第十三章 莨菪烷类抗胆碱药物的分析
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13莨菪烷类抗胆碱药物分析.pptx
展开，晾干，喷以稀碘化铋钾试液-碘化钾
碘试液（1∶1）。供试品溶液所显主斑点位
置和颜色，应与对照品溶液的主斑点相同。
六、硫酸盐和溴化物的反应 氢溴酸盐：
1）硝酸酸性条件下与硝酸银生成淡黄色沉淀。 2）滴加氯试液，溴即游离，可被氯仿萃取，显
黄色或红棕色。
第三节 特殊杂质与检查
氢溴酸东莨菪碱中特殊杂质检查
莨菪醇
莨菪酸
2. 碱性 五元脂环含有叔胺氮原子。
3. 旋光性 阿托品外消旋化，无旋光性。氢溴酸东
莨菪碱为左旋体。
4.紫外吸收
第二节 鉴别反应
1 托烷生物碱的鉴别反应（Vitali反应）
鉴别 反应
2 与硫酸-重铬酸钾的反应 3 与生物碱显色剂和沉淀剂的反应 4 光谱鉴别法
5 色谱法
6 盐的反应
第二节 鉴别反应
第三节 特殊杂质与检查
酸度
强酸弱碱盐：取本品0.50g ，加水10ml溶解后，依法测 定（附录Ⅵ H），pH值应 为4.0～5.5。
阿扑东莨菪碱、其他 含有不饱和双键的有 机物质
氢溴酸东莨菪碱 中特殊杂质检查
－阿扑阿托品、颠茄碱
取本品0.15g,加水 易氧 5ml溶解后，在15～ 化物
20℃加高锰酸钾滴定
(BH+·In-)水相
有色离子对
(BH+·In-)有机相
UV
第四节 含量测定
• 1.离子对 2.染料空白（对照品平行测定，空白吸收可被 扣除） 3.阿托品（水溶液在420nm附近无吸收）
第四节 含量测定
酸性染料的选择及 其浓度
B
水相最佳pH值 A
的选择
酸性染料比 色法的影响
因素
C 有机试剂的选择
莨菪烷类抗胆碱药物分析
CHO
2O2
+2CO2↑＋H2O
三、与生物碱显色剂和沉淀剂的反应
阿托品＋氯化汞醇试液→黄色沉淀 东莨菪碱＋氯化汞醇→白色复盐沉淀
ChP2015氢溴酸东莨菪碱的鉴别：
取本品约10mg，加水1ml溶解后，置分液漏斗中 加氨试液使成碱性后，加三氯甲烷5ml，摇匀 分取三氯甲烷液，置水浴上蒸干，残渣中加二氯化汞 的乙醇溶液1.5ml 即生成白色沉淀（与阿托品及后马托品的区别）
表13-2 常用的生物碱沉淀试剂及反应 Tab. 13-2 The precipitation reagents and reaction for testing alkaloids
生物碱沉淀试剂
反应条件及结果
碘化铋钾试液（Dragendorff试剂）
橙红或棕红色沉淀
碘化钾碘试液(Wagnen试剂)
阿托品、莨菪碱等托烷类生物碱水解后生成莨 菪酸，均可发生Vitali反应
与发烟硝酸共热，得到黄色三硝基衍生物，放 冷，加醇制氢氧化钾少许，即脱羧
生成具有共轭结构的阴离子而显深紫色
COOH
CHCH2OH O2N
3HNO3
COOH
CHCH2OH NO2 O2N KOH C2H5OH
COOH
CCH2OH
第三节 有关物质与检查
一 氢溴酸东莨菪碱中特殊杂质检查
氢溴酸东莨菪碱来源：茄科植物颠茄、白曼陀罗、莨菪中等提取
（我国，白曼陀罗的干燥品：洋金花中提取东莨菪碱，制成氢溴酸盐）
制备方法：
洋金花粗粉 乙醇/渗漉 渗漉液 减压蒸馏 浸膏 H2SO4/提取
酸性提取液 Na2CO3, CHCl3/提取 总生物碱 Na2CO3, CHCl3/分离 东莨菪碱 HBr/成盐
莨菪烷类抗胆碱药物分析
莨菪烷类抗胆碱药物分析莨菪烷类抗胆碱药物，又称抗胆碱剂，是通过竞争性抑制胆碱能神经末梢的胆碱能受体而发挥作用。
这些药物主要通过选择性地阻断M1-胆碱能受体的其中一种次覆盖序列，达到减少胆碱能神经传递的效果。
莨菪烷类抗胆碱药物主要包括普鲁托品、东莨菪碱、阿托品等。
普鲁托品是一种广谱的抗胆碱药物，主要通过阻断M1-胆碱能受体而减少胆碱能神经传递。
普鲁托品广泛应用于治疗消化道疾病，如胃酸过多、胃及十二指肠溃疡等。
这些疾病常常与胃肠道内的胆碱能神经传递过多有关，普鲁托品能有效减少胆碱能神经的传递，从而改善患者的症状。
东莨菪碱是一种具有选择性作用的抗胆碱药物，它主要通过竞争性地阻断M1-胆碱能受体来发挥作用。
东莨菪碱广泛应用于心律不齐的治疗，尤其是心房颤动等心律失常。
心律失常的发生与心脏内的胆碱能神经传递异常有关，东莨菪碱能有效地抑制胆碱能神经的传递，从而调整心律，恢复正常的心脏功能。
阿托品是一种具有广谱抗胆碱作用的药物，它主要通过竞争性地阻断M2-胆碱能受体来发挥作用。
阿托品广泛应用于治疗急性支气管炎、哮喘等呼吸系统疾病。
这些疾病与支气管内的胆碱能神经传递过多有关，阿托品能有效地减少胆碱能神经传递，从而缓解支气管痉挛，改善呼吸功能。
尽管莨菪烷类抗胆碱药物在多种疾病的治疗中有着广泛的应用，但它们也存在一定的副作用。
主要的副作用包括口干、视力模糊、心动过速、尿潴留等。
这些副作用一般都是因为药物在体内广泛分布，同时阻断了正常的胆碱能神经传递所致。
因此，在应用这些药物时需要慎重，尤其是老年患者和心血管疾病患者。
总的来说，莨菪烷类抗胆碱药物是一类通过竞争性抑制胆碱能神经传递的药物，可以用于治疗运动障碍、消化系统疾病和尿路系统疾病等。
然而，应用这些药物需要注意副作用的出现，特别是口干、视力模糊、心动过速和尿潴留等。
因此，在应用这些药物时需要医生的指导，并且患者也应该密切关注自己的身体反应。
同时，还需要注意与其他药物的相互作用，以避免不良的药物反应。
第十三章莨菪烷类抗胆碱药物的分析
第十三章莨菪烷类抗胆碱药物的分析莨菪烷类抗胆碱药物是一类常用于治疗运动障碍、遗尿症和胃肠道疾病的药物。
这类药物的主要作用机制是通过抑制胆碱能神经传递，从而减少相应器官的运动和分泌功能。
在药物分析中，对莨菪烷类抗胆碱药物的分析主要包括药物含量分析、质量控制和研究药物的降解产物等方面。
本章将对这些方面进行详细介绍。
1.药物含量分析药物含量分析是对莨菪烷类抗胆碱药物配方中所含药物的含量进行定量分析。
常用的分析方法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）和红外光谱法等。
其中HPLC是最常用的分析方法之一、在HPLC分析中，可以使用反相HPLC进行分离和定量，通过选择合适的色谱柱和流动相条件，可以得到高灵敏度和准确性。
2.质量控制质量控制是对莨菪烷类抗胆碱药物产品质量的评估和监控。
通过质量控制可以确保生产的药物产品是符合药典标准的。
常用的质量控制方法包括对药物外观、理化性质、含量、纯度等进行测试。
其中，对药物含量的测试是最基本的质量控制测试之一3.降解产物的研究药物在储存和使用过程中，可能会遭受环境条件的影响而发生降解。
研究药物的降解产物，有助于了解药物在不同条件下的稳定性，并指导药物的储存和使用。
常用的降解产物研究方法包括质谱分析和核磁共振谱分析等。
4.生物等效性评价莨菪烷类抗胆碱药物是通过抑制胆碱能神经传递来发挥作用的，其生物利用度和药物代谢动力学对药物疗效有重要影响。
生物等效性评价可以通过动物实验和人体临床试验来进行。
动物实验可以用于评估药物的生物利用度和代谢动力学，并指导药物剂量的确定。
而临床试验则可以进一步确认药物的疗效和安全性。
总结起来，莨菪烷类抗胆碱药物的分析主要包括药物含量分析、质量控制、药物降解产物研究和生物等效性评价等方面。
这些分析方法可以帮助确认药物的质量和安全性，并促进药物的研发和临床应用。
第十三章 莨菪烷类抗胆碱药物的分析
3、其他生物碱 原理：氢溴酸东莨菪碱水溶液加入氨试液不发生混浊，
而当有其他生物碱（如阿扑阿托品、颠茄碱存在
时），加入氨试液则会产生混浊
检查方法:取本品0.10g加水2m1溶解后，分 成两等份:一份中加氨试液2～3滴，不得发生 浑浊;另一份中加氢氧化钾试液数滴，只许发 生瞬即消失的类白色浑浊。
二、硫酸阿托品中莨菪碱和有关物质的检查 1、莨菪碱的检查 原理：利用药物主成分和杂质旋光性的差异 主成分：消旋体；杂质：左旋体 2、有关物质的检查 HPLC法 离子对色谱；不加校正因子的主成分自身 对照法
离子对试剂的浓度大约为：3 ~ 10 mmol/L
示例： 氢溴酸东莨菪碱原料、片剂、注射剂
75% C2H5OH/精制
成品
1、酸度
东莨菪碱的碱性很弱，对石蕊试纸几乎不显碱 性反应 控 制 氢 溴 酸 东 莨 菪 碱 的 5% 水 溶 液 的 pH 值 在 4.0～5.5之间，来控制药品中的酸性杂质
强酸弱碱
2、易氧化物 杂质：阿扑阿托品 含有不饱和双键的有机物质 原理：杂质会使高锰酸钾溶液褪色（ChP） 紫外法（BP2003） 检查方法（ChP） :取本品0.15g加水5 m1溶解 后 ， 在 15 ～ 20℃ 下 加 高 锰 酸 钾 滴 定 液 (0.O2mo1/L) 0.05ml，lOmin内红色不得完全消 失。
第十三章 莨菪烷类抗胆碱
药物的分析
第一节 莨菪烷类药物的结构和性质 一、典型药物 莨菪烷类药物是从茄科植物中提取的生物 碱， 由莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸 缩合成酯。
典型药物为（表13-1）：
硫酸阿托品 氢溴酸东莨菪碱
二、主要化学性质 1、水解性：含有酯结构，易水解
CH3 N
CH3 H OH N
13-莨菪烷类抗胆碱药物分析
CCH2OH NO2 O2N KOH
脱羧
CHOOHCCH2OH源自NO2NO2NN
HO
O
醌式
KO
O
氢溴酸山莨菪碱的鉴别 取本品约10mg，加发烟硝酸 例1 5滴，置水浴上蒸干，得黄色残渣，放冷，加乙醇
2~3滴湿润，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。 10
第二节 鉴别反应
二、与硫酸-重铬酸钾的反应
O H H O O C
12
第二节 鉴别反应
四、光谱鉴别法
UV
ChP：丁溴东莨菪碱
IR
绝大多数生物碱原料药都 采用IR法鉴别
13
五、色谱法
Ch.P氢溴酸山莨菪碱注射液TLC鉴别：取
本品1ml，置水浴上蒸干。取残渣与消旋山
莨菪碱对照品，分别加甲醇制成10mg /ml的
溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶
例4
液各10µl，分别点于同一氧化铝薄层板上， 以三氯甲烷-无水乙醇（95∶5）为展开剂，
精密量取对照品溶液和供试品溶液各2ml，分别置 预先精密加入三氯甲烷10ml的分液漏斗中，各加 溴甲酚绿溶液4ml，振摇提取后，静置使分层；分 取三氯甲烷液，照紫外-可见分光光度法，在 420nm波长处分别测定吸光度，计算，并将结果与 1.027相乘，即得。 1.027：(C17H23NO3)2·H2SO4·H2O与无水硫酸阿托 品的分子量换算系数。
16
第三节 特殊杂质与检查
酸度
强酸弱碱盐：取本品0.50g ，加水10ml溶解后，依法测 定（附录Ⅵ H），pH值应 为4.0～5.5。
阿扑东莨菪碱、其他 含有不饱和双键的有 机物质
氢溴酸东莨菪碱 中特殊杂质检查
－阿扑阿托品、颠茄碱
取本品0.15g,加水 易氧 5ml溶解后，在15～ 化物
脱羧
CHOOHCCH2OH源自NO2NO2NN
HO
O
醌式
KO
O
氢溴酸山莨菪碱的鉴别 取本品约10mg，加发烟硝酸 例1 5滴，置水浴上蒸干，得黄色残渣，放冷，加乙醇
2~3滴湿润，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。 10
第二节 鉴别反应
二、与硫酸-重铬酸钾的反应
O H H O O C
12
第二节 鉴别反应
四、光谱鉴别法
UV
ChP：丁溴东莨菪碱
IR
绝大多数生物碱原料药都 采用IR法鉴别
13
五、色谱法
Ch.P氢溴酸山莨菪碱注射液TLC鉴别：取
本品1ml，置水浴上蒸干。取残渣与消旋山
莨菪碱对照品，分别加甲醇制成10mg /ml的
溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶
例4
液各10µl，分别点于同一氧化铝薄层板上， 以三氯甲烷-无水乙醇（95∶5）为展开剂，
精密量取对照品溶液和供试品溶液各2ml，分别置 预先精密加入三氯甲烷10ml的分液漏斗中，各加 溴甲酚绿溶液4ml，振摇提取后，静置使分层；分 取三氯甲烷液，照紫外-可见分光光度法，在 420nm波长处分别测定吸光度，计算，并将结果与 1.027相乘，即得。 1.027：(C17H23NO3)2·H2SO4·H2O与无水硫酸阿托 品的分子量换算系数。
16
第三节 特殊杂质与检查
酸度
强酸弱碱盐：取本品0.50g ，加水10ml溶解后，依法测 定（附录Ⅵ H），pH值应 为4.0～5.5。
阿扑东莨菪碱、其他 含有不饱和双键的有 机物质
氢溴酸东莨菪碱 中特殊杂质检查
－阿扑阿托品、颠茄碱
取本品0.15g,加水 易氧 5ml溶解后，在15～ 化物
第13章 莨菪烷类药物的分析
第13章 莨菪烷类药物的分析
主讲教师：向 一
13.1 结构与性质
1. 结构与典型药物
本章药物是由莨菪烷衍生的氨基醇与不同有机酸合 成酯的生物碱。
常见药物为颠茄生物碱和古柯生物碱等抗胆碱药， 典型药物为硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱及氢溴酸山莨 菪碱。
2. 性质 （1）水解性：大多数是由莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸
3）影响离子对形成的条件：pH值、反离子的种类、流动 相等应适当选择，以利离子对在色谱柱上的分离。
（3）示例 Ch.P氢溴酸东莨菪碱及片剂、注射剂；丁溴酸
东莨菪碱注射剂含量测定法。
----结束----
华中科技大学远程教学
11
东莨菪碱、阿托品+发烟硝酸→→生成黄色三硝基衍生物 →→ 再与醇制氢氧化钾反应→→生2. 与硫酸-重铬酸钾的反应 水解后生成的莨菪酸 + 硫酸重铬酸钾反应 →→苯甲醛，苦杏仁臭味
3. 沉淀反应 生物碱类药物 + 生物碱沉淀试剂在酸性水 溶液中反应→→ 生成难溶盐或不溶性盐、复盐或络盐 沉淀。
阳离子 + 阴离子→→定量结合成有机离子对 (BH+In-）→→离子对被有机溶剂提取→→测定有色离 子对吸收度→→计算药物含量。
（2）影响因素
关键：酸性染料能否与碱性药物定量地形成离子对， 并完全被有机溶剂提取。
需考虑的因素：介质的pH、酸性染料的性质、有机溶 剂的性质、水分。
（3）应用实例
Ch.P测定硫酸阿托品片、氢溴酸东莨菪碱片、氢溴酸 山莨菪碱片等。
--- 离子对HPLC法：是将待测组分的反离子（离子对试剂） 加入到流动相，与呈离解状态的药物作用生成可逆的离 子对化合物。
--- 可改善本类药物色谱保留行为，实现准确测定。
主讲教师：向 一
13.1 结构与性质
1. 结构与典型药物
本章药物是由莨菪烷衍生的氨基醇与不同有机酸合 成酯的生物碱。
常见药物为颠茄生物碱和古柯生物碱等抗胆碱药， 典型药物为硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱及氢溴酸山莨 菪碱。
2. 性质 （1）水解性：大多数是由莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸
3）影响离子对形成的条件：pH值、反离子的种类、流动 相等应适当选择，以利离子对在色谱柱上的分离。
（3）示例 Ch.P氢溴酸东莨菪碱及片剂、注射剂；丁溴酸
东莨菪碱注射剂含量测定法。
----结束----
华中科技大学远程教学
11
东莨菪碱、阿托品+发烟硝酸→→生成黄色三硝基衍生物 →→ 再与醇制氢氧化钾反应→→生2. 与硫酸-重铬酸钾的反应 水解后生成的莨菪酸 + 硫酸重铬酸钾反应 →→苯甲醛，苦杏仁臭味
3. 沉淀反应 生物碱类药物 + 生物碱沉淀试剂在酸性水 溶液中反应→→ 生成难溶盐或不溶性盐、复盐或络盐 沉淀。
阳离子 + 阴离子→→定量结合成有机离子对 (BH+In-）→→离子对被有机溶剂提取→→测定有色离 子对吸收度→→计算药物含量。
（2）影响因素
关键：酸性染料能否与碱性药物定量地形成离子对， 并完全被有机溶剂提取。
需考虑的因素：介质的pH、酸性染料的性质、有机溶 剂的性质、水分。
（3）应用实例
Ch.P测定硫酸阿托品片、氢溴酸东莨菪碱片、氢溴酸 山莨菪碱片等。
--- 离子对HPLC法：是将待测组分的反离子（离子对试剂） 加入到流动相，与呈离解状态的药物作用生成可逆的离 子对化合物。
--- 可改善本类药物色谱保留行为，实现准确测定。
第十三章 莨菪烷类抗胆碱药物的分析
中国药典中托烷类药物采用溴甲酚绿作酸性染料。
酸性染料的浓度对测定结果影响不大，只要足够量即可。
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2 、影响因素
（3） 有机溶剂的种类
常用的有机溶剂有：CHCl3、CH2Cl2、苯、甲苯等 苯、甲苯毒性大，污染环境
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2 、影响因素
（4） 水分
如果水分进入有机层，可引入有色的酸性染料，影响比
如果水相pH值过高，则生物碱几乎全部以游离碱的形式
存在，离子对浓度减小，有机溶剂萃取的不是离子对，而是 生物碱本身。 故应选择一个水相的最适pH值。
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2 、影响因素
（2） 酸性染料及其浓度
常用：溴甲酚绿(BCG)、溴麝香草酚蓝（BTB）、溴甲酚紫 （BCP）、溴酚兰(BPB)、甲基橙等。
庚烷磺酸钠、十二烷基磺酸钠，还有高氯酸、磷酸、十二烷基 硫酸钠等 分析酸性物质时：季铵盐阳离子对试剂，如四丁基溴化铵、 四丁基氢氧化铵等
注意：
流动相水相由具有适宜pH值的缓冲溶液所构成，同时含有 3～10mmol/L适宜的离子对试剂
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O
硫酸莨菪碱
左旋体
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HO
N H3 C H
O
H O
OH HBr
氢溴酸山氢溴酸东莨菪碱
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O H3C H 3C H N O H O OH Br
甲溴酸东莨菪碱
OH N H3C H O O HBr
氢溴酸后马托品
第十三章
莨菪烷类抗胆碱药物的分析
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第一节 结构与性质
莨菪烷(Tropane) 莨菪醇(Tropine)
第13章莨菪烷类抗胆碱药物的分析2003
1.用溶剂提取后非水溶液滴定法测 定硫酸奎宁片的含量时， 1mol 硫酸奎
宁消耗高氯酸的摩尔数是
2.非水溶液滴定法测定硫酸奎宁原 料药的含量时， 1mol 硫酸奎宁消耗高
氯酸的摩尔数是
A. 0.5 B. 1 C. 2 D. 3 E. 4
能在稀硫酸溶液中显蓝色荧光的喹
啉类药物是 A. 硫酸奎宁
B. 磷酸氯喹
氢溴酸后马 IR, Br-, HPLC 托品 丁溴东莨菪 UV, IR, Vitaili, Br碱
有关物质： HPLC 有关物质： HPLC
原料：非水
原料：硝酸银滴定； 制剂： HPLC
C. 磷酸哌喹 D. 磷酸咯萘啶
E. 二盐酸奎宁
硫酸奎宁的检查项目是
A. 其它金鸡纳碱 B. 三氯甲烷－乙醇不溶物
C. 乙醇不溶物
D. 酸度 E. 酸中不溶物
青蒿素类药物的主药鉴别试验是
A. 碘化钾－淀粉反应 B. 羟肟酸铁反应
C. 香草醛硫酸反应
D. IR E. UV
某供试品水溶液中滴加溴试液与氨
含量测定
非水溶液滴定法 原料药
(1) HClO 4直接滴定时，药物和HClO4的摩尔比？ HClO 4直接滴定时，反应摩尔比为 1∶1
CH3 N
H2SO4 H2O
O CO CH CH2OH 2
含量测定
（2）加入高氯酸钡消除硫酸的干扰后
滴定
硫酸阿托品 一元碱不能滴定
（3）加入碱游离后，再用高氯酸滴定 硫酸阿托品 反应摩尔比为1∶2
小结
药物 鉴别 杂质检查 莨菪碱：旋光 度；有关物质 HPLC 其它生物碱、 有关物质、易 氧化物 其它生物碱： TLC 含测 原料：非水；制剂： 酸性染料比色 原料：HPLC；制剂： HPLC 原料：非水；制剂： 酸性染料比色 硫酸阿托品 Vitaili, IR, SO42氢溴酸东莨 Vitaili, HgCl2, IR, Br菪碱 氢溴酸山莨 Br-, IR, Vitaili 菪碱
宁消耗高氯酸的摩尔数是
2.非水溶液滴定法测定硫酸奎宁原 料药的含量时， 1mol 硫酸奎宁消耗高
氯酸的摩尔数是
A. 0.5 B. 1 C. 2 D. 3 E. 4
能在稀硫酸溶液中显蓝色荧光的喹
啉类药物是 A. 硫酸奎宁
B. 磷酸氯喹
氢溴酸后马 IR, Br-, HPLC 托品 丁溴东莨菪 UV, IR, Vitaili, Br碱
有关物质： HPLC 有关物质： HPLC
原料：非水
原料：硝酸银滴定； 制剂： HPLC
C. 磷酸哌喹 D. 磷酸咯萘啶
E. 二盐酸奎宁
硫酸奎宁的检查项目是
A. 其它金鸡纳碱 B. 三氯甲烷－乙醇不溶物
C. 乙醇不溶物
D. 酸度 E. 酸中不溶物
青蒿素类药物的主药鉴别试验是
A. 碘化钾－淀粉反应 B. 羟肟酸铁反应
C. 香草醛硫酸反应
D. IR E. UV
某供试品水溶液中滴加溴试液与氨
含量测定
非水溶液滴定法 原料药
(1) HClO 4直接滴定时，药物和HClO4的摩尔比？ HClO 4直接滴定时，反应摩尔比为 1∶1
CH3 N
H2SO4 H2O
O CO CH CH2OH 2
含量测定
（2）加入高氯酸钡消除硫酸的干扰后
滴定
硫酸阿托品 一元碱不能滴定
（3）加入碱游离后，再用高氯酸滴定 硫酸阿托品 反应摩尔比为1∶2
小结
药物 鉴别 杂质检查 莨菪碱：旋光 度；有关物质 HPLC 其它生物碱、 有关物质、易 氧化物 其它生物碱： TLC 含测 原料：非水；制剂： 酸性染料比色 原料：HPLC；制剂： HPLC 原料：非水；制剂： 酸性染料比色 硫酸阿托品 Vitaili, IR, SO42氢溴酸东莨 Vitaili, HgCl2, IR, Br菪碱 氢溴酸山莨 Br-, IR, Vitaili 菪碱
13-莨菪烷类抗胆碱药物分析
CH 3
CH3 N
H O O *
OH H
HBr
O
OH * O
,HBr
氢溴酸山莨菪碱 ( Anisodamine hydrobromide）
氢溴酸后马托品
( Hormatropine hydrobromide）
第一节 莨菪烷类药物的结构和性质
（二）主要化学性质 1. 水解性 具有酯的结构，易水解。
5.采用酸性染料比色法测定药物含量，如果 溶液pH过低对测定造成的影响是 A．使In-浓度太低，而影响离子对的形成 B．有机碱药物呈游离状态 C．使In-浓度太高 D．没有影响 E．有利于离子对的形成 答案：[A]
3．能与二氯化汞的乙醇溶液生成白色沉淀的 药物是 A．阿托品 B．后马托品 C．氢溴酸东莨菪碱 D．异烟肼 E．苯巴比妥 答案：[C]
4．以下药物没有旋光性的是 A．氢溴酸东莨菪碱 B．阿托品 C．丁溴东莨菪碱 D．甲溴东莨菪碱 E．氢溴酸山莨菪碱 答案：[B]
第二节 鉴别反应
四、光谱鉴别法
UV ChP：丁溴东莨菪碱
IR
绝大多数生物碱原料药都 采用IR法鉴别
第二节 鉴别反应 五、色谱法
TLC HPLC GC PC
色谱法一般用于已知生物碱的鉴别
+ (BH ·In )水相 + (BH ·In )有机相
+
有色离子对
UV
第四节 含量测定
• 1.离子对 2.染料空白（对照品平行测定，空白吸收可被 扣除） 3.阿托品（水溶液在420nm附近无吸收）
第四节 含量测定
酸性染料的选择及 其浓度
莨菪烷类抗胆碱药物的分析-20200217
OH HOOC
CH2 －H2O HOOC H2SO4
CHO
2O2
+2CO2↑＋H2O
三、与生物碱显色剂或沉淀剂反应
沈阳药科大学
➢ 生物碱在酸性溶液中与重金属盐或大分子酸生成难溶性盐、复盐或配合 物沉淀。不同沉淀剂与生物碱反应的灵敏度不同。
生物碱沉淀试剂 碘化铋钾试液 碘化钾碘试液 碘化汞钾试液 三硝基苯酚试液
乙醇/渗漉
减压蒸馏
洋金花粗粉
渗漉液
浸膏
H2SO4/提取
酸性提取液
Na2CO3, CHCl3/提取
Na2CO3, CHCl3/分离
HBr/成盐
总生物碱
东莨菪碱
75%
氢溴酸东莨菪碱（粗品）
C2H5OH/精制
成品
生产和贮藏过程中可能引入的有关物质可通过酸度、其他生物碱和易氧化物 检查进行控制。
一、氢溴酸东莨菪碱中有关物质的检查
含量测定。
一、酸性染料比色法 ➢反应示意式：
沈阳药科大学
➢也可将呈色的有机相经碱化（如加入醇制氢氧化钠），使与有机碱结合的
酸性染料释放出来，测定其吸光度，在计算出碱性药物的含量。
一、酸性染料比色法
沈阳药科大学
➢影响因素：
1）水相最佳pH的选择 只有选择合适的pH，使有机碱性药物均成阳离子（BH+），而同一pH条件下
KOH +3H2O
C2H5OH
NO2
OH NO2
HOOC O2N
O N
OH
KOH
OH NO2
HOOC O2N
O N
OK
沈阳药科大学
一、Vitali鉴别反应
沈阳药科大学
➢Vitali鉴别反应系托烷生物碱类的特征反应。
南医大药物分析第13章莨菪烷类抗胆碱药物的分析2
烷而显色
六、硫酸盐和溴化物的反应
❖Chp氢溴酸东莨菪碱的鉴别：
三、特殊杂质与检查
一、氢溴酸东莨菪碱制备工艺
洋金花粗粉 乙醇/渗漉 渗漉液 减压蒸馏 浸膏 H2SO4/提取 酸性提取液 Na2CO3, CHCl3/提取 总生物碱 Na2CO3, CHCl3/分离 东莨菪碱 HBr/成盐
氢溴酸东莨菪碱（粗品）75% C2H5OH/精制 成品
原理：莨菪烷类生物碱结构中的酯键水解后生成莨菪酸， 经发烟硝酸加热处理，转变为三硝基衍生物，再与氢氧化 钾的醇溶液和固体氢氧化钾作用脱羧，转化成具有共轭结 构的阴离子而显深紫色。
二、鉴别试验
一、托烷生物碱一般鉴别试验(Vitaili反应)
HOOC
莨菪酸
OH
OH
NO2
+3HNO3
HOOC
O2N
硝基化
二、鉴别试验
四、光谱鉴别法
红外光谱法
CHP收载的原料药一般都 采用红外光谱法进行鉴别
二、鉴别试验
五、色谱鉴别法
色谱法
一般用于已知生物碱的鉴 别，主要有TLC、HPLC、
GC、PC等
六、硫酸盐和溴化物的反应
二、鉴别试验
药物大都以硫酸盐或 溴化物的形式存在
通过加沉淀试剂如硝酸银 等生成溴化银沉淀或加入 氯试剂生成溴溶于三氯O4 2
N H3C
H O
HO
硫酸 阿托品
OH H2O
硫酸 莨菪碱
H2SO4
2
熔点、溶解度、 旋光度、分子
量
典型药物
N H3C
莨菪烷类抗胆碱药物的分析
OH O
HBr HO
氢溴酸后 马托品
典型药物
莨菪烷类抗胆碱药物的分析
六、硫酸盐和溴化物的反应
❖Chp氢溴酸东莨菪碱的鉴别：
三、特殊杂质与检查
一、氢溴酸东莨菪碱制备工艺
洋金花粗粉 乙醇/渗漉 渗漉液 减压蒸馏 浸膏 H2SO4/提取 酸性提取液 Na2CO3, CHCl3/提取 总生物碱 Na2CO3, CHCl3/分离 东莨菪碱 HBr/成盐
氢溴酸东莨菪碱（粗品）75% C2H5OH/精制 成品
原理：莨菪烷类生物碱结构中的酯键水解后生成莨菪酸， 经发烟硝酸加热处理，转变为三硝基衍生物，再与氢氧化 钾的醇溶液和固体氢氧化钾作用脱羧，转化成具有共轭结 构的阴离子而显深紫色。
二、鉴别试验
一、托烷生物碱一般鉴别试验(Vitaili反应)
HOOC
莨菪酸
OH
OH
NO2
+3HNO3
HOOC
O2N
硝基化
二、鉴别试验
四、光谱鉴别法
红外光谱法
CHP收载的原料药一般都 采用红外光谱法进行鉴别
二、鉴别试验
五、色谱鉴别法
色谱法
一般用于已知生物碱的鉴 别，主要有TLC、HPLC、
GC、PC等
六、硫酸盐和溴化物的反应
二、鉴别试验
药物大都以硫酸盐或 溴化物的形式存在
通过加沉淀试剂如硝酸银 等生成溴化银沉淀或加入 氯试剂生成溴溶于三氯O4 2
N H3C
H O
HO
硫酸 阿托品
OH H2O
硫酸 莨菪碱
H2SO4
2
熔点、溶解度、 旋光度、分子
量
典型药物
N H3C
莨菪烷类抗胆碱药物的分析
OH O
HBr HO
氢溴酸后 马托品
典型药物
莨菪烷类抗胆碱药物的分析
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第三节 特殊杂质与检查
(一）氢溴酸东莨菪碱中特殊杂质检查
洋金花粗粉 乙醇/渗漉 渗漉液 减压蒸馏 浸膏 H2SO4/提取
酸性提取液 Na2CO3, CHCl3/提取 总生物碱 Na2CO3, CHCl3/分离 东莨菪碱 HBr/成盐
氢溴酸东莨菪碱（粗品）75% C2H5OH/精制 成品
根据其制备工艺，本 品可通过酸度、其它 生物碱、和易氧化物
质检查进行控制
1. 酸度 东莨菪碱碱性很弱，对石蕊试纸几乎不显碱性反应。
氢溴酸东莨菪碱为强酸弱碱形成的盐，通过其5%水溶
液的pH值为4.0～5.5，来控制本品中的酸性杂质。
2. 其他生物碱 本品水溶液+氨试液
不混浊 合格 混浊 存在其他生物碱
+KOH试液
混浊（东莨菪碱） 瞬间消失
3. 易氧化物 主要是检查本品在生产中可能引入的阿扑阿托品及 其它含有双键的有机物质，可使KMnO4溶液褪色。
（二）硫酸阿托品中有关物质的检查
硫酸阿托品为消旋体，无旋光性，而莨菪碱为左 旋体，可以利用旋光性对莨菪碱杂质进行检查
ChP用HPLC法检查其中有关物质，通过峰面积 的比值及保留时间来控制杂质限度
第四节 含量测定
莨菪烷类抗胆碱药物药理活性较强、临床使用剂 量较少，因此测定方法要专属、灵敏:
酸性染料 比色法
B C D E
E D A C
例题： 氢溴酸东莨菪碱中其他生物碱的检查方 法是（BE） （多选题）
A．水溶液加入氨试液产生浑浊 B．水溶液加入氨试液不得发生浑浊 C．加入氢氧化钾试液则有浑浊 D．加氢氧化钾试液无浑浊 E．加氢氧化钾试液数滴，只发生瞬即消失的 类白色浑浊
酸性染料及其浓度：定量结合，产物溶解性好；可 稍过量
常用的酸性染料有溴麝香草酚蓝、溴甲酚绿、甲基 橙等，ChP中托烷类药物的含量测定所选用的酸性染料 主要为溴甲酚绿。
一般认为对测定结果影响不大，只要量足够大就可 以。但浓度过高的话就会形成严重的乳化层，且不易于 除去，往往影响测定结果。
有机溶剂的选择：提取效率高，氯仿最理想
N CH3
O
O O HO H
,HBr,3H2O
氢溴酸东莨菪碱 ( copolamine hydrobromide）
莨菪烷（Tropane）
莨菪烷3α位带有羟基为莨菪醇（托品）， 羟基位于3β位为伪莨菪醇。
手性碳原子C1、C3和C5， 内消旋而无旋光性
N*
1
*5
3
*
OH
莨菪醇的构象
莨菪烷及莨菪醇都有两种稳定的构象 (椅 式和船式)，
二者互为平衡。由于船式能量稍高于椅 式，故通常写成椅式。
N
H OH
椅椅式式
N
H
OH
船船式式
莨菪酸
α-羟甲基苯乙酸简称 为莨菪酸（亦称托品 酸，Tropic acid）。
天然的（-）-莨菪酸为 S-构型。
OH
HO
*
O
硫酸阿托品
Atropine Sulphate
N
OH O
O
. H2SO4 . H2O 2
(2）非水溶液滴定法
1.基本原理
硫酸是二元酸，在水溶液中能完成二级解离，生成 SO42-，但在非水介质中，只显示一元酸解离为HSO4-， 所以硫酸盐类药物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氢盐， 因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。
(3）高效液相色谱法
HPLC法—采用反相HPLC法测定本类药物含量时， 常常会产生拖尾现象，这是因为ODS固定相表面未被 硅烷化的硅醇基与碱性药物发生了吸附或离子交换作用。
O N
OH
KOH
HOOC
O2N
共轭结构
O N
OK
深紫
莨菪酸的特征反应
托烷生物碱 水解
莨菪酸
发烟硝酸
三硝基衍生物
KOH（C2H5OH） 固体KOH 有色的醌型产物
深紫色
取供试品约10mg，加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黄色的残 渣，放冷，加乙醇2～3滴，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。
二、氧化反应(与硫酸-重铬酸钾的反应）
乙酰胆碱
拟 胆碱药 抗 胆碱药
抗胆碱药物
因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状 态，用抗胆碱药物治疗。
抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体 的相互作用。
胆碱受体拮抗剂
临床应用
内脏（特别是胃肠）绞痛 扩瞳、遗尿、盗汗、流涎症、缓慢性心
律失常、抗休克 有机磷农药（胆碱酯酶抑制剂）中毒等
莨菪烷类药物
结构特点
莨菪烷（Tropane）骨架
莨菪醇的构象
外消旋体
N
OH O
O
莨菪烷骨架 三个手性碳
5
α位
β位 1
3
酯
莨菪碱
莨菪醇 伪莨菪醇
内消旋无旋光性
莨菪酸
天然(-)-莨菪酸为S-构型
（二）来源及合成
经提取法或全合成法制备。 目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨
菪中分离提取得粗品后，经氯仿回流或冷 稀碱处理使之消旋后制得。
莨菪烷类抗胆碱药物：是由莨菪烷衍生 物的氨基醇与不同有机酸缩合成酯的生物碱。 如：颠茄生物碱，古柯生物碱。
结构
莨菪烷衍 生的氨基
醇
酯
莨菪烷类抗 胆碱药物
与各种不同 有机酸缩合
第一节 莨菪烷类药物的结构与性质
（一）典型药物的结构
N CH3
H OH O
O
,H2SO4,H2O
2
硫酸阿托品 （atropine sulfate）
B +H+ BH+ HIn H + + In-
(BH+·In-)水相
(BH+·In-)有机相
UV
2.影响因素
1. 水相最佳pH 值的选择 2. 酸性染料及其浓度 3. 有机溶剂的选择 4. 水分的影响 5. 酸性染料中的有色杂质
水性最佳pH值：使得BH+和In-最多
pH过低抑制酸性染料的解离、使酸性阴离子浓度过 低影响离子对的形成；pH过高，有机药物呈游离态，也 抑制离子对的形成，因此须有一个最佳pH值存在，使离 子对生成最有利。其选择方法一般根据药物与染料的pK 值及水相与有机相的分配系数而定。
颠茄
曼陀罗 (天使的号角)
（三）主要理化性质 1.水解性 本类药物分子结构中具有酯的结构，易水解。
以阿托品为例，水解生成莨菪醇(Ⅰ)和莨菪 酸(Ⅱ)。
N
OH O
O
H2O
N
OH
+ HO
O OH
莨菪醇
莨菪酸
碱性时易水解 酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定
制成注射液时就 要调pH值，最稳 定的pH为3.5-4
解决的方法有： 调整流动性pH，使呈弱碱性（pH7-8） 加扫尾剂，最常用的扫尾剂为三乙胺 更换固定性，用硅胶或金刚烷基硅烷化硅胶固定性 离子对HPLC法（常用反离子为烷基磺酸盐）
例题：影响酸性染料比色法的最主要因素是 A．水相的pH B．酸性染料的种类 C．有机溶剂的种类 D．酸性染料的浓度 E．永分的影响
药物大都以硫酸盐或溴化物的形式存在，通过加沉 淀试剂如硝酸银等生成溴化银沉淀或加入氯试剂生 成溴溶于三氯甲烷而显色
阿托品+氯化钡溶液
白色沉淀
氢溴酸东莨菪碱+硝酸银溶液
淡黄色沉淀
莨菪烷类生物碱的特征反应是 A．与三氯化铁反应 B．与生物碱沉淀剂反应 C．重氮化·偶合反应 D．丙二酰脲反应 E．Vitali反应
药物水解后，与硫酸·重铬酸钾在加热的条件下， 生成苯甲醛，而逸出类似苦杏仁的臭味的药物是
A．氢溴酸山莨菪碱 B．异烟肼 C．硫酸奎宁 D．盐酸氯丙嗪 E．地西泮
ChP2015ali鉴别反应 B．UV鉴别 C．IR鉴别 D．硫酸盐鉴别反应 E．溴化物鉴别反应
化钾碘I2·KI等)反应生有色沉淀
四、光谱法鉴别法
紫外光谱法：
一般通过比较药物的m
、
ax
m in或吸收
光谱的一致性来进行鉴别以及吸光系数
红外光谱法：ChP收载的原料药一般都采用红外光谱 法进行鉴别
五、色谱鉴别法
一般用于已知生物碱的鉴别，主要有TLC、HPLC、 GC、PC等
六、硫酸盐与溴化物反应
一般应选择对有机碱药物与酸性染料形成离子对萃取效率 高、能与离子对形成氢键、不与或极少与水混溶的有机溶 剂作为萃取溶剂。
水分的影响：影响结果，脱水剂或滤纸除去水分。
酸性染料里面的有色杂质
影响结果，先用萃取溶剂萃取除去。
第四节 含量测定
应用示例
氢溴酸东莨菪碱片的含量测定
精密量取对照品溶液和供试品溶液各2ml，分别置预先精 密加入三氯甲烷10ml的分液漏斗中，各加溴甲酚绿溶液 4ml，振摇提取后，静置使分层；分取三氯甲烷液，照紫 外-可见分光光度法，在420nm波长处分别测定吸光度， 计算，即得。
与硫酸及重铬酸钾加热 水解生成的莨菪酸被氧化为苯甲醛 有苦杏仁特异臭味
OH HOOC
CH2 －H2O HOOC H2SO4
CHO
2O2
+2CO2↑＋H2O
三、生物碱显色剂反应
能与多数生物碱显色剂(钼酸铵-硫酸溶液、甲 醛硫酸溶液、浓硫酸等)反应
能与多数生物碱沉淀剂(碘化汞钾HgI2·KI、碘
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药物分析
第十三章 莨菪烷类抗胆碱药物 的分析
本章基本要求
一、掌握莨菪烷类抗胆碱药物的结构特征、理 化性质、鉴别和含量测定的基本原理与方法。
二、熟悉本类药物含量测定的酸性比色法，非 水滴定法和HPLC法。
交感神经节前纤维、副交感神经节前节后纤维和 运动神经纤维的化学递质 （Acetylcholine, ACh）