第六章 解热镇痛药和非甾类抗炎药
6第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药
作用。其作用机制被认为是抑制
前列腺素的生物合为： 1、水杨酸类:1875年发现水杨酸解热与抗风湿
作用，1898年找到乙酰水杨酸（阿斯匹林） 2、苯胺类:1886年发现乙酰苯胺的解热作用 3、吡唑酮类:1884年发现安替比林的解热作用
3、药物合成：
Aspirin的制备是从Salicylic Acid为原料， 在硫酸催化下经醋酐乙酰化制得。
4、合成中可能存在的问题
（1）Aspirin的合成中可能含有乙酰水杨酸酐副 产物生成，可引起过敏反应。其含量不超过 0.003％(W／W)时则无影响。
（2）原料Salicylic Acid中可能带入脱羧产物苯酚及 水杨酸苯酯。在反应过程中可能生成不溶于碳酸钠 的乙酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酰苯酯，药典 规定应检查碳酸钠中不溶物。反应如下：
物理性质： 本品位白色结晶性粉末，有异臭，无味。不溶 于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿及丙酮，易溶 于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。 mp.74.5~77.5℃
2、吸收代谢
n 口服吸收快，1-2h 达血药浓度峰值，生 物利用度＞80%，99%与血浆蛋白结合， 90%代谢物经尿液排泄，t1/2==2h。代谢 迅速，发生在异丁基上，首先氧化为醇， 继而氧化为酸，代谢物都失活。无论是 服用布洛芬的何种异构体，主要代谢产 物为S（+）构型，而R（-）构型在体内 可转化为S（+）构型。体内两种异构体 的活性相等。
放置后渐变黄色。
b) 本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸 反应，呈紫色；与亚硝酸钠和盐酸反应呈绿 色，放置后渐变黄色。
2、体内代谢：
Indomethacin口服吸收迅速，2～3小时 血药浓度达峰值，由于Indomethacin为 酸性物质(pKa=4．5)，它与血浆蛋白高 度结合(97％)。 Indomethacin代谢失 活，大约50％被代谢为去甲基衍生物， lO％与葡萄糖醛酸结合。
第六章 解热镇痛药及非甾体抗炎药
第三章解热镇痛药及非甾体抗炎药解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常，并能缓解疼痛的药物。
其中除乙酰苯胺类外，大多具有抗炎作用。
非甾体抗炎药也兼有退热止痛作用，但在临床应用上有所侧重，它主要用于抗炎抗风湿，有的还兼有排尿酸抗痛风作用。
背景知识炎症：具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应为炎症。
炎症，就是平时人们所说的“发炎”，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。
从炎症的主要的组织变化可分类如下：1）变质性炎症2）增生性炎症3）渗出性炎症（浆液性炎症、纤维素性炎症、化脓性炎症、出血性炎症、坏死性炎症等）4）特异性炎症（结核、梅毒、麻疯、淋巴肉芽肿等）1、抗炎药有两大类：（1）一类是甾体抗炎药，即肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素氢化可的松及其人工合成的衍生物，如醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松等。
（2）另一类是非甾体抗炎药，即医疗实践中所指的解热镇痛抗炎药等，如阿司匹林等本章所涉及药物。
2、非甾体抗炎药：是一类不含有甾体结构的抗炎药，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用。
非甾体类抗炎药是治疗类风湿关节炎的首选药物，此外还用于多种发热和各种疼痛症状的缓解。
每天全世界约有3千万人使用，每年的处方量达5亿。
40％使用者年龄超过40岁。
近年研究表明，在产生痛刺激的局部病灶内，前列腺素PG的合成和释放均有增加。
3、前列腺素（PG）存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质。
最早发现存在于人的精液中，当时以为这一物质是由前列腺释放的，因而定名为前列腺素。
现已证明精液中的前列腺素主要来自精囊，除之全身许多组织细胞都能产生前列腺素。
PG是产生炎症的介质，PGE2有很强的微血管扩张作用和致痛增敏作用，使炎症局部出现红、肿、痛、热等一系列反应。
4、作用机制解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制相同：通过抑制PG合成酶，使PG的合成和释放减少，达到解热镇痛效果。
第六章 解热镇痛药及非甾体抗炎药
第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药Antipyretic Analgesics andNonsteroidal Anti-inflammatory Agents第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学思考为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习？解热镇痛药和非甾体抗炎药两类药的区别是什么？第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学学习重点解热镇痛药及非甾体抗炎药的作用靶点，并在此基础上区别解热镇痛药与镇痛药，甾体抗炎药与非甾体抗炎药。
非甾体抗炎药的概念，分类识别阿司匹林，对乙酰氨基酚，贝诺酯，羟布宗，吲哚美辛，布洛芬第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学第一节解热镇痛药Antipyretic analgesics第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学概念：解热镇痛药：能使发热病人的体温降至正常，并能缓解中等程度疼痛的药物。
其中多数还兼有抗炎和抗风湿的作用。
作用机制：选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，阻断或减少前列腺素的生物合成，而达到消炎、解热、镇痛作用。
第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学解热镇痛药的解热作用机制：中枢神经系统疼痛痛觉增敏发热、产生炎症第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学甾体抗炎药细胞膜磷脂磷脂酶O OH5-脂氧酶白三烯(LTs)花生四烯酸 AA解热镇痛药环氧化酶O O OH O OHPGH2O OHNSAIDsT_合成酶O O OH OHPG合成酶OPGI2T_A2O O OO OH OHOH O HO OHO OHT_B26-keto PGF1a第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学解热镇痛药与镇痛药比较：作用部位：解热镇痛药——主要在外周镇痛药——中枢作用靶点：解热镇痛药——环氧化酶镇痛药——阿片受体-解热镇痛药不能代替吗啡类使用 -它只对慢性钝痛有良好作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等 -无成隐性第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学分类：(按结构分)水杨酸类：阿司匹林苯胺类：对乙酰氨基酚吡唑酮类：安乃近第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学一、阿司匹林结构发现理化性质合成作用机制临床应用代谢途径不良反应药物改造构效关系乙酰水杨酸第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学结构羧基2-(乙酰氧基)苯甲酸乙酰氧基第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学发现：咀嚼柳树皮可减轻牙痛植物中提取得水杨苷合成水杨酸乙酰水杨酸第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学水杨苷水杨酸乙酰水杨酸第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药药物化学理化性质：1、物理性质白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带乙酸臭，味微酸。
药物化学第六章
构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（N-芳核）上的2，3， 6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2，3位取代的活性较 高。
邻位取代基R的存在，使N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。该类药物 两个疏水性芳核具有非共平面的排列, 这种非共平面的结构可能更适合 于抗炎受体。
邻氨基苯甲酸中的N原子以O、S或CH2置换时则活性降低。苯甲酸 换成3-吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个“尼”字。
一、3,5-吡唑烷二酮类
O H3 C O N N H 3C O O N N H3 C O OH O O N N
保泰松
羟布宗
γ-酮基保泰松
但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用， 此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。 1961年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗 （Oxyphenbutazone,又名羟基保泰松） 同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另 一个代谢产物γ-羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得 到γ-酮基保泰松（γ-Ketophenylbutazone），有较强的消炎镇 痛作用和利尿酸排泄作用。
O
HO
S O O
O N H
O CH 3
硫酸酯结合物
对乙酰氨基酚的代谢化学
O N O CH 3
N-乙酰基亚胺醌 N-乙酰半胱氨酸 HO S HN O CH3 N H 肝蛋白 谷胱甘肽 HO CH 3 谷胱甘肽 N H HO CH 3 N H
O HO
O
O
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
O CH 3
肝蛋白
以硫醚氨酸或半胱氨酸 结合物形式经肾脏排泄
O OH O
黄色
OH O O O+ O
6解热镇痛药和非甾体抗炎药
NHCOCH3
NHCOCH3
NHCOCH3
O
OH
Acetanilide Phenacetin Paracetamol
第二十一页，共七十一页。
合成与代谢 扑热息痛在体内代谢时主要是结合反响， 55-75%与葡萄糖醛酸结合，20-24%与硫酸 结合，少许与(乙酰)半光氨酸结合(巯基与 酚的a-位结合)。
diclofenac sodium的 主 要 代 谢 产 物
第五十六页，共七十一页。
第五十七页，共七十一页。
OH
NH2
H
Cl
Cl
Cl
N
ClCH2COCl
Cl
AlCl3
O N Cl
NaOH
Cl
NaO O Cl
HN
Cl
diclofenac sodium
diclofenac sodium的 合 成
合成方法也比较简单。
6-甲氧基移至其他位置，抗炎作用减弱， 如以较小的基团取代活性保存，基团较大活 性降低，羧基局部如换成醇，醛，酮抗炎作 用仍保存。
第五十页，共七十一页。
O M eO
萘 普 酮 (N am bu m eton e)
第五十一页，共七十一页。
Nambumetone是非酸性的非甾体抗炎 药，它的胃肠道刺激作用最小。在体内被 代谢成6-甲氧基萘乙酸而被激活。 6-甲氧 基萘乙酸能十分有效的在关节中抑制 prostaglandins的合成。而Nambumetone在 胃黏膜中并不影响prostaglandins的活性， 这是前体药物成功设计的范例。
第四十六页，共七十一页。
F COOH Me
F lu p ro fe n 氟 比 洛 芬 (Flubiprofen)
6.解热镇痛药和非甾体抗炎药
鉴别反应
Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后
与稀硫酸反应
– 析出白色沉淀，并发出醋酸臭气
作用机制
为不可逆花生四烯 酸环氧酶抑制剂
体内代谢
代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外。
临床应用
百年来应用证明为有效解热镇痛药，现仍广泛用于治疗伤风、 感冒、头痛、神经痛、关节痛、急慢性风湿痛及类风湿痛等。 老药新用 抑制血小板中血栓素A2的合成 -具有强效的抗血小板凝聚作用 阿司匹林现用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究表明对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓展。
作用部位
作用靶点 止痛效果 成瘾性
外周
环氧酶 慢性钝痛 无成瘾性
中枢
阿片受体 任何剧痛 有成瘾性
虽然解热镇痛的机制可能是通过抑制环氧酶起作用，但
近年来研究表明 前列腺素（ PG）为一种导致发热物质 前列腺素的合成与释放 不是引起机体发热的 唯一原因。近年
来研究表明，发热作用可能有外周作用的参与，即细胞内的
5位加氟代苯
赖氨匹林
OC2H5 CONH2
OCOCH3 COO 贝诺酯 NHCOCH3
F
O
CH3
氟苯柳
乙氧苯酰胺
水杨酸衍生物，P237
拼合原理 (combination principles)：
是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内,或者将
两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两
种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。
用复方氢氧化铝（抗酸药物）治疗无效后，自行购买止痛 药。他认为吗啡类药物容易上瘾，因此他购买了阿司匹林 并服用，但症状没有缓解反而引发了急性胃溃疡： --1.为什么阿司匹林与吗啡类镇痛药物不同，没有成瘾性？ --2.为什么患者服用了阿司匹林后疼痛没有缓解，反而引起 急性胃溃疡？ --3.结合学习过的药学知识，你对患者的
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 药物化学 教学课件
NHCOCH3
苯胺类解热镇痛药发展历史
NHCOCH 3
乙酰苯胺 退热冰 Acetanilide
C2H5 O
非那西丁Phenacetin NHCOCH3 1887年使用 毒性大
扑热息痛 Paracetamol
HO
1893年上市 一直沿用
NHCOCH3
扑热息痛的合成
对硝基苯酚经还原得到氨基酚，再经醋酸酰化 得到本品。
除苯胺外，解热镇痛药多具有抗炎作用。
非甾体抗炎药分类
吡唑酮类： 羟布宗 吲哚乙酸类： 吲哚美辛、舒林酸 邻氨基苯甲酸类： 甲芬那酸、甲氯酚那酸 1，2－苯并噻嗪类： 吡罗昔康、美罗昔康 苯乙酸类：双氯芬酸钠、托美丁、氯那唑酸 芳基丙酸类：布洛芬、氟比洛酚、萘普生、非诺
洛芬、酮洛芬
吡唑酮类
3、合成
以水杨酸为原料，醋酐为酰化剂，在硫酸催化下， 进行乙酰化反应即得本品。
COOH OH
(CH3CO)2O， H2SO4 50~ 6。 C0
COOH OCOCH3
实验室里用浓硫酸作为催化剂，可在较低温度下进行反应， 通常在50～60℃的水浴上加热，约半小时即可完成反应，但难 以洗脱硫酸根离子。工业上采用醋酸催化，反应温度高（70～ 80℃）、时间久（8小时），但可以排除杂质硫酸根离子。
O
HO
HO
S
NH
O
O N
肾排泄
O
O
N
N-乙 酰 亚 胺 醌 毒 性 代 谢 物
引起肝坏死、肾衰竭
SG O
肝蛋白
HO O
O
N
N
第二节 非甾体抗炎药
Nonsterodial Antiinflammatory Agents
药物化学：第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
阿司匹林的杂质检验 不溶于NaCO3
阿司匹林的作用特点
➢具有较强解热镇痛作用及消炎抗风湿作用 主要用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、 肌肉痛、痛经等；是风湿及活动型风湿性 关节炎的首选药。
➢可抑制血栓素(TXA2)的合成，可用于心血 管系统疾病的预防和治疗
➢ 易引起胃肠道出血；会导致过敏性哮喘
吲哚美辛理化性质
室温下空气中稳定，但对光敏感 酸性：pKa = 4.5，可溶于氢氧化钠溶液
吲哚美辛的鉴别
➢本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫 酸反应，呈紫色
➢与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色， 放置后渐变黄色
吲哚美辛的代谢转化
吲哚美辛的作用特点
• 抗炎镇痛作用强大，也具有解热作用 • 用于风湿性或类风湿性关节炎， • 毒副作用严重且多见
N-(4-羟基苯基）乙酰胺
对 乙 酰 氨 基 酚 的 代 谢 途 径
肝坏死，肾衰
以硫酸尿醇或半胱氨酸 结合物形式经肾排泄
大部分对乙酰氨基酚与 葡萄糖醛酸、硫酸形成 结合形而排出体外
少量的对乙酰氨基酚代谢转 化为N-乙酰基亚胺醌， N-乙 酰基亚胺醌是对乙酰氨基酚 产生肾毒性的主要原因
对乙酰氨基酚的毒性与解毒机制
PGF2a
膜磷脂
磷脂酶
病理性刺激
花生四烯酸 环氧化酶
非甾体 抗炎药
PGG2
PGD2
PGH2
TXA2
PGI2
血管扩张 增敏疼痛
PGE2
发热 炎症 疼痛
PGF2a
非甾体抗炎药的作用机制是通 过抑制环氧化酶来阻断前列腺 素在体内的合成，从而达到解 热、镇痛、抗炎的效果
➢解热作用 可以使发热的体温降至正常，而对正常体温 无影响
解热镇痛抗炎药
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents
第一节 解热镇痛药
Antipyretic Analgesics
解热镇痛药的作用
解热 –使发热的体温降至正常 镇痛 –对慢性钝痛有良好的作用
OO
O H
H 3C O C H 3
H 2SO 4 70~75℃
O O H
O O C H 3
20
杂质--Salicylic Acid
未反响的原料 产品储存水解产生Salicylic Acid 检查法 –用铁盐产生紫堇色，检查游离Salicylic Acid的存在
21
过敏性杂质
合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成
–
前
的 生 物 合 成
列 环 素 及 血 栓
素
解热镇痛药与镇痛药比较
解热镇痛药
镇痛药
作用部位
外周
中枢
作用靶点 环氧酶
阿片受体
–不能代替 类使用
–它只对慢性钝痛有良好的作用
牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
–无成瘾性
分类〔结构〕
水杨酸类〔阿司匹林*〕 苯胺类 〔对乙酰氨基酚*〕 吡唑酮类〔安乃近〕
34
Aspirin衍生物
贝诺酯
构效关系
Salicylic Acid阴离子是活性的必要结构
HO
持 炎活 基成酚 羟基可以影响 疗效和毒
O OO
羧基与羟基的位置必须是邻位
36
对乙酰氨基酚 掌握
Paracetamol 扑热息痛
对乙酰氨基酚 结构和化学名
N-〔4-羟基苯基〕乙酰胺 〔N-〔4-Hydroxyphenyl〕acetamide〕
第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药-
发现- Paracetamol
对肾有持续性得毒性/可导致肾脏与膀胱癌/对视 网膜产生毒性
▪被各国陆续废弃使用
合成
Fe,HCl
HO
NO2
HO
NH2
AcOH HO
O NH
主要杂质
▪ 药典规定应检查对氨基酚 –对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色
Na2 Fe(CN)5H2N
OH
理化性质
▪ 1, 稳定性 本品在空气中稳定 水溶液中得稳定性与
发现
5-羟色胺(Serotonin,5HT)为炎症得化学致痛 物质
–Serotonin得体内生物来源与色氨酸(Tryptophan) 有关
–发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高
HO
NH2
N H
O HO
OH
N
NH2
H
对吲哚乙酸类衍生物进行了研究 约300多个吲哚类衍生物中得到吲哚美辛
溶液得pH值有关
▪ 2, 水解性
在酸性介质中水解生成对氨基酚
▪
O
▪
HO
N
H
▪
▪ 3, 鉴别反应
(1)水溶液与三氯化铁溶液反应,呈蓝紫色
O
-O
N
. Fe+++
H
3
(2)其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后,再与碱性-萘酚反应, 呈红色
HO
N N+
苯胺类药物得代谢与不良反应
O
Gly
O
N H 葡萄糖醛酸结合物
主要反应
HO S O
O
OO
N
H
硫酸酯
主要反应
O
N H 乙酰苯胺
主要反应 HO
第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药
第六章解热镇痛药和⾮甾体抗炎药第六章解热镇痛药和⾮甾体抗炎药1、前列腺素（prostaglandin，PG）：⼀类具有五元脂环带⼆个侧链（上链7个碳原⼦，下链为8个碳原⼦）的20碳的酸，是内源性的活性物质，具有多种⽣理功能。
2、解热镇痛药（antipyretic analgesics）：临床上主要⽤于降低发热和镇痛的⼀些药物，其中除苯胺类外，⼤都也具有抗炎作⽤。
其作⽤机制被认为是抑制前列腺素的⽣物合成，故也属于⾮甾类抗炎药。
3、⾮甾类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）：抑制环氧合酶的活性，减少体内从花⽣四烯酸合成前列腺素和⾎栓素前体的⼀⼤类具有不同化学结构的药物。
这些药物都具有解热、镇痛和抗炎的作⽤。
其抗炎作⽤的机制与甾类抗炎药如可的松不同。
⼴义的⾮甾类抗炎药也包括解热镇痛药、抗痛风药。
4、COX-2抑制剂（COX-2 inhibitors）：环氧酶存在两种异构体，基础性的COX-1和诱导性的COX-2。
COX-1和COX-2是⼀种结合在细胞膜上的⾎红糖蛋⽩。
它们都能将花⽣四烯酸氧化成PGG2，并转化为PGH2，但在其它⽅⾯⼆者有较多区别。
COX-1和COX-2属于不同的基因表达。
COX-1在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和⾎栓烷A2合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏⾎流和促进⾎⼩板聚集等内环境稳定作⽤。
COX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因⼦、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内⽪细胞和其它某些细胞中⼤量产⽣。
COX-2通过对PG合成的促进作⽤，介导疼痛、炎症和发热等反应。
COX-2抑制剂可选择性抑制COX-2，不抑制COX-1，可避免⾮甾类抗炎药的肠道刺激。
⼀、单项选择题：1)下列药物中那个药物不溶于NaHCO3溶液中（）A. 布洛芬B. 阿司匹林C. 双氯酚酸D. 萘普⽣E. 萘普酮2)下列环氧酶抑制剂，哪个对胃肠道的副作⽤较⼩（）A. 布洛芬B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普⽣E. 酮洛芬3)下列⾮甾体抗炎药物中，那个药物的代谢物⽤做抗炎药物（）A. 布洛芬B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普⽣E. 保泰松4)下列⾮甾体抗炎药物中那个在体外⽆活性（）A. 萘普酮B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普⽣E. 阿司匹林5)临床上使⽤的布洛芬为何种异构体（）A. 左旋体B. 右旋体C. 内消旋体D. 外消旋体E. 30%的左旋体和70%右旋体混合物。
解热镇痛和非甾体抗炎药
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
第二节 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Antiinflammatory Agents
第一节 解热镇痛药
Antipyretic Analgesics
一、 概 述
1. 解热镇痛药的作用机 制：
抑制 PGS的生物合成
OH
O O
O H
Fe/3
4．阿司匹林含有的水杨酸杂质，不仅对人体有毒
性，且易被氧化生成一系列醌型有色物质，碱、
光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应
进行。
O
OH [O]
HO
OH
O OH [O] O
OH
O OH
O
O
OH O
+
OH
O OH
O
HO HO
HO O
OO
O O
或
HO OH
O O O O OH 蓝至黑色
* 对胺基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用 呈色。
（三）贝诺酯 （Benorilate）
• 化学名：乙酰水杨酸-4-乙酰胺基苯 酯(4-羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯 )
• 又名：扑炎痛，苯乐来
阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨 基酚均具有解热镇痛作用，阿司匹林为 酸性药物，对胃粘膜有刺激作用。为减 小其副作用，使其与对乙酰氨基酚成酯， 制成苯乐来。
O
N H OH
OH
O
Salicyl glycine
O
OH
OGluc Glucuronide
O
HO OGluc
OH Glucuronide
O
OH OH
[可能存在的杂质]：
第六章_解热镇痛药和非甾体抗炎药总结
毒性低于非那西丁 Phenacetin。
在paracetamol上市50年后，才发现它是
phenacetin和acetanilide的体内代谢产物
O N H 乙酰苯胺 acetanilide O O N H 非那西丁 phenacetin
H N O HO
Glu
O O N H 葡萄糖醛酸结合物 主要反应 O HO 主要反应
双水杨酸酯
将二分子水杨酸进行分
OH COOH 子间酯化，得到 （Salsalate） C O 口服后在胃中不分解， O 而在肠道的碱性条件下 逐渐分解成两分子水杨 酸 双水杨酸酯 几乎无胃肠道的副作用。 Salsalate，Disalcid
对乙酰氨基酚 苯胺类
H N O HO
N-(4-羟基苯基)乙酰胺 (N-(4-hydroxyphenyl)acetamide) 商品名：扑热息痛
苯胺类
对乙酰氨基酚
吡唑酮类
安乃近
毒副作用大 部分品种已被淘汰
阿司匹林 aspirin
HO O O O
2-(乙酰氧基)苯甲酸
(2-(acetyloxy)benzoic acid) 又名：乙酰水杨酸
发现 —水杨酸
在公元前十五世纪 Hippocrates
描述了咀嚼柳树皮可 以减轻疼痛
凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体
消炎药。
解热 作用
对中枢的作用： 作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温
降至正常，但对正常人的体温没有影响 可能通过抑制环氧酶而抑制prostaglandine在 下丘脑的生物合成
对外周的作用： 可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活，或抑
肾排泄
第6章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
四、1,2-苯并噻嗪类 1,2-苯并噻嗪类药物通称昔康类药物（Oxicams），通式 OH O 如下： 芳环或杂芳环
O
氟苯柳 Flufenisal
H N O
O OH OH O
O O
O
阿司匹林精氨酸盐 Aspirin-Arginine
双水杨酸酯 Salsalate
贝诺酯（扑炎痛） Benorilate
挛药是指将两个相同或不同先导物或药物经共价键连接，缀合成 新的分子。挛药的设计目的主要有两个，一是将相同作用的药或 同一药物的两分子拼合，产生更强的作用，或降低副作用，或改 善药代动力学性质；二是将不同药理作用的药拼合在一起，产生 新的或联合作用。
第六章
解热镇痛药和非甾体抗炎药
Anipyretic Analgesics and Antiinflammatory Agents
炎症是机体对感染的一种防御机制，组织损伤或发炎时， 局部产生并释放炎性介质和致痛物质如缓激肽、5-羟色 胺（5-HT）、前列腺素（PGs）、组胺、白三烯 （LTs）、血小板激活因子（PAF）等，引起局部疼痛、 红肿和发热。其中前列腺素本身有致痛作用，还能增强 其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使 疼痛加重，目前认为前列腺素E（PGE1和 PGE2）是引 起中枢发热的主要介质之一。 解热镇痛和非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶（COX）， 阻断前列腺素的生物合成发挥抗炎、解热镇痛作用。
CH3 H 3C CH3 O HO
O
O
H CH 3 OH H 3C O O
F CH3
OH
O OH CH 3
布洛芬 ibuprofen
萘普生 niproxen
氟比洛芬 fluprofen
酮洛芬 ketoprofen
解热镇痛和非甾体抗炎药
OH O
O
OH Glycin OH Salicylic acid
N H OH
OH
O
Acetyl salicylic acid
Salicyl glycine
O
O
O
HO OGluc
OH OGluc Glucuronide
OH OH
OH Glucuronide
[可能存在的杂质]：
• 1. 未反应或储存不当水解产生的水杨酸（用 铁盐呈色反应检查）及苯酚； • 2. 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物，可引 起过敏反应，含量不超过 0.003% （ W/W） 则无影响。
H R
O NH + H
O
N H
吡唑酮类药物构效分析（以保泰松为例）
H,活性增加 , CH3取代活性消失
4 3 5 2 1N
O
吡咯、异恶唑环替代吡唑环有活性 环戊烷、环戊烯烷无活性
丙基、烯丙基也有抗 炎作用, r-羟基正丁基 无活性, r-酮基正丁基 活性增加
O
N
OH活性增加 ,
CH3, Cl, NH2也有活性
主要反应 O
]
主要反应
O N H 非那西汀 主要反应 O
N H 对乙酰氨基酚
HO
O N OH
NH2
引起血红蛋白血症、 溶血的贫血，毒害肝细胞
引起高铁血红蛋白血症, 溶血性贫血
[可能存在的杂质]：
•
反应过程中乙酰化不完全或因贮 存不当 ( 成品部分水解 ), 可能有对胺 基酚存在 , 药典中规定应检查对胺基 酚。
+
O C CH3 O
乙酰水杨酸苯酯
（二） 苯胺类
对乙酰胺基酚 Paracetamol
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阿司匹林
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
合成 药典规定应检查碳酸钠中不溶物 酯类杂质
OH + O O O O O
O O OH O OH O O + O + O O OH O O O O
阿司匹林
理化性质
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
水解及产物的变化 氧化 鉴别 HO
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
前列腺素（Prostaglandine，PG） 作用机理：
抑制Prostaglandine 的生物合成
实验依据：
体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行
作用靶点
前 列 环 生素 物及 合血 成栓 素 的
Aspirin的水溶液加热放冷后 与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色
O OH OH + Fe3+ O H O O Fe/3
阿司匹林
理化性质
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后 与稀硫酸反应
析出白色沉淀，并发出醋酸臭气
O OH O O H2SO4 Na2CO3/H2O heat O OH OH O O Na OH O + OH
水杨酸类 （阿司匹林*） 苯胺类 （对乙酰氨基酚*） 吡唑酮类 （安乃近）
发现都较早 临床上应用的时间较久
HO O
O
O
O
HO N H
阿司匹林
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
Aspirin 乙酰水杨酸
HO O O O
阿司匹林
结构和化学名
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
阿司匹林
发现
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
乙酰水杨酸于1853年被合成 1899年开始药用
阿司匹林
合成
O OH OH + O O O
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
O H2SO4 70~75℃ O O OH
阿司匹林
合成
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
解热镇痛药与镇痛药比较
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
作用部位 作用靶点
外周
环氧酶
中枢
阿片受体
不能代替吗啡类使用
只对慢性钝痛有良好的作用
• 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
分类（结构）
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
解热镇痛药和非甾类抗炎药
章节目录
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
解热镇痛药 非甾类抗炎药
解热镇痛药的作用
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
解热
使发热的体温降至正常
镇痛
对慢性钝痛有良好的作用 常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关 节痛等
解热镇痛药的作用部位
2-乙酰氧基苯甲酸 2-Acetoxy benzoic acid
HO O 2 O O
阿司匹林
发现
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
在公元前十五世纪
Hippocrates
描述了咀嚼柳树皮
可以减轻疼痛
阿司匹林
发现
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
1838年Salicylic Acid首次从植物提取出来
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
O
吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类 吲哚乙酸类 芳基烷酸类 其它
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
对胃粘膜的刺激作用 可引起胃及十二指肠出血等症
游离羧基存在 将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）
HO O O O
阿司匹林
Aspirin衍生物
O O O O 2
O
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
O O O NH 3
· A lOH2+
阿司匹林
代谢
O OH O O 阿斯匹林 Acety lsalicy lic acid O OH OH 水杨酸 Salicy lic acid
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
O Gly cin N H OH OH O
水杨酰甘氨酸 Salicy lgly cine
O OH OGluc 水杨酸葡萄糖醛酸 Glucuronide
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
O N H
在1886年发现乙酰苯胺
具很强的解热镇痛作用，称退热冰并 在临床上使用 毒性太大 • 可导致出现高铁血红蛋白和黄疸 临床上已不用
对乙酰氨基酚
发现
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而
毒性降低
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
CH 3
N-乙酰基亚胺醌 N-乙酰半胱氨酸 HO S HN O CH3 N H 肝蛋白 谷胱甘肽 HO CH 3 谷胱甘肽 N H HO CH 3 N H
O HO
O
O
O CH 3
肝蛋白
以硫醚氨酸或半胱氨酸 结合物形式经肾脏排泄
肝坏死 肾衰竭
对乙酰氨基酚
药物化学
在酸性介质中水解生成对氨基酚
O HO N H
对乙酰氨基酚
理化性质
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色
O O N H 3
.
+++ Fe
对乙酰氨基酚
理化性质
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再
与碱性-萘酚反应，呈红色
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
作用于下丘脑的体温
调节中枢 使发热的体温降至 正常
对正常的体温无影响
解热镇痛药的作用部位
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
作用于外周抑制环氧酶
对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 等常见的慢性钝痛有良好的作用
作用靶点
药物化学
阿司匹林
理化性质
O OH OH [O] HO O OH OH
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
O [O] O O 黄色 OH
O OH OH O
O
HO HO OH O HO O O
O 或 OH
O O HO O O
O
+
O
OH
蓝至黑色
阿司匹林
理化性质
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
O O O
阿司匹林
理化性质
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
水解生成Salicylic Acid Salicylic Acid较易氧化
酚羟基被氧化成醌型有色物质 空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 水溶液变化更快 碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离 子可促进反应进行
未反应的原料 产品储存水解产生Salicylic Acid 检查法
用铁盐产生紫堇色
O OH OH
阿司匹林
合成
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
合成中可能有乙酰水杨酸酐 生成
可引起过敏反应 含量不超过0.003%（W/W）时，则 无影响 限量检查
O OH + O O O O O O O O O O O O
机体对感染的一种防御机制
主要表现为红肿，疼痛等
作用靶点
前 列 环 生素 物及 合血 成栓 素 的
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
抗炎药物的作用
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
治疗胶原组织疾病
如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨 关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病
阿司匹林
代谢
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物
肾脏排出体外
O N H OH OH
OH O O OGluc OH 水杨酸葡萄糖醛酸 Glucuronide
O
OGluc 水杨酸葡萄糖醛酸 Glucuronide
水杨酰甘氨酸 Salicy lgly cine
HO O OH
阿司匹林
发现
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
1860年Kolbe合成水杨酸 开辟了工业生产的道路
O CO2 ONa 6 atm,125-140oC OH ONa
阿司匹林
发现
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使用 1875年水杨酸钠作为在临床上使用 1886年水杨酸苯酯应用于临床
O
O H3N
O O O O O · 2Ca2 ·H2N 2 NH2
O O O O
H N O
贝诺酯
阿司匹林
构效关系
药物化学
第六章 解热镇痛药和NSAIDs药物
羧基阴离子是活性的必要结构
HO
酸性降低，保持 镇痛作用，但抗 炎活性减少。 换成酚羟基可影 响疗效和毒性。
O O O