第七章拟胆碱药和
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拟胆碱药和抗胆碱药ppt课件
十分重要的生理作用 选择性不高 极易被水解
–在胃部 被酸 水解 –在血液 被化学或胆碱酯酶 水解
16
对乙酰胆碱进行结构改造
目标 –性质较稳定 –较高选择性 –Bethanechol是成功实例
17
乙酰胆碱分子三个部分
季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基 Bethanechol 三个结构部分的最佳组合
20
氨甲酰基的作用
不易被化学和酶促水解 –由于氮上孤电子对的参与 –羰基碳的亲电性较乙酰基为低
21
二、拟胆碱药的构效关系
甲基取代氢，N样作用减弱， M样作用与乙酰胆碱相当
甲基取代氢，N样作用 大于M样作用，但两者 作用均小于乙酰胆碱
乙酰基部分 亚乙基部分 季铵基部分
O
α
+
β
N
O
被乙基或苯基 取代活性下降
以两个碳原子 长度最好
正离子基团是活性必需的，三 甲季铵结构具有最佳活性，被 乙基取代则具有拮抗活性
22
氯贝胆碱作用
M胆碱受体激动剂 –对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 –对 心血管系统几无影响
作用较乙酰胆碱 长 –不易被胆碱酯酶水解
23
用途
胃肠道或膀胱功能异常 –手术后 腹气胀 –尿潴留 –其他原因
29
结构和化学名
溴化-N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基] 苯铵 3-[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl benzenaminium bromide
30
结构特点
31
发展
对毒扁豆碱的结构简化
N’ N-二甲基氨基甲酸酯不易水解
季铵离子增强与胆碱酯酶 的结合，降低中枢作用
–在胃部 被酸 水解 –在血液 被化学或胆碱酯酶 水解
16
对乙酰胆碱进行结构改造
目标 –性质较稳定 –较高选择性 –Bethanechol是成功实例
17
乙酰胆碱分子三个部分
季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基 Bethanechol 三个结构部分的最佳组合
20
氨甲酰基的作用
不易被化学和酶促水解 –由于氮上孤电子对的参与 –羰基碳的亲电性较乙酰基为低
21
二、拟胆碱药的构效关系
甲基取代氢，N样作用减弱， M样作用与乙酰胆碱相当
甲基取代氢，N样作用 大于M样作用，但两者 作用均小于乙酰胆碱
乙酰基部分 亚乙基部分 季铵基部分
O
α
+
β
N
O
被乙基或苯基 取代活性下降
以两个碳原子 长度最好
正离子基团是活性必需的，三 甲季铵结构具有最佳活性，被 乙基取代则具有拮抗活性
22
氯贝胆碱作用
M胆碱受体激动剂 –对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 –对 心血管系统几无影响
作用较乙酰胆碱 长 –不易被胆碱酯酶水解
23
用途
胃肠道或膀胱功能异常 –手术后 腹气胀 –尿潴留 –其他原因
29
结构和化学名
溴化-N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基] 苯铵 3-[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl benzenaminium bromide
30
结构特点
31
发展
对毒扁豆碱的结构简化
N’ N-二甲基氨基甲酸酯不易水解
季铵离子增强与胆碱酯酶 的结合，降低中枢作用
7-2 拟胆碱药与抗胆碱
毒蕈碱(Muscarine)
从捕蝇蕈中分离提取。 与M胆碱受体结合，产生M样作用。 民间常因食用野生蕈而中毒，表现为流涎、流泪、恶心、呕 吐、头痛、视觉障碍、腹绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过 缓、低血压、休克等。中毒除采用支持疗法外，可多次肌内 注射阿托品。 毒蕈碱虽具有重要药理活性，但不作为治疗药物。
三种胆碱酯类药物的作用比较
理化性质 药理作用 M样作用 稳定性 对AchE的 敏感性 心血管 胃肠 膀胱 眼（局部） 阿托 品拮 抗 N样作用
胆碱 酯类
乙酰 胆碱
氨甲 酰胆 碱 氨甲 酰甲 胆碱
不稳定
+++
++
++
++
+
+++
++
稳定
-
+
+++
+++
++
+
+++
稳定
-
+/-
+++
+++
++
+++
-
胆碱酯酶复活药
是一类能使已被磷酰化的胆碱酯酶恢复活性的药物，它不 仅可使单用阿托品不能控制的严重有机磷中毒得到解救， 而且可显著缩短中毒的病程。
常用的胆碱酯酶复活药有碘解磷定和氯解磷定等，均为肟 类化合物。
该类药物与磷酰基的结合力比AchE更强，可置换出游离的 AchE，恢复其活性。
拟胆碱药的合理选用
吡啶斯的明(Pyridostigmine, Mestinon)
拟胆碱药和抗胆碱药
拟胆碱药和抗胆碱药乙酰胆碱（Acetylcholine ）是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。
药物可通过影响乙酰胆碱与受体的相互作用和乙酰胆碱的代谢等环节，达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果，调节胆碱能神经系统兴奋低下和过度兴奋的病理状态，用于治疗的目的。
3N OOH 3CH CH 3乙酰胆碱第一节 拟胆碱药拟胆碱药物是一类作用类似乙酰胆碱作用的药物。
依药物的作用机制，可分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂，和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂。
本类药物可使心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及分泌增加，临床上用于青光眼、肠麻痹和血管痉挛性疾病。
1、胆碱受体激动剂在研究中，把胆碱受体依其对毒蕈碱（muscarine ）和烟碱（nicotine ）的敏感性，分为M-胆碱受体和N-胆碱受体。
乙酰胆碱在胃肠道和血液中易水解，且选择性不高，未能直接用于治疗的目的。
长期以来，人们直接使用毒蕈碱和毛果芸香碱(Pilocarpine)等植物来源的药物。
对乙酰胆碱进行结构改造的研究，又得到一些胆碱受体激动剂，如卡巴胆碱（Carbachol), 氯贝胆碱(Bethanechol chloride)等。
CH 3N O NH 2O 3CH 3 CH 3N ONH 2O 3CH 3CH 3卡巴胆碱 氯贝胆碱*硝酸毛果芸香碱化学名为4-[(1-甲基-1H -咪唑-5-基) 甲基]-3-乙基二氢-2（3H ）-呋喃酮硝酸盐。
本品是芸香科植物毛果芸香（Pilocarpine ）中分离出的一种生物碱。
为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，遇光易变质。
毛果芸香碱 的pKa 值7.15和12.57，分别表示咪唑环上N-3和N-1的碱性。
毛果芸香碱有两个手性中心，本品的旋光值为[α]D 20 +80º～ +83º。
毛果芸香碱具有M-胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用很大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。
第七章 胆碱1总结
对ACh结构中乙酰氧基的修饰
当乙酰基被丙酰基等高级同系物 取代时，活性下降，如被芳环等 取代时则转变为抗胆碱作用。 将ACh分子结构中的乙酰基修饰 为氨基甲酸酯得到氯化氨甲酰基 胆碱称为卡巴胆碱作用强且较持 久，对乙酰胆碱酯酶较ACh稳 定，可以口服，具有M样和N样 作用，选择性差，毒副反应较 大，临床仅用于治疗青光眼
H
C 3
多萘培齐
O
乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症
N
O
3 H C
H C O
3
溴吡斯的明
化学名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-1-甲基吡啶 用途：抗胆碱酯酶药。
不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
z
有机磷酯类衍生物为不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂， 与AChE结合后，生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，难被水 解，时间稍长可发生一种称为“老化”过程，酶活性 难以恢复，致使体内ACh浓度长时间异常增高，产生 一系列中毒症状，此类药物多用作农药杀虫剂，其 中一些毒性更大被用作化学战剂，对人畜有强烈毒 性，需严加管理和防护，一旦中毒应尽早解救。
¾ 用途：1.可逆，口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及 尿潴留等 2.副作用可用阿托品对抗
C C 3 3H H
3 H C
C
H 2O
A C h E -S e r-O H
3 H C
O + N OH
•溴新斯的明 （neostigmine） 特点： 1．口服吸收少； 2．不易入脑，CNS作用不明显； 3．滴眼时不易透过角膜，对眼的作用较弱。 4．毒性低，全身应用广。
M胆碱受体阻断剂
合成类 N1胆碱受体阻断剂
N2胆碱受体阻断剂
M胆碱受体阻断剂 硫酸阿托品
颠茄(Atropa belladonna L.) 曼陀罗(Datura stramonium L.) 莨菪（天仙子） (Hyoscyamus niger) 历史悠久的药物
07作用于胆碱能受体的药物
3. 解痉药构效关系
M受体拮抗剂的基本结构下：
(Ⅰ)氨基部位通常为季铵或叔胺结构，季铵活性 较大，中枢副作用较小。在生理pH条件下，N上均带 有正电荷，可与M受体的负离子部位结合，对形成药 物受体复合物起重要作用。N上取代基通常为甲基、 乙基、丙基或异丙基，也可以形成杂环。
(Ⅱ)中间碳链长度n一般在2～4个碳原子之间，以 n=2为最好，延长碳链则活性下降或消失。
氢溴酸东莨菪碱（Scopolamine Hydrobromide）
用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。中枢作 用强于阿托品，临床用作镇静药，用于全身麻醉前 给药，还可用于晕动病、震颤麻痹等。
性质： （1）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。 （2）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先生 成的莨菪品（东莨菪醇），由于6，7位间的三元氧 环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪 醇）。
N1胆碱受体拮抗剂
N2胆碱受体拮抗剂
拟胆碱药的作用：
拟胆碱药主要用于治疗青光眼、肠麻痹、腹气 胀、尿潴留、重症肌无力、早老性痴呆症等。
抗胆碱药的作用：
（1）M受体拮抗剂：用作解痉止痛药和散瞳药 （2）N1受体拮抗剂：用于治疗重症高血压病。
（3）N2受体拮抗剂：用作骨骼肌松弛药。
7.1 拟胆碱药
拟胆碱药又分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯 酶抑制剂（又称为抗胆碱酯酶药） 7.1.1 胆碱受体激动剂
1. 乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机理
(1)乙酰胆碱酯酶的作用机理——水解乙酰胆碱
乙酰胆碱酯酶
乙酰胆碱
水解
(2) 乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机理
临床上使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱 酯酶的过程和乙酰胆碱酯酶分解乙酰胆碱的过程十分 相似。
拟胆碱药及抗胆碱药PPT课件
作用最弱
.
14
传出药理
阿 托 品 的 药 理 作 用
心脏：
低剂量：心率轻度减慢（前膜的M1-R）， 中高剂量阻断窦房结M受体，使心率加速。其
对骨骼肌最为明显，能迅速制止肌束颤动；对植物 神经系统功能的恢复较差；对中枢神经系统的中毒 症状也有效。
解救有机磷中毒时，须与阿托品合用
.
11
传出药理
传出
神经系统药理
第三部分
胆碱受体阻断药
.
12
传出药理
M受体阻断药（平滑肌解痉药）
表现出与毛果芸香碱相反的作用。代
表药为阿托品。
分 类
N1受体阻断药（神经节阻断药）：
.
5
传出药理
胆碱能危象
不
剂量过大致过度兴奋而转为抑制，内源 性乙酰胆碱耗竭
良
表现为恶心、呕吐、心动过缓、肌肉颤
反
动或肌麻痹等。
应
其中M样症状可用阿托品对抗。
禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞和
支气管哮揣患者。
.
6
传出药理
是胆碱酯酶抑制剂中最早被应用的药物
不稳定性，易氧化成红色，棕色瓶内保存；
主要降低血压。代表药为六甲双铵、
美加命等。
N2受体阻断药（肌松弛药）：
用作麻醉辅助剂。代表药为琥珀胆碱、 筒箭毒碱。
.
13
传出药理
阿 托 品 的 药 理 作 用
抑制腺体分泌
汗腺和唾液腺最敏感，小剂量就有口干、皮 肤干燥，泪腺和呼吸道分泌大为减少。较大 剂量可减少胃液分泌。
眼
扩瞳：松弛瞳孔括约肌；
临
■ 滴眼时应压迫内呲，避免药物流入鼻腔，
床 应 用
引起副作用。
《药物化学基础(中职药剂专业)》第7章：拟胆碱药和抗胆碱药
15．硫酸阿托品分子中含莨菪酸可发生 Vitali反应，所需的试剂为
A 发烟硝酸，乙醇，固体氢氧化钾； B 碘化铋钾试液； C 三氯化铁试液； D 氢氧化钠溶液，重氮苯磺酸试液；
E 重铬酸钾试液，过氧化氢试液；
19:46
8．配制硫酸阿托品注射液时通常要调 pH=3.5~4.0，并需用流通蒸气灭菌30分 钟，这是因为本品易被
19:46
拟胆碱药和抗胆碱药
O H3C O
N(CH3)3
胆碱受体的分类
➢ M胆碱受体(毒蕈碱样胆碱受体)
HO
H3C O
N(CH3)3
m usca rin e
➢ N胆碱受体(烟碱样胆碱受体)
N
N
CH3
nicotine
19:46
19:46
神经系统组成
神经系统
胆碱能药物 肾上腺素能药物
外周神经系统
中枢神经系统
E 含有酯键易被水解；
19:46
阿托品在碱性条件下可水解生成莨菪醇 和消旋莨菪酸而失效的水解反应：
O CH2OH
O CH2OH
N-CH 3
O C CH
H2O
N-CH 3
OH + HO C CH
莨菪醇
消旋莨菪酸
19:46
阿托品的维他立（ Vitali ）反应 ——莨菪 酸的专属反应：
19:46
胆碱能药物的分类
❖ 拟胆碱药
直接作用的 拟胆碱药
M受体激动剂：氯贝胆碱、毛果芸香碱
胆碱酯酶抑制剂：毒扁豆碱、溴新斯
的明 促乙酰胆碱释放药
间接作用的 拟胆碱药
19:46
抗胆碱药 M受体拮抗剂：阿托品、溴丙胺太林、
哌仑西平 N受体拮抗剂：氯筒箭毒碱、泮库溴
A 发烟硝酸，乙醇，固体氢氧化钾； B 碘化铋钾试液； C 三氯化铁试液； D 氢氧化钠溶液，重氮苯磺酸试液；
E 重铬酸钾试液，过氧化氢试液；
19:46
8．配制硫酸阿托品注射液时通常要调 pH=3.5~4.0，并需用流通蒸气灭菌30分 钟，这是因为本品易被
19:46
拟胆碱药和抗胆碱药
O H3C O
N(CH3)3
胆碱受体的分类
➢ M胆碱受体(毒蕈碱样胆碱受体)
HO
H3C O
N(CH3)3
m usca rin e
➢ N胆碱受体(烟碱样胆碱受体)
N
N
CH3
nicotine
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19:46
神经系统组成
神经系统
胆碱能药物 肾上腺素能药物
外周神经系统
中枢神经系统
E 含有酯键易被水解；
19:46
阿托品在碱性条件下可水解生成莨菪醇 和消旋莨菪酸而失效的水解反应：
O CH2OH
O CH2OH
N-CH 3
O C CH
H2O
N-CH 3
OH + HO C CH
莨菪醇
消旋莨菪酸
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阿托品的维他立（ Vitali ）反应 ——莨菪 酸的专属反应：
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胆碱能药物的分类
❖ 拟胆碱药
直接作用的 拟胆碱药
M受体激动剂：氯贝胆碱、毛果芸香碱
胆碱酯酶抑制剂：毒扁豆碱、溴新斯
的明 促乙酰胆碱释放药
间接作用的 拟胆碱药
19:46
抗胆碱药 M受体拮抗剂：阿托品、溴丙胺太林、
哌仑西平 N受体拮抗剂：氯筒箭毒碱、泮库溴
7-拟胆碱药和抗胆碱药
3、了解拟胆碱药和抗胆碱药的分类，结构类型。
4、理解理化性质在制剂、检验、配伍与贮存等当面的应用。
教学内容
及时间分配
内容：1、作用于胆碱受体的药
2、可逆性抗胆碱酯酶药
3、不可逆性抗胆碱酯酶药
4、抗胆碱药
5、肌松药
6、中枢性抗胆碱药
时间安排：4学时
重点及难点
重点：阿托品的结构特点，相关理化性质及应用。
海南省第三卫生学校教案首页
授课教师
凌强
课程名称
药物化学
教材
人卫第二版
授课时间
2014年10月9日
2014年10月13日
周次
第七周星期四第五六节
第八周星期一第三四节
授课对象
药剂21班
课型
理论
授课内容
第七章、拟胆碱药和抗胆碱药
学时数
4
教学目的
与要求
1、掌握阿托品、山莨菪碱的结构、理化性质。
2、熟悉毛果芸香碱、新斯的明、毒扁豆碱及碘解磷定的结构、理化性质。
2、抗胆碱酯酶抗胆碱酯酶药—碘解磷定
第二节、抗胆碱药
1、抗胆碱药—阿托品、山莨菪碱
2、骨骼肌松弛药—琥珀胆碱
3、中枢性抗胆碱药—苯海索
归纳小结：
1、阿托品、毛果芸香碱的结构、理化性质、构效关系。
2、拟胆碱药和抗胆碱药的分类。
作业：
第65页。
难点：化学结构与理化性质的推导和关联。
教学方法
讲授、PPT、结构图
教具
多媒体
评估反馈
拟胆碱药和抗胆碱药的分类、化学结构与理化性质。
参考资料
人卫版《药物分析化学》《有机化学》《药理学基础》
课后记
海南省第三卫生学校教案续页
4、理解理化性质在制剂、检验、配伍与贮存等当面的应用。
教学内容
及时间分配
内容：1、作用于胆碱受体的药
2、可逆性抗胆碱酯酶药
3、不可逆性抗胆碱酯酶药
4、抗胆碱药
5、肌松药
6、中枢性抗胆碱药
时间安排：4学时
重点及难点
重点：阿托品的结构特点，相关理化性质及应用。
海南省第三卫生学校教案首页
授课教师
凌强
课程名称
药物化学
教材
人卫第二版
授课时间
2014年10月9日
2014年10月13日
周次
第七周星期四第五六节
第八周星期一第三四节
授课对象
药剂21班
课型
理论
授课内容
第七章、拟胆碱药和抗胆碱药
学时数
4
教学目的
与要求
1、掌握阿托品、山莨菪碱的结构、理化性质。
2、熟悉毛果芸香碱、新斯的明、毒扁豆碱及碘解磷定的结构、理化性质。
2、抗胆碱酯酶抗胆碱酯酶药—碘解磷定
第二节、抗胆碱药
1、抗胆碱药—阿托品、山莨菪碱
2、骨骼肌松弛药—琥珀胆碱
3、中枢性抗胆碱药—苯海索
归纳小结：
1、阿托品、毛果芸香碱的结构、理化性质、构效关系。
2、拟胆碱药和抗胆碱药的分类。
作业：
第65页。
难点：化学结构与理化性质的推导和关联。
教学方法
讲授、PPT、结构图
教具
多媒体
评估反馈
拟胆碱药和抗胆碱药的分类、化学结构与理化性质。
参考资料
人卫版《药物分析化学》《有机化学》《药理学基础》
课后记
海南省第三卫生学校教案续页
第七章作用于胆碱能系统的药物
第七章 作用于胆碱能系统的药物
前言
传出神经系统包括运动神经系统和植物神经系 统(又称自主神经系统)。植物神经系统又包括交感 神经和副交感神经，主要支配心机、平滑肌和腺体 等效应器；运动神经系统则支配骨骼肌。这些神经 系统的神经递质为乙酰胆碱和去甲肾上腺素，因而 又分别称为胆碱能神经和肾上腺素能神经。胆碱能 神经冲动到达神经末梢时，释放出乙酰胆碱（ACh)， 和效应器细胞膜上的受体结合，产生相应的生理效 应，然后乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶水解失活。
氯贝胆碱
氯贝胆碱结合了氯化氨甲
酰胆碱和氯醋甲胆碱的结构特
点，为选择性的M受体激动
剂，几乎没有N样作用，而且
S构型异构体的活性大大高于
R构型异构体。其对胃肠道
和膀胱平滑肌的选择性较高，
对心血管系统几无影响，临床
主要用于治疗手术后腹气胀、
尿潴留以及其他原因所致的胃
肠道或膀胱功能异常。因其不
经元的兴奋冲动有关，包含大脑的各种功能，如
唤醒、注意、情绪激动反应和运动功能的调节，
特别是能调节记忆和学习方面的高级认识过程。
阿耳茨海默病 (A1zheimer Disease，AD)
1、乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的机理
2、可拟的胆碱酯酶抑制剂
第二节 抗胆碱药
一、M胆碱受体拮抗剂：
1、莨菪生物碱类：
2、合成类：（1）叔胺类（2）季铵类ຫໍສະໝຸດ 二、N1受体拮抗剂
三、N2受体拮抗剂
1、非去极化型药物（1）生物碱类（2）合成类；
2、去极化型药物
第一节 拟胆碱药
根据作用环节和机制不同，拟胆碱药分为胆碱受 体激动剂和胆碱酯酶抑制剂两种类型。
前言
传出神经系统包括运动神经系统和植物神经系 统(又称自主神经系统)。植物神经系统又包括交感 神经和副交感神经，主要支配心机、平滑肌和腺体 等效应器；运动神经系统则支配骨骼肌。这些神经 系统的神经递质为乙酰胆碱和去甲肾上腺素，因而 又分别称为胆碱能神经和肾上腺素能神经。胆碱能 神经冲动到达神经末梢时，释放出乙酰胆碱（ACh)， 和效应器细胞膜上的受体结合，产生相应的生理效 应，然后乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶水解失活。
氯贝胆碱
氯贝胆碱结合了氯化氨甲
酰胆碱和氯醋甲胆碱的结构特
点，为选择性的M受体激动
剂，几乎没有N样作用，而且
S构型异构体的活性大大高于
R构型异构体。其对胃肠道
和膀胱平滑肌的选择性较高，
对心血管系统几无影响，临床
主要用于治疗手术后腹气胀、
尿潴留以及其他原因所致的胃
肠道或膀胱功能异常。因其不
经元的兴奋冲动有关，包含大脑的各种功能，如
唤醒、注意、情绪激动反应和运动功能的调节，
特别是能调节记忆和学习方面的高级认识过程。
阿耳茨海默病 (A1zheimer Disease，AD)
1、乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的机理
2、可拟的胆碱酯酶抑制剂
第二节 抗胆碱药
一、M胆碱受体拮抗剂：
1、莨菪生物碱类：
2、合成类：（1）叔胺类（2）季铵类ຫໍສະໝຸດ 二、N1受体拮抗剂
三、N2受体拮抗剂
1、非去极化型药物（1）生物碱类（2）合成类；
2、去极化型药物
第一节 拟胆碱药
根据作用环节和机制不同，拟胆碱药分为胆碱受 体激动剂和胆碱酯酶抑制剂两种类型。
第七章拟胆碱药和
缺乏特异性配基 缺乏特异性配基 治疗早老性痴呆
治疗高血压 松弛骨骼肌
二.药物
拟胆碱药的分类
胆碱能神经系统药物
拟胆碱药
抗胆碱药
胆碱受体激动剂
胆碱酯酶抑制剂
1. 胆碱受体激动剂:
胆碱受体 — 与乙酰胆碱结合
M-胆碱受体
N-胆碱受体
副交感神经节后纤维 支配的效应器细胞膜上
神经节细胞和 骨骼肌细胞膜上
N N H3C
M受体亚型的选择性激动剂
O
O
OCH3
N
H3C
O
CH3
Arecoline
S NN
O
N 呫诺美林
Xanomeline
N(CH3)3
乙酰胆碱酯酶抑制剂
酯结合位点
Ser
OH
酯结合位点
离子结合位点
离子结合位点 -O
Glu O
O
d+ d-
+
O
N
His H
N
N
水解反应
AChE Ser OH N+
乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增，
氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
Bethanechol Chloride
氯贝胆碱
（ Bethanechol Chloride）
O
CH3
H2N
O
N(CH3)3
氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺
性质： 1. S（+）＞R（-）
CH3
H O
N(CH3)3
H
H3C O
2.合成
拟胆碱药和抗胆碱药PPT课件
1. 毒扁豆碱： CH3NHCOO
CH3
N
N
CH3 CH3
资源有限，稳定性差，毒性较大及成瘾性，药理作用缺乏特异性等缺点。
毒扁豆碱结构改造： ⑴ 以季铵基取代叔胺基
HO
CH3 N+ CH2CH3 .BrCH3
-
ClC+H2CCHH32CH2NHCO-2
.Cl-
依酚溴铵 安贝氯铵
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
在胆碱能神经兴奋过程中，神经末梢释放的乙酰胆碱，立刻被体内的乙酰
胆碱酯酶催化水解成醋酸和胆碱而失去活性，传递神经冲动的作用也随之
消失：
CH3COOCH2CH2N+(CH3)3
乙酰胆碱酯酶
H2O
CH3COOH + HOCH2CH2N+(CH3)3
乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)的作用机制是通过抑制突触间乙酰胆碱酯 酶(AChE)的活性，延缓释放出的乙酰胆碱水解的速度，使在神经末梢释放的 乙酰胆碱积聚，因而增强并延长了乙酰胆碱的生理作用。
⑵ 通过结构研究，发现毒扁豆碱中氨基甲酸酯基团和季铵盐对酶抑制 作用是重要的。
(CH3)2NCOO N+ .BrR
R=CH3 R=CH2C6H5
溴吡斯的明 苄吡溴铵
2. 溴化新斯的明： N+(CH3)3.Br-
OCON(CH3)2
可逆性的胆碱酯酶抑制剂,有兴奋平滑肌、骨骼肌的作用。临床用于腹气胀 和重症肌无力、尿潴留等，并可作为非去极化肌松药的拮抗剂。
乙酰胆碱酯酶抑制剂与乙酰胆碱酯酶结合后很快使其酰化成氨甲酰化胆 碱酯酶，而氨甲酰化胆碱酯酶水解复活需要较长时间，这样就能达到使乙酰 胆碱在受体部位积聚而导致胆碱能神经系统兴奋增强。
第七章乙酰胆碱
氯醋甲胆碱
CH3
O
CH3
H
α N CH3
NH2
C
Oβ
H
CH3
*氨甲酰
H
基不易 酶解，
3个碳原子以 上活性下降
作用时 间长
芳环脂环取代
CH3
不易酶解作
拮抗活性
用持久M样 作用小
乙基
拟胆碱活 性下降
胆碱
体内活性物 不作药用 （酶解）
柔性分子 多种构象
1、完全拟胆碱药 M+N作用
R 天然生物碱
R
槟榔碱(Arecoline)
Ach
释 Ach h 放E
生物效应
HO N
N
胆碱能神经系统和受体分型
神经递质：乙酰胆碱 (Acetylcholine Chloride, Ach)
胆碱受体分型:M（毒蕈碱）和N（烟碱）
老年
抑制剂
水解失活
痴呆 分 乙酰胆碱
乙酰胆碱酯酶 Ach
消化道拮抗剂型 激动剂
溃疡
M1
G蛋白偶联受体
心脏 M2
M * 受体
（不易进入中枢神经系统）
△氯贝胆碱（Bethanechol Chloride) （S(+)活性大，不易酶解）
3、M胆碱药 M样作用
生物电子 等排 N
内脂环 C2H5 H H CH2
**
O O
咪唑环 N CH3
N
碱性条件 水解开环
热和碱
S 硫代匹鲁卡品
M1激动剂
*
毛果云香碱 （匹鲁卡品） Pilocarpine
差向异构
硝酸毛果芸香碱（匹鲁卡品）
化学名：（3S，4R）-3-乙基-4-[（1-甲基咪唑基-5）]甲基3H-二氢呋喃酮-2硝酸盐
CH3
O
CH3
H
α N CH3
NH2
C
Oβ
H
CH3
*氨甲酰
H
基不易 酶解，
3个碳原子以 上活性下降
作用时 间长
芳环脂环取代
CH3
不易酶解作
拮抗活性
用持久M样 作用小
乙基
拟胆碱活 性下降
胆碱
体内活性物 不作药用 （酶解）
柔性分子 多种构象
1、完全拟胆碱药 M+N作用
R 天然生物碱
R
槟榔碱(Arecoline)
Ach
释 Ach h 放E
生物效应
HO N
N
胆碱能神经系统和受体分型
神经递质：乙酰胆碱 (Acetylcholine Chloride, Ach)
胆碱受体分型:M（毒蕈碱）和N（烟碱）
老年
抑制剂
水解失活
痴呆 分 乙酰胆碱
乙酰胆碱酯酶 Ach
消化道拮抗剂型 激动剂
溃疡
M1
G蛋白偶联受体
心脏 M2
M * 受体
（不易进入中枢神经系统）
△氯贝胆碱（Bethanechol Chloride) （S(+)活性大，不易酶解）
3、M胆碱药 M样作用
生物电子 等排 N
内脂环 C2H5 H H CH2
**
O O
咪唑环 N CH3
N
碱性条件 水解开环
热和碱
S 硫代匹鲁卡品
M1激动剂
*
毛果云香碱 （匹鲁卡品） Pilocarpine
差向异构
硝酸毛果芸香碱（匹鲁卡品）
化学名：（3S，4R）-3-乙基-4-[（1-甲基咪唑基-5）]甲基3H-二氢呋喃酮-2硝酸盐
《拟胆碱药和》课件
治疗哮喘：拟胆碱 药可以缓解支气管 平滑肌痉挛，减轻 哮喘症状
治疗胃溃疡：拟胆 碱药可以促进胃酸 分泌，有助于溃疡 愈合
治疗青光眼：拟胆 碱药可以降低眼内 压，缓解青光眼症 状
治疗帕金森病：拟胆 碱药可以改善帕金森 病患者的运动功能， 提高生活质量
拟胆碱药的剂量调整
剂量调整原则：根据患者病情、年龄、体重等因素进行个体化调整 初始剂量：一般从低剂量开始，逐渐增加至有效剂量 维持剂量：根据患者病情变化和药物反应进行适当调整 剂量调整方法：根据患者病情变化和药物反应进行适当调整，必要时可进行血药浓度监测
技术突破：基因编 辑、纳米技术等在 拟胆碱药研发中的 应用
市ห้องสมุดไป่ตู้前景：老龄 化社会对拟胆碱 药的需求增加
法规政策：政府对 拟胆碱药研发的支 持和监管政策
拟胆碱药的研究趋势
研究方向：新型拟胆碱药物的研发 研究热点：针对特定疾病和症状的拟胆碱药物 研究方法：多学科交叉，如生物技术、化学合成等 研究目标：提高药物疗效，降低副作用，提高药物安全性
拟胆碱药的药理作用
拟胆碱药可以 刺激胆碱能神 经，增加乙酰
胆碱的释放
拟胆碱药可以 抑制胆碱酯酶， 延长乙酰胆碱
的作用时间
拟胆碱药可以 改善记忆和认 知功能，提高 学习和记忆能
力
拟胆碱药可以 改善肌肉功能， 缓解肌肉疲劳
和疼痛
拟胆碱药的作用特点
拟胆碱药可以刺激胆碱能神经，产生类似乙酰胆碱的作用 拟胆碱药可以改善记忆力和认知功能，提高学习和工作效率 拟胆碱药可以缓解肌肉紧张和疼痛，改善肌肉功能 拟胆碱药可以调节自主神经功能，改善睡眠和情绪
拟胆碱药的给药方式
口服给药：直接口服，方便快捷 注射给药：通过静脉或肌肉注射，快速起效 吸入给药：通过吸入器吸入，适用于呼吸道疾病 滴眼给药：通过滴眼液滴入眼睛，适用于眼部疾病 贴片给药：通过贴片贴在皮肤上，持续释放药物，适用于慢性疾病
拟胆碱和抗胆碱药
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第一节、拟胆碱药
• 拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用 的药物,可以分为拟胆碱药和胆碱酯酶抑制 剂。
• 拟胆碱药可以治疗以下疾病
• 痉挛性血管疾病,阵发性心动过速。 • 手术后腹气胀,尿潴留。 • 青光眼,降低眼内压。 • 重症肌无力。
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• 乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）是胆碱能神经递 质,能选择性地与乙酰胆碱受体结合。按其对天然 生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感 性不同,胆碱受体分为两类:即毒蕈碱样胆碱受体, 简称M胆碱受体和烟碱样胆碱受体,简称N胆碱受 体。M胆碱受体至少还可分为M1和M2两种亚型,N 胆碱受体又可分为N1和N2两种亚型。
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合成
HCHO, HN
COCH3
C2H5OH
COCH2CH2 N
MgCl
C
CH2CH2 N
OMgCl
HCl H2O
C
CH2CH2 N
OMgCl
HCl
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派仑西平
O NH
N COCH2 N
N
CH3
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• 是含内酰胺的三环化合物,其结构与丙咪嗪 相似,结构中的酰胺和侧链酰基对M受体具 有高度选择性的重要因素。可以用于抑制 胃酸分泌,同时有H2受体拮抗的作用,治疗胃 溃疡
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1.完全拟胆碱药 氯化氨甲酰胆碱
NH2
CH3 COOCH2CH2N CH3CH3ຫໍສະໝຸດ 2021/5/413
药物化学拟胆碱药和抗胆碱药
不可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂
有机磷农药、沙林毒气等
可逆的酶抑制剂(reversible inhibitors)：这类抑制剂 与酶蛋白的结合是可逆的。可用透析法除去抑制剂使 酶复活，大多数常用的酶抑制剂药物都是这种类型。
不可逆酶抑制剂(irreversible inhibitors)：这类 抑制剂通常以比较牢固的共价键与酶蛋白中的基团结 合而使酶失活，不能用透析、超滤等物理方法除去酶 抑制剂而使酶复活。
CH33NHCOO
CH33
NN CH33 CH33
毒扁豆碱（Physostigmine）
¾ 西非洲出产的毒扁豆中生物碱； ¾ 临床上第一个抗胆碱酯酶药，在眼科使用多年，治
青光眼； ¾ 因选择性低，毒性较大，现已少用； ¾ 急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂。
毒扁豆碱的结构简化：
CH33NHCOO
O H2NCOCHCH2N(CH3)3 . Cl
CH3
氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）
¾ 结合了卡巴胆碱和氯醋甲胆碱的结构特点； ¾ 几乎没有N样作用，为选择性的M受体激动剂； ¾ 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高； ¾ 临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴留以及其它
原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。
3) 乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被乙酰胆碱 酯酶水解而失活。
但乙酰胆碱可作为先导化合物，设计开发性质上较 稳定并且对受体有较高选择性的胆碱受体激动剂。
1. 乙酰胆碱类似物
O H2NCOCH2CH2N(CH3)3 . Cl
卡巴胆碱（Carbachol） ¾ 由于氮上孤电子对的参与，使羰基碳的亲电性较乙
本章主要内容
一、胆碱受体激动剂 1. 乙酰胆碱类似物：
有机磷农药、沙林毒气等
可逆的酶抑制剂(reversible inhibitors)：这类抑制剂 与酶蛋白的结合是可逆的。可用透析法除去抑制剂使 酶复活，大多数常用的酶抑制剂药物都是这种类型。
不可逆酶抑制剂(irreversible inhibitors)：这类 抑制剂通常以比较牢固的共价键与酶蛋白中的基团结 合而使酶失活，不能用透析、超滤等物理方法除去酶 抑制剂而使酶复活。
CH33NHCOO
CH33
NN CH33 CH33
毒扁豆碱（Physostigmine）
¾ 西非洲出产的毒扁豆中生物碱； ¾ 临床上第一个抗胆碱酯酶药，在眼科使用多年，治
青光眼； ¾ 因选择性低，毒性较大，现已少用； ¾ 急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂。
毒扁豆碱的结构简化：
CH33NHCOO
O H2NCOCHCH2N(CH3)3 . Cl
CH3
氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）
¾ 结合了卡巴胆碱和氯醋甲胆碱的结构特点； ¾ 几乎没有N样作用，为选择性的M受体激动剂； ¾ 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高； ¾ 临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴留以及其它
原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。
3) 乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被乙酰胆碱 酯酶水解而失活。
但乙酰胆碱可作为先导化合物，设计开发性质上较 稳定并且对受体有较高选择性的胆碱受体激动剂。
1. 乙酰胆碱类似物
O H2NCOCH2CH2N(CH3)3 . Cl
卡巴胆碱（Carbachol） ¾ 由于氮上孤电子对的参与，使羰基碳的亲电性较乙
本章主要内容
一、胆碱受体激动剂 1. 乙酰胆碱类似物：
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