IgG4相关性疾病的发病机制及进展_苏玉莹

·综述· IgG4相关性疾病的发病机制及进展苏玉莹王晨琼董凌莉【摘要】 IgG4相关性疾病是一种多器官、多系统受累的新被认识的疾病，其主要特征为：血清IgG4水平升高和病变组织IgG4+浆细胞浸润。

IgG4相关性疾病临床表现复杂多样，可涉及多个学科，临床易漏诊和误诊。

本篇综述将从基因遗传、感染和分子模拟、免疫学角度等多方面阐述IgG4相关性疾病的发病机制，以加深临床医师对该病的了解。

【关键词】免疫球蛋白G；IgG4相关性疾病Progress in pathogenesis of IgG4-related disease Su Yuying, Wang chenqiong, Dong Lingli.Department of Rheumatology and Immunology, Tongji Hospital, Huazhong University of Science andTechnology, Wuhan 430030, China.Corresponding author: Dong Lingli, Email: dongll@【Abstract】IgG4-related disease, a newly recognized systemic entity, is characterized by elevatedserum levels of IgG4 and a dense lymphoplasmacytic infiltrate rich in IgG4-positive plasma cells ininvolved tissues. Its complicated clinical manifestation and multidiscipline involvement make it easy to bemisdiagnosed or miss diagnosed. In order to better understand this disease, this review elaborated onupdate in pathogenesis of IgG4-related disease including genetics, infection and molecular mimicry,immunology and so on.【Key words】 Immunoglobulin G; IgG4-related diseaseIgG4相关性疾病是近几年才被认识的一种纤维炎症性疾病，其特征为：病变组织中以IgG4＋浆细胞为主的淋巴浆细胞浸润，伴有席纹状纤维化、阻塞性静脉炎、嗜酸粒细胞浸润。

临床表现为一个或多个器官受累（包括胰腺、泪腺、唾液腺、胆道、后腹膜、甲状腺、肾、肺等），多伴有血清IgG4水平升高，糖皮质激素治疗有一定缓解，但易复发[1-2]。

该病曾历经多次命名，直至2011年被统一命名为IgG4相关性疾病[3]。

IgG4相关性疾病临床表现复杂多样，确切的病因和发病机制目前仍不清楚。

但多因素参与该病发生已被多数学者认可，包括遗传、环境特别是微生物感染和分子模拟、自身抗体、固有免疫和适应性免疫等。

本文将从该病的发病机制方面就近几年的研究做一定综述，以提高临床医师对IgG4相关性疾病的了解，为临床的诊断和治疗提供帮助。

DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.14.031作者单位：430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院风湿免疫内科通讯作者：董凌莉，Email: dongll@一、基因遗传学迄今为止，还没有IgG4相关性疾病家族性发病的报道，但不排除某些基因在该病发病中的作用。

在2002年，一项来自日本的对40例自身免疫性胰腺炎（AIP）患者和201例健康对照组基因组学分析研究发现，人类白细胞分化抗原（HLA）血清型DRB1*0405和DQB1*0401表达频率显著升高，该基因增加了疾病的易感性[4]。

来自韩国的一项类似数量样本的研究发现[5]，HLA-DRB1*0701和DQB1*0202增加了该疾病的易感性；且经过平均40个月的随访发现，出现疾病复发的AIP患者中，70%的患者DQB1的57残基的天冬氨酸被替代为非天冬氨酸，而未复发组占29.6%，这说明非天冬氨酸DQB1* 57的表达与AIP的复发密切相关。

活化的T 细胞表面可表达细胞毒性T细胞相关抗原4（CTLA-4）。

据来自台湾的研究报道显示，在中国患者中CTLA-4 49A多态性和-318C/+49A/CT60G 单倍体与AIP相关[6]。

FCRL（Fc receptor-like）基因与Fcγ受体基因在结构上有高度的同源性。

FCRL3多态性与多种自身免疫性疾病相关[7]，如：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等，其多态性改变与NF-κB结合的亲和力，调节FCRL3的表达。

而AIP与FCRL3 110A/A基因型相关，并且该易感基因的数目与患者血清IgG4的水平呈正相关[8]。

目前大部分观点认为AIP分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中只有Ⅰ型AIP属于IgG4相关性疾病的疾病谱。

上述研究报道中，研究对象均为亚洲人群，样本数量不多，大部分研究对象是AIP，且没有将AIP的患者进行分型，可能存在一定局限性。

二、感染和分子模拟幽门螺杆菌的α-碳酸酐酶与人类的碳酸酐酶-Ⅱ存在同型体，其同源片段含有HLA分子DRB1*0405[9]。

而上文提到DRB1*0405基因是IgG4相关性疾病的易感基因。

幽门螺杆菌的纤溶酶原结合蛋白（PBP）与胰腺腺泡上皮细胞泛素蛋白连接酶也有同源性；同时，95%的AIP患者血清抗PBP 抗体阳性[10]。

所以HP感染基因易感人群后会通过分子模拟诱发异常的自身免疫应答，造成炎症和组织损伤，导致AIP的发病。

故部分学者认为幽门螺杆菌的感染可能参与了IgG4相关性疾病的发病。

但纤溶酶原结合蛋白不是幽门螺杆菌所特有，因此其他病原微生物是否参与IgG4相关性疾病的发病有待进一步研究。

三、自身抗体不少学者认为IgG4相关性疾病是一种自身免疫性疾病，因为发现了一些自身抗体。

其中，阳性率较高的是抗纤溶酶原结合蛋白，20例AIP患者中19例血清被检测为阳性[10]。

Okazaki等[11]采用ELISA方法或间接荧光抗体的方法，在17例AIP患者中检测出抗乳铁蛋白抗体（ALF）和抗碳酸酐酶Ⅱ抗体（ACA-Ⅱ）阳性率分别为73%和54%，因此提出抗乳铁蛋白抗体和抗碳酸酐酶Ⅱ抗体参与了IgG4相关性疾病的发病。

并且，患者血清IgG4水平的升高与抗碳酸酐酶Ⅱ抗体的水平呈一定比例[12]。

乳铁蛋白和碳酸酐酶均位于外分泌器官，因此两种抗原的分布与IgG4相关性疾病的系统性损害也有一定关系。

另一项研究发现26例AIP患者中检测到的潜在的自身抗体——胰腺分泌的胰蛋白酶抑制剂（PSTI），Western blot和ELISA检测的阳性率分别为42.3%和30.8%[13]。

上述两种自身抗体均属于IgG1亚型，而不是IgG4的亚型[13]。

IgG4相关性疾病患者血清免疫复合物蛋白质组学分析检测到一种自身抗原——13.1 kD蛋白[14]。

该分子的具体特性有待于进一步研究。

另外，在IgG4相关性泪腺炎和涎腺炎患者血清中检测到抗核抗体ANA（15.7%），抗双链DNA抗体，类风湿因子（20%）[15]，但滴度均不高，不具特异性，并且其滴度与疾病活动性及临床表现不相关。

这一特点，与传统的风湿性疾病如系统性红斑狼疮等的临床特点有一定区别。

四、固有免疫IgG4相关性疾病是一种免疫调节异常导致的疾病。

研究表明，异常的固有免疫应答成为IgG4相关性疾病的发病机制的基础[16]。

病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）为病原微生物所特有的分子结构，是宿主泛特异性识别的分子基础。

模式识别受体（pattern-recognition receptor，PRR）主要表达于固有免疫细胞表面，可识别一种或多种PAMP。

Toll样受体（TLR）和NOD 样受体（NLR）均属于模式识别受体。

TLR识别结合相应的PAMP启动胞内信号转导，通过激活NF-κB诱导某些免疫效应分子的表达。

NLR属于胞内型PRR，与微生物产物结合并激活NF-κβ而诱发炎症反应和免疫应答。

体外实验显示[16]，正常人外周血单个核细胞在胞壁酰二肽（muramyl dipeptide，MDP）刺激下通过NOD-2诱导IgG4的产生，而不是通过其他PRR；且CD14+单核细胞是关键，因为去除CD14+单核细胞后在相同刺激下，IgG4的产生明显减少。

而IgG4相关性疾病患者外周血单个核细胞在TLR和NLR配体刺激下均产生大量IgG4 [16]。

上述IgG4的产生均通过激活NF-κB，CD14+单核细胞产生B细胞活化因子（B cell-activating factor of the tumor necrosis factor family，BAFF），刺激B细胞产生IgG4[16]。

此外也有研究提出[17]，IgG4相关性疾病嗜碱粒细胞中活化的TLR诱导B细胞产生大量的IgG4，IgG4的产生与BAFF和IL-13密切相关。

类似的研究报道[18]发现，在TLR的诱导下，IgG4相关性疾病患者外周血单个核细胞产生大量IgG4和IL-10。

BAFF主要参与B细胞的活化、成熟、抗体的产生。

近几年的研究[19-20]表明BAFF浓度在IgG4相关性疾病中升高；随着激素的治疗，患者血清BAFF水平、IgG4水平均显著下降。

AIP患者血清BAFF水平与血清IgG、IgG4水平相关，且免疫组化检查可见胰腺组织中BAFF、BAFF+淋巴细胞、BAFF+浆细胞浸润[20]。

因此提出BAFF可作为预测IgG4相关性疾病活动度的有效指标[19-20]。

但BAFF 在该病中的具体发病机制还不清楚，需要进一步研究。

由此可见，IgG4相关性疾病的发病离不开固有免疫应答。

五、适应性免疫1. Th细胞，Treg细胞和细胞因子：Okazaki 等[11]研究发现，在AIP患者中可检测到Th1/Th2平衡的细胞免疫应答。

AIP患者Th2细胞免疫反应增强[18,21-23]。

Akitake等[18]认为Th2细胞相关的免疫应答构成IgG4相关性疾病发病的免疫学机制的基础。

调节性T细胞Treg表型主要为CD4+CD25+，可表达TGF-β。

FoxP3作为一种转录因子，是参与Treg 细胞分化发育的关键调节分子。

IgG4相关性自身免疫性胰腺炎和胆管炎（autoimmune pancreato-cholangitis，AIPC）患者[21]外周血及受累组织中Treg细胞数量增加，Treg细胞分泌的IL-10和TGF-β也增多；IL-4/IFN-γ，IL-5/IFN-γ，IL-13/IFN-γ，IL-10/CD4，TGF-β/CD4比例均升高；FoxP3表达较高，受累组织中通过免疫组化方法检测CD4+CD25+FoxP3Treg细胞。