的激活抑制非酒精性脂肪性肝炎的机制研究
临床医学研究与实践2021年6月第6卷第16期专题讨论DOI :10.19347/ki.2096-1413.202116001基金项目：重庆市卫计委面上项目（No.2015XMSB000662）。
作者简介：王宗鼎（1984-），男，汉族，四川万源人，主治医师，博士在读。
研究方向：炎症与肝脏再生。
游离脂肪酸通过自噬调节Kupffer 细胞中NLRP3炎症小体的激活抑制非酒精性脂肪性肝炎的机制研究王宗鼎1，朱稀雯2，何堃2，龚建平2，彭自力1*（1.重庆奉节县人民医院肝胆外科，重庆，404600；2.重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆，400010）摘要：目的探讨自噬在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD ）中对NLRP3炎症小体激活的调控作用。
方法将分离培养的Kupffer 细胞（KCs ）随机分为对照组、棕榈酸（PA ）组、PA+雷帕霉素组（自噬激活组）和PA+渥曼青霉素组（自噬抑制组）。
收集细胞及培养基上清液，通过qPCR 与Western Blotting 技术检测四组KCs 中自噬和NLRP3炎症小体相关基因的mRNA 及蛋白表达水平，通过ELISA 技术检测KCs 培养基上清液中促炎因子IL-1β的水平。
再将20只C57BL/6小鼠随机分为对照组和NASH 组，通过HE 染色观察两组的肝脏组织病理学变化，qPCR 与Western Blotting 技术检测肝组织相关基因和蛋白的表达情况。
结果PA 组自噬相关基因Atg5、Atg7、Beclin-1和NLRP3炎症小体相关基因NLRP3、ASC 、Caspase-1的mRNA 表达水平均显著高于对照组（P <0.01）；LC3Ⅱ/LC3Ⅰ转化、Beclin-1、NLRP3、ASC 和Caspase-1的蛋白表达水平也明显高于对照组（P <0.01）。
自噬激活组自噬相关基因mRNA 表达水平高于PA 组（P <0.05），NLRP3炎症小体相关基因mRNA 表达水平低于PA 组（P <0.05）；LC3Ⅱ/LC3Ⅰ转化和Beclin-1的蛋白表达水平高于PA 组（P <0.05）；NLRP3、ASC 和Caspase-1的蛋白表达水平低于PA 组（P <0.05）。
影响肝脏脂质代谢的自噬途径-人体生理学论文-基础医学论文-医学论文
影响肝脏脂质代谢的自噬途径-人体生理学论文-基础医学论文-医学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——摘要：肝脏是脂质代谢的重要场所，肝脏脂质代谢紊乱会导致脂肪肝、肝功能衰竭等严重疾病。
自噬在维持肝脏脂质代谢稳态中发挥重要作用，自噬增强或抑制可影响脂质代谢，但其具体途径尚不完全清楚。
饮食、环境、药物等因素可以通过AMPK、m TOR、PPAR、SIRT1、内质网应激等自噬途径影响肝脏脂质代谢。
脂质代谢紊乱对自噬也有影响。
本文就近几年自噬影响脂质代谢途径的研究进展作一综述。
关键词：自噬; 肝脏; 脂质代谢;肝脏是人体脂质代谢的中心器官，在脂类的消化、吸收、运输及分解等代谢过程中起重要作用，肝脏脂质代谢紊乱会引起脂肪肝、肝硬化等严重疾病。
近年，研究者发现自噬在维持肝脏脂质代谢稳态中有很重要的作用。
饮食、环境、药物等因素可通过影响自噬，调节肝脏脂质代谢。
该文就近期自噬影响脂质代谢途径的研究进展作一综述。
一、肝脏自噬特点自噬是一种高度调节、保守的细胞过程，其通过溶酶体降解细胞内组分，维持细胞的物质能量平衡。
自噬可影响重要细胞过程，包括炎症、免疫应答、宿主防御、脂质代谢和存储、线粒体稳态、聚集蛋白的清除等。
Singh等(2009)提出，营养缺乏时，细胞将脂滴中以甘油三酯(triglyceride,TG)形式储存的脂质水解成脂肪酸以获得能量。
饥饿时，自噬启动，将细胞内蛋白质和细胞器隔离在双膜囊泡中，运至溶酶体以降解供能。
自噬可选择性作用于特定底物，例如，分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)是一种选择性自噬，只对靶蛋白进行溶酶体降解。
肝脏有丰富的溶酶体和高水平的自噬。
自噬在维持肝脏脂质代谢的稳态中发挥着重要的作用，增强自噬可增加肝脏脂肪消耗，减少肝脏脂质积累，抑制自噬会引起肝脏脂质积累，严重时会导致疾病。
二、肝脏脂质代谢肝脏是体内脂质代谢的中心器官，在脂类的各种代谢过程中起重要作用。
连翘脂素通过脂质自噬缓解非酒精性脂肪肝的机制研究
连翘脂素通过脂质自噬缓解非酒精性脂肪肝的机制探究背景：非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种常见的代谢性疾病，它的发生和进展与脂质自噬失调有关。
连翘脂素（Irisin）是一种新型的脂肪因子，它对脂质自噬有调整作用，并且在预防和治疗NAFLD中具有潜力。
然而，目前对于连翘脂素通过脂质自噬缓解NAFLD的分子机制尚不清晰。
目标：本探究的目标在于探究连翘脂素通过脂质自噬缓解NAFLD的分子机制。
方法：接受高脂饮食饲养小鼠建立NAFLD模型，从中筛选出发生NAFLD的小鼠，将它们随机分为三组：空白组、脂质自噬抑止组、连翘脂素处理组。
通过体内外试验方法，探究连翘脂素通过脂质自噬缓解NAFLD的分子机制。
结果：试验结果显示，连翘脂素处理组小鼠肝脏中的脂质自噬活性显著增加，同时脂质积累水平与空白组相比呈现下降趋势。
通过Western blotting技术发现，连翘脂素能够通过激活AMPK信号通路，从而抑止mTOR信号通路，从而调整脂质自噬的发生。
此外，连翘脂素还能够降低NF-κB信号通路的活性，从而缩减肝脏炎症。
结论：连翘脂素通过调整AMPK/mTOR信号通路，增进脂质自噬，从而缓解NAFLD。
因此，连翘脂素具有预防和治疗NAFLD的潜力。
关键词：连翘脂素；脂质自噬；非酒精性脂肪肝；AMPK/mTOR信号通路；NF-κB信号通路。
非酒精性脂肪肝病已经成为全球性健康问题，而且其发病率在不息上升。
目前尚无有效的药物治疗手段，因此探究新的治疗策略具有重要意义。
在本探究中，我们筛选出发生NAFLD的小鼠建立NAFLD模型，并将它们随机分为三组：空白组、脂质自噬抑止组、连翘脂素处理组。
通过试验方法，我们发现连翘脂素处理组小鼠肝脏中的脂质自噬活性显著增加，同时脂质积累水平与空白组相比呈现下降趋势，说明连翘脂素能够通过脂质自噬缓解NAFLD。
我们进一步探究了连翘脂素通过脂质自噬缓解NAFLD的分子机制，发现连翘脂素能够通过激活AMPK信号通路，从而抑止mTOR信号通路，从而调整脂质自噬的发生。
219441199_肝内微环境诱导的自噬在非酒精性脂肪性肝病中的作用
+ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２３．０６．０２９肝内微环境诱导的自噬在非酒精性脂肪性肝病中的作用寇萱萱，张 华，邓婧鑫，张建刚兰州大学基础医学院病理学研究所，兰州７３００００通信作者：张建刚，ｚｈｊｇ＠ｌｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－４１４３－９４６１）摘要：非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）是以肝细胞内脂质过度沉积为主要特征的一系列肝脏异常病变，也是全球范围内最常见的慢性肝病。
自噬是细胞降解自身成分、参与维持器官功能及机体稳态的一种基本细胞过程，与ＮＡＦＬＤ的进展存在密切联系。
机体遭受的高脂、缺氧和压力等在肝脏内形成了细胞外微环境的异常改变，这些异常微环境可能通过诱导的肝脏细胞自噬促进ＮＡＦＬＤ的发生发展。
本文基于肝脏内的多种微环境特征，对肝细胞、Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞、肝星状细胞等肝脏细胞的自噬在ＮＡＦＬＤ进展中的作用和机制进行综述。
关键词：非酒精性脂肪性肝病；自噬；细胞微环境基金项目：国家自然科学基金（８１６７０７７６，８１９７０７３４）Ｒｏｌｅｏｆｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｎｄｕｃｅｄ－ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅＫＯＵＸｕａｎｘｕａｎ，ＺＨＡＮＧＨｕａ，ＤＥＮＧＪｉｎｇｘｉｎ，ＺＨＡＮＧＪｉａｎｇａｎｇ．（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＬａｎｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｌａｎｚｈｏｕ７３００００，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＺＨＡＮＧＪｉａｎｇａｎｇ，ｚｈｊｇ＠ｌｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－４１４３－９４６１）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ（ＮＡＦＬＤ）ｉｓａｓｅｒｉｅｓｏｆａｂｎｏｒｍａｌｌｉｖｅｒｌｅｓｉｏｎｓｍａｉｎｌｙｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｅｘｃｅｓｓｉｖｅｌｉｐｉｄｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ，ａｎｄｉｔｉｓａｌｓｏｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｗｏｒｌｄｗｉｄｅ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓａｂａｓｉｃｃｅｌｌｕｌａｒｐｒｏｃｅｓｓｉｎｗｈｉｃｈｃｅｌｌｓｄｅｇｒａｄｅｔｈｅｉｒｏｗｎｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓａｎｄｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｉｎｔｈｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｏｒｇａｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｂｏｄｙｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ａｎｄｉｔｉｓｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＮＡＦＬＤ．Ｈｉｇｈｆａｔ，ｈｙｐｏｘｉａ，ａｎｄｓｔｒｅｓｓｉｎｈｕｍａｎｂｏｄｙｍａｙｃａｕｓｅａｂｎｏｒｍａｌｃｈａｎｇｅｓｉｎｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒ，ａｎｄｓｕｃｈａｂｎｏｒｍａｌｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｍａｙｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＮＡＦＬＤｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇｌｉｖｅｒｃｅｌｌａｕｔｏｐｈａｇｙ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｏｌｅａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｏｆｌｉｖｅｒｃｅｌｌｓｓｕｃｈａｓｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ，Ｋｕｐｆｆｅｒｃｅｌｌｓ，ａｎｄｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＮＡＦＬＤｂａｓｅｄｏｎｖａｒｉｏｕｓｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ；Ａｕｔｏｐｈａｇｙ；ＣｅｌｌｕｌａｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８１６７０７７６，８１９７０７３４） 肝脏是人体最大的代谢器官，肝细胞是肝脏发挥功能的主要效应细胞，与肝窦内皮细胞、Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞、肝星状细胞（ＨＳＣ）、免疫细胞及各种分泌因子，如生长因子、细胞因子和趋化因子、细胞外基质等共同构成肝脏内的微环境。
自噬在机体疾病中的作用研究
自噬在机体疾病中的作用研究自噬是由淀粉样蛋白酶系统介导的破坏细胞膜内质部分、线粒体、高代谢物分解和再循环的一种机制。
它的主要功能是清除一些老化的细胞器和蛋白质残渣，使其成为细胞生存的基础。
自噬与机体健康密切相关，其在多种疾病的发生与发展中发挥着重要的作用。
自噬与新陈代谢性疾病糖尿病与自噬关系密切。
一些研究表明，自噬在胰岛素信号通路中发挥重要作用，当肝细胞摄取葡萄糖增多时，会促进各种组成部分的氧化磷酸化，从而影响ATP产生。
自噬通过分解异物，释放能量维持细胞生物学活动，并通过调节葡萄糖代谢平衡维持肝脏稳态。
研究认为，自噬调节肝脏脂肪吸收，减轻肝脏脂肪堆积，对调控胰岛素抵抗和代谢有重要作用。
脂肪储量过多会引发并发症为脂肪性肝病、糖尿病等等，同时自噬也参与脂肪转运和积累的过程。
自噬作为一种内源性调节激素和抗氧化物，通过促进脂代谢过程中有益代谢产物生成和不良代谢产物清除维持细胞恢复。
自噬与肿瘤自噬与肿瘤的发生与发展有着密切的联系，自噬参与肿瘤细胞耐受化逃脱正常细胞周期调节的细胞死亡过程。
当受到一些刺激时，肿瘤细胞会通过自噬代谢产物分解等方式加强细胞耐受，进而逃避化疗的杀伤作用，再带来更大的生命危险。
同时，自噬对于在肿瘤发展过程中的增殖以及表观调控方面的作用也备受重视。
自噬与软化骨骼肌萎缩症软化骨骼肌萎缩症是一种过度。
在不同年龄与程度的软化骨骼肌萎缩症模型中，自噬参与进程具有高度的复杂性。
自噬与这种疾病的相关性主要表现在肌萎缩症的发展过程，具有不同程度的防护作用，同时在氧化应激和蛋白质降解过程中也发挥了重要作用。
自噬可以改变衰老细胞的代谢通路，并随之改变细胞核的计算环境。
这些变化促进了细胞分裂和细胞衰老程度的而改善和健康状态。
自噬通路能够促进细胞内外环境的稳定，保护肌纤维不受剪切和氧化应激的伤害，从而减轻软化骨骼肌萎缩症带来的影响。
结语自噬在生物体中扮演着异常重要的角色，在机体健康、生存以及疾病的发生和发展上都扮演着重要作用。
Exendin-4通过促进自噬减少非酒精性脂肪性肝病细胞模型的脂质沉积
doi 10.12122/j.issn.1673-4254.2021.07.16
·1073·
Exendin-4 脂质沉积
林楚曼 1，2，方俊博 1，向倩如 1，周 蕊 3，杨 力 1 1南方医科大学珠江医院内分泌科，广东 广州 510280；2南方医科大学南方医院神经内科，广东 广州 510515； 3南方医科大学基础医学院病理学系，广东 广州 510515
Exendin-4 promotes autophagy to relieve lipid deposition in a NAFLD cell model by
activating AKT/mTOR signaling pathway
LIN Chuman1, 2, FANG Junbo1, XIANG Qianru1, ZHOU Rui3, YANG Li1 1Department of Endocrinology, Zhujiang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510280, China; 2Department of Neurology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 3Department of Pathology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China
Abstract: Objective To investigate the effect of exendin-4 on lipid deposition in hepatocytes and explore its possible mechanism for treatment of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Methods Human normal hepatocyte line LO2 and hepatoma cell line HepG2 were treated with palmitic acid (PA) to mimic hepatocyte steatosis or with combined treatments with PA+exendin-4 or PA+exendin-4+3BDO. Lipid deposition and proliferation of the two cell lines following treatment with PA or PA+exendin-4 were detected using Oil Red O staining and CCK8 assay, and the expression of p-mTOR, m-TOR, p-AKT, AKT and autophagy-related proteins LC3- I/II and p62 were detected with Western blotting; the expression of GLP-1R was detected with both Western blotting and immunofluorescence assay. The expression of LC3-I/II and p62 in the cells following treatment with PA+exendin-4 and PA+exendin-4+3BDO was detected with Western blotting. Results Lipid deposition in the two cell lines increased significantly after PA treatment, but was alleviated by co-treatment with exendin- 4. PA treatment significantly inhibited the proliferation of the two cell lines (P<0.01), and this inhibitory effect was obviously attenuated by exendin-4 (P<0.05). Immunofluorescence assay showed that both LO2 and HepG2 cells expressed GLP-1R. The expression of p-mTOR was significantly lower and that of p- AKT was higher in cells treated with PA + exendin- 4 than in PA- treated cells. Exendin-4 also down-regulated the autophagy-associated protein p62 and up-regulated the expression of LC3-II in PA-treated cells, and this effect was obviously reversed by 3BDO. Conclusion Exendin-4 may activate the AKT-mTOR signal pathway to promote autophagy via its direct action on GLP-1R. Exendin-4 can also alleviate lipid deposition and promote proliferation of PA-treated hepatocytes, suggesting its important role in PA-induced lipid deposition in hepatocytes. Keywords: GLP-1; nonalcoholic fatty liver disease; autophagy; AKT-mTOR signaling pathway
自噬在非酒精性脂肪性肝病中的作用机制
自噬在非酒精性脂肪性肝病中的作用机制张艺露【摘要】自噬是在基础或应激状态下维持细胞内环境稳定的机制,是细胞的自我消化过程,对机体的生长、发育和衰老均有重要作用.现认为自噬与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发生、发展相关,自噬功能异常可能是NAFLD的根本病因,与胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应的发生及肝星状细胞的激活等密切相关,故自噬有可能成为NAFLD防治的新靶点.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)014【总页数】5页(P2716-2720)【关键词】非酒精性脂肪性肝病;自噬;胰岛素抵抗;氧化应激【作者】张艺露【作者单位】中国医科大学附属第四医院内分泌与代谢病科,沈阳110032【正文语种】中文【中图分类】R575.5非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的发生、发展与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病等多种疾病相关，被认为是代谢综合征的肝脏表现[1]。
它们相互促发、相互恶化，如不积极干预，NAFLD可增加发展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌的风险。
一直以来经典的“二次打击”学说作为NAFLD的发病机制得到了广泛的认可，因此对“二次打击”各环节的干预在防治NAFLD中起到重要作用。
自噬是细胞对环境变化及代谢应激的适应性反应，以保证细胞的生存及维持细胞的稳态，其增强或抑制均会引起细胞的损伤或死亡，与人类多种疾病相关。
现普遍认为自噬在脂质沉积、胰岛素抵抗、氧化应激、慢性炎症反应及肝纤维化中担当重要角色，影响了NAFLD的病理生理过程，现就自噬在NAFLD的作用机制进行综述。
自噬是广泛存在于真核细胞内的一种溶酶体依赖的降解产物再利用的过程，是维持细胞能量平衡必不可少的途径，最早是由Ashford和Porten用电子显微镜在人体肝细胞内发现[2]。
“Autophagy”(自噬)源于希腊语“auto”和“phagos”，字面意思是“自食”，是液泡运输细胞内材料至溶酶体进行降解的过程，是细胞内物质成分利用溶酶体被降解过程的统称，为哺乳动物细胞降解回收利用大分子和细胞器的主要代谢通路[3]。
自噬与氧化应激在非酒精性脂肪性肝病发病机制中的关系 周帆
㊀ 帆 ㊀ 勤 周 ，彭 君 伟 ，范 伏 岗 ，蒋 元 烨 ，曹
１ ２ １ １ １
Ｉｎｔｅｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ
ＺＨＯＵ Ｆａｎ ＰＥＮＧ Ｊｕｎｗｅｉ ＦＡＮ Ｆｕｇａｎｇ ｅｔ ａｌ． ｈａｉ ２０００６２ Ｃｈｉｎａ
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ｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＮＡＦＬＤ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ＮＡＦＬＤ ａｎｄ ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ＮＡＦＬＤ． Ｉｔ ｉｓ ｐｏｉｎｔｅｄ ｏｕｔ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｂｙ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＮＡＦＬＤ ｍａｙ ｂｅ ａ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｈｏｔｓｐｏｔ ｉｎ ｆｕｔｕｒｅ ａｎｄ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｋｅｙ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｂｙ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｍａｙ ｐｒｏｖｉｄｅ ａ ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＮＡＦＬＤ．
非酒精性脂肪性肝病细胞模型中自噬与脂质代谢的相互调节 闫蓉
１９８１
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１西 ａ． 消 ７１００７７ ； ２河 ４５０００３ ） （ 安 医 学 院 第 一 附 属 医 院 化 内 科 ；ｂ． 检 验 科 ，西 安 南 省 人 民 医 院 内 分 泌 科 ，郑 州
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀ Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ｌｉｐｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ＮＡＦＬＤ ．
Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀ Ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ ｗｅｒｅ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔｏ ｅｓｔａｂｌｉｓｈ ａ ｃｅｌｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ＮＡＦＬＤ． Ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ ａｕｔｏｐｈ
ＹＡＮ Ｒｏｎｇ ＮＩＵ Ｃｈｕｎｙａｎ ＹＵ Ｌｕ ｅｔ ａｌ． ７１００７７ Ｃｈｉｎａ
（ ） （ ） ａｇｙ ａｎｄ ３ － ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｉｎｅ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ａｕｔｏｐｈａｇｙ． ＭＴＴ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｙ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｍｅａｓｕｒｅ ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ． ＥＬＩＳＡ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｍｅａｓｕｒｅ ，ａｌａｎｉｎｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ （ ，ａｓｐａｒｔａｔｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ （ ，ｌａｃｔａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ （ ，ｇａｍ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ （ ＴＧ） ＡＬＴ） ＡＳＴ） ＬＤＨ） ，ａｎｄ ａｌｂｕｍｉｎ （ ＧＧＴ） Ａｌｂ） ． ＩＦ ｍｅｔｈｏｄ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｔｈｅ ｌｏｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ＬＣ３ － ＩＩ． Ｗｅｓｔ ｍａ － ｇｌｕｔａｍｙｌ ｔｒａｎｓｐｅｐｔｉｄａｓｅ （ ｅｒｎ ｂｌｏｔ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｍｅａｓｕｒｅ ＬＣ３ － ＩＩ ／ ＬＣ３ － Ｉ ｒａｔｉｏ． Ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｄａｔａ ｂｅｔｗｅｅｎ ｇｒｏｕｐｓ， ａｎｄ ｔｈｅ ＳＮＫ － ｑ ｔｅｓｔ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｆｕｒｔｈｅｒ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ． Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀ Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ ｇｒｏｕｐ， ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｕｔｏｐｈ ａｇｙ ｇｒｏｕｐ ｈａｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ （ ＨＬ － ７７０２ ｃｅｌｌｓ：ｑ ＝ ４． １６０ ａｎｄ ４． １１０ ，Ｐ ＜ ０． ０５ ；ＳＫ － ＨＥＰ － １ ｃｅｌｌｓ ：ｑ ＝ ４． ４０７ ａｎｄ ４． ０３２ ，Ｐ ＜ ０． ０５ ） ． Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ， ｔｈｅ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ ｇｒｏｕｐ ｈａｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＴＧ， ＡＬＴ，ＡＳＴ，ＬＤＨ，ＧＧＴ，ａｎｄ Ａｌｂ （ ＨＬ － ７７０２ ｃｅｌｌｓ：ｑ ＝ ５． ３１６ ，３． ７３０ ，４． ０１３ ，６． ９６７ ，６． １９２ ，ａｎｄ ５． ５３１ ，Ｐ ＜ ０． ０５ ；ＳＫ － ＨＥＰ － １ ｃｅｌｌｓ：ｑ ＝ ４． ９６３ ， ３． ６０３ ， ４． ７７４ ， ７． ４７９ ， ６． ３１９ ， ａｎｄ ５． １９３ ， Ｐ ＜ ０． ０５ ） ． Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ ｇｒｏｕｐ， ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｇｒｏｕｐ ｈａｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＴＧ，ＡＬＴ，ＡＳＴ，ＬＤＨ，ＧＧＴ，ａｎｄ Ａｌｂ （ ＨＬ － ７７０２ ｃｅｌｌｓ：ｑ ＝ ４． ９７８ ，３． ６９５ ，３． ９６０ ，５． １３０ ， ４ ６９５ ， ａｎｄ ３． １９２ ， Ｐ ＜ ０． ０５ ； ＳＫ － ＨＥＰ － １ ｃｅｌｌｓ： ｑ ＝ ３． ８４６ ， ５． ５７５ ， ４． １８４ ， ５． ０１９ ， ４． ２０３ ， ３． ０４９ ， Ｐ ＜ ０． ０５ ） ． Ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ， ｇｒｏｕｐ ｈａｄ ｔｈｅ ｈｉｇｈｅｓｔ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｏｆ ＬＣ３ － ＩＩ － ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＨＬ － ７７０２ ｃｅｌｌｓ （ ９０． １％ ）ａｎｄ ＬＣ３ － ＩＩ － ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＳＫ － ＨＥＰ － １ ｃｅｌｌｓ （ ８０． ０％ ） ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ ｇｒｏｕｐ （ ４７． ２％ ＬＣ３ － ＩＩ － ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＨＬ － ７７０２ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ４８． ４％ ＬＣ３ － ＩＩ － ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＳＫ － ＨＥＰ － １ ｃｅｌｌｓ）ａｎｄ ｔｈｅ ａｕ ｔｏｐｈａｇｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ （ ３０． ２％ ＬＣ３ － ＩＩ － ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＨＬ － ７７０２ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ４５． ５％ ＬＣ３ － ＩＩ － ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＳＫ － ＨＥＰ － １ ｃｅｌｌｓ） ． Ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｕ ｔｏｐｈａｇｙ ｇｒｏｕｐ ｈａｄ ａ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ＬＣ３ － ＩＩ ／ ＩＣ３ － Ｉ ｒａｔｉｏ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ ｇｒｏｕｐ （ ＨＬ － ７７０２ ｃｅｌｌｓ： ｑ ＝ ６ ． ７８６ ， Ｐ ＜ ０． ０５ ；
自噬在肝脏脂质代谢中的意义及其与胰岛素抵抗的关系
自噬在肝脏脂质代谢中的意义及其与胰岛素抵抗的关系汪雯;牛春燕【摘要】非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱、慢性炎症以及遗传易感性强烈关联的获得性代谢应激性肝损伤,疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相关纤维化、肝硬化.由于肥胖症和代谢综合征在全球的流行,近20年亚洲国家和地区NAFLD增长迅速,导致疾病谱变迁,NAFLD现已成为欧美发达国家(流行率17%～33%)以及我国经济较发达地区的第一大慢性肝病.近几年研究发现,自噬作为一种细胞程序,在介导脂质代谢过程中具有非常关键的作用,结合NAFLD的流行病学、发病机制,本文就自噬在肝脏脂质代谢中的作用意义及其与IR的关系研究现状作一综述.【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2014(023)001【总页数】3页(P107-109)【关键词】非酒精性脂肪肝;脂质代谢;自噬【作者】汪雯;牛春燕【作者单位】西安医学院第一附属医院消化内科,陕西,西安,710077;西安医学院第一附属医院消化内科,陕西,西安,710077【正文语种】中文【中图分类】R575.5自噬是细胞对代谢应激和环境变化的一种适应性反应，通过一种溶酶体降解途径，将细胞质内的成分包括损坏的蛋白质、脂质、糖类、衰老和功能异常的细胞器、多余的细胞质甚至病原体降解或去除，以保证细胞的生存，维持细胞的稳态。
自噬是哺乳动物细胞降解和回收利用大分子和细胞器(即自我降解)的主要代谢通路，是三大经典细胞死亡途径之一。
自噬缺陷或自噬过度耗竭与人类多种疾病有关，近期研究发现了自噬在脂肪代谢中的作用。
由于肥胖症在全球的流行，肥胖症相关疾病如代谢综合征(metabolic syndrome，MS)、2 型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)等逐年递增，76%的肥胖、几乎100%的病理性肥胖，以及80%的T2DM合并 NAFLD，而21% ～45%的NAFLD合并T2DM，NAFLD已被公认为代谢综合征的肝脏表现和肝脏结局，以及糖尿病及心血管疾病的独立危险因子，而所有这些代谢紊乱又均与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、脂质代谢紊乱密切相关[1]。
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应 激 和脂 质过 氧化 ， 从 而 引 起 肝 细 胞 的 炎 症 坏 死 和
事 实上 ， 电子 显 微 镜 分 析 显 示 ， 脂 滴 很 少 被 整 体 消
脂滴 的形成 和分解 中有着非偶然 性 的变化 。本 文就 噬脂 的分 子调控 机制 的研 究作一 综述 。最后 ， 结 合人类 脂肪 肝 病， 了解这种能清除肝 细胞 内脂滴的噬脂是否能提供一种新 的途径来避免 脂肪性肝病的发生 。
关键词 自噬 非酒精性脂肪性肝病 噬脂 分子调控 进展 中图分 类号 ： Ｒ ５ ７ ５ 文献标识码 ： Ａ ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． １ ９ ３ ８ １ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． ｉ ０ ０ １ — ７ ５ ８ ５ ． ２ ０ １ ７ ． ０ ９ ． ０ １ ５ 非 酒精 性 脂 肪 性 肝 病 （ Ｎｏ ｎ ａ １ ｃ ｏ ｈ ｏ ｌ ｉ ｃ ｆ ａ ｔ ｔ ｙ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ， ＮＡＦＩ Ｄ） 是 我 国最 常见 的 慢性 肝病 之 一 ｌ ＿ ｌ Ｊ ， １ ０ ｔ ａ ｍ 。这 提 示 ， 自噬体 可 能是 在 脂 滴 的表 面启 动 。 确实， 电子显 微镜 数 据 提示 界膜 是 在 脂 滴 的表 面产 生并 且 向脂滴 的核 心扩 展［ ２ ］ 。然 后 界 膜 封 闭 起 来 形 成 自噬 体 ， 阻 断 了 脂 滴 向溶 酶 体 位 点 接 触 的 部 分 ［ ２ ］ 。
１ 浙 江中医药大学第二临床医学 院， 浙江省杭州市
麟 陈芝 芸
３ １ ０ ０ ０ ０ ； ２ 浙江省中医院
摘要
非酒精性脂 肪肝是一种除酒精和其他 明确 肝损 伤 因素所 致 的， 目前 发病机 制不 明的 ， 以弥 漫性肝 细胞大泡 性
脂肪变 为主要特 征的临床病理综合征 ， 是我国最常见 的慢性肝病之一 。对 于非酒精 性脂肪性 肝病 的发病机制 ， “ 二次 打击” 学说 可谓其经典 的发病机制 。近年来 ， 自噬作为一种 细胞 质量的控制途 径 ， 已被揭示在 非酒精性脂 肪性肝病 中
噬 功 能 最 好 的 描 述 包 括 对 细 胞 质 量 的 控 制 维 持 和
在 饥 饿 条 件 下 细 胞 备 用 能 源 的 供 给 。 自 噬 分 为 三
１ ． ２ 自噬 体 识 别 脂 滴 的 分 子 机 制 目前 流 行 细 胞 内 在 蛋 白 聚 合 物 的 研 究 而
过程， ＡＴＧ７是 不 需 要 的 。
纤 维化 ， 引起 肝 硬 化 和 肝 癌 。由 此 可 见 ， 肝 细 胞 内 脂 滴 的 代 谢 异 常 是 ＮＡＦ Ｉ Ｄ关键 的致 病 因素 。
自噬 是 一 种 相 对 保 守 的 在 溶 酶 体 内 降 解 胞 浆
内组 件 从 而 保 证 细 胞 正 常 功 能 的 控 制 途 径 。 对 自
器 ， 比如 线 粒 体 则 显 示 是 一 种 特 定 的 ， 有 Ｐｉ ｎ ｋ １ 、
Ｐ ａ ｒ ｋ ｉ ｎ， Ｅ３泛 素 连 接 酶 参 与 的 标 识 系 统 ， Ｐｉ ｎ ｋ ｌ是 一 种丝 氨 酸或苏 氨 酸激 酶 ， 通 过线 粒 体 序 列 来 定 位线 粒体 的物质 ， 但是 像 这 些 专 属 的标 识 系 统 是 否 同样
其 发 病 机 制 目前 尚 未 完 全 明 确 ， 而“ 二次打击” 学 说
作 为 ＮＡＦ ＬＤ 的 经 典 发 病 机 制 ， 已经 被 众 多 学 者广
泛 接 受 。该 机 制 阐述 ， 第 一 次 打 击 主 要 是 由 于 肥 胖、 ２型 糖 尿 病 、 高脂 血 症 等 伴 随 的胰 岛 素 抵 抗 ， 引
噬 相 关 途 径 缓 解 甚 至 预 防 ＮＡＦＬ Ｄ 的发病 。 １ 噬 脂 的 分 子 调 控 机 制 细胞 浆 脂 酶 动 员 脂 滴 是在 甘 油三 酯 脂 酶 ＿ ３ ］ 、 激
链 充 当着 生 物 学 标 识 ， 能鉴 别 哪些 是 应 该 降解 的物
质 ， 哪些 是 对 细 胞 有 用 的重 要 物 质 。说 到 底 ， 蛋 白 泛 素化 模 式 已经 充 当着 生 物 学 标 识 。而 某 些 细胞
医 学理 论与 襄践
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自噬对 非 酒 精 性 脂 肪 肝 脂 滴 分 解 的影 响 及 相 关 分 子 机 制
赵 荣杰 陆 思 张鸿 凯 高 珂 钱
来 ， 其显 示 ， 具 有 特 定 赖 氨 酸 相 关 的 多 泛 素 化 蛋 白
类： 巨 自噬 、 分 子 伴 侣 介 导 的 自噬 和 微 自 噬 。 各 研 究表明， 自噬 机 制 可 以 降 解 脂 滴 。 本 文 将 着 眼 于 巨
自噬 （ 以 下 称 为 自噬 ） 最 近 在 噬脂 中 已 阐 明 的分 子 机 制［ ， 并结 合人 类脂 肪 肝病 ， 思 考 是 否 可 以 通 过 自
耗 ， 更 多 的是 零 碎 的消 耗 Ｉ ｌ ２ ］ 。笔 者在 脂 滴表 面检 测
到 可 溶 性 ＬＣ ３ 一工 和 自 噬 上 游 调 控 物 质 ＡＴＧ７ 、
ＡＴＧ５和 Ｂ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ ｌ的 富 集 印 证 了 这 个 观 点 。 除 此 之 外 ， 肝 脏 内缺 乏 ＡＴＧ７的 小 鼠表 现 为 脂 滴 部 分 Ｉ Ｃ３ 一 工的 累 积 ＿ ２ ］ ， 这 提示 ， 尽 管 在 通 过 ＬＣ３ － １ １阳 性 的 自 噬体 对脂 滴进 行 隔离 的过 程 中 ， Ｅ１样 连 接 酶 ＡＴＧ７ 是 必需 的 ， 但 是将 胞浆 内 Ｉ Ｃ３ 一 Ｉ召 集 到 脂 滴 表 面 的