GSK256066_PDE4的高效选择性抑制剂_801312-28-7_Apexbio
艾司西酞普兰
Robert J. et al.,2004
卓越的抗焦虑疗效
草酸艾司西酞普兰与帕罗西汀抗焦虑比较
疗效比较
不良反应比较
65
* 55.7
78.3
* 62.3
22.6
不良反应停药率（%）
第8周有效者
第24周有效者
草酸艾司西酞普兰10-20mg/d(n=60) 帕罗西汀20-50mg/d(n=61)
6.6
**
Patients relapsing (%)
80
76% relapse/recurrence
70
if remission not achieved
60
Response without 未达到治愈者，复发率76%
remission (n=19) 50
Remission (n=41)*
40
（HAM-D17 7）
对伴有躯 体疾病患 者服用安 全。
缓解患者比例
持续用药显著降低复发风险
草酸艾司西酞普兰长期应用中受试患者缓解比例
86% 81% 76% 72% 65%
46%
0周
8周
16周
28周
40周
治疗时间：315天;病例数：486名;缓解:MADRS≤12分
52周
结论：1.长期治疗未引发新的安全性问题，随用药时间延长，不良事件发生率逐渐下降； 2.长期用药，病情得到持续改善，显著降低复发风险。
治疗谱广：适合各型抑郁症及焦虑症
2002年8月在美国上市，已经成 为抗抑郁的一线药物。
广泛抗抑郁
• 重度抑郁症患者 • 轻度抑郁症患者 • 抑郁与焦虑共病
美国、欧洲批准
• 广泛性焦虑 • 惊恐障碍 • 社交恐惧症
PDE4抑制剂
添加标题
挑战：PDE4抑制 剂的研发过程中 面临着诸多挑战， 如选择性、代谢 稳定性、药代动 力学性质等方面 的难题，需要不 断进行优化和改
进。
添加标题
研究方向：针对 PDE4抑制剂的研 究方向主要包括 提高选择性、改 善药代动力学性 质、降低副作用 等方面，以期为 患者提供更加安 全、有效的治疗
02 PDE4抑制剂的概述
PDE4抑制剂的定义
PDE4抑制剂是一种药物，通过抑制磷酸二酯酶4的活性来发挥作用 PDE4抑制剂主要应用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病和抑郁症等疾病 PDE4抑制剂的作用机制是通过抑制cAMP降解，增加细胞内cAMP浓度，从而发挥药理作用 PDE4抑制剂有多种药物形式，包括口服片剂、吸入剂和注射剂等。
PDE4抑制剂的发展趋势和未来预测
全球PDE4抑制剂市场现状及分析 PDE4抑制剂的研发进展和未来趋势 PDE4抑制剂在未来的应用前景和潜力 PDE4抑制剂市场面临的挑战和机遇
PDE4抑制剂的市场机会和挑战
市场机会：随着生物技术的不断发展，PDE4抑制剂在抗炎、抗肿瘤、免疫调节等领域的应用前景广阔，市场需求持续 增长。
第四代PDE4抑制 剂：抑制PDE4和 其他PDE亚型，具 有更广泛的疗效和 更小的副作用
PDE4抑制剂的应用领域
呼吸系统疾病：如慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘等
神经系统疾病：如帕金森病、阿尔茨海默病等 肿瘤：PDE4抑制剂可通过抑制肿瘤细胞的增殖和扩散，起到抗肿瘤的 作用 炎症性疾病：如类风湿性关节炎、银屑病等
PDE4抑制剂
,a click to unlimited possibilities
汇报人：
目录 /目录
01
点击此处添加 目录标题
以PDE4为靶标从中草药中发现抗抑郁药物
关 键 词 ： 磷 酸二 酯 酶 ４ 中 草药 ； 抑 郁 症 ； 脑 源 性 神 经 营 养 因子 ；
中 图分 类 号 ： Ｒ ８ 文 献 标 志码 ： Ａ 文章 编 号 ： １０ ２１ ０ ７—６ １ （０ ２ ０ ６ １ ２ １ ）７—０ ５ ０ ＤＯ ：０ ３６ ／ ．Ｓ Ｎ １０ ５４— ３ Ｉ１．９ ９ ＪＩＳ ．０ ７—６ １ ．０ ２ ０ ．２ ６ １２ １ ．７ ０３
作 用 。ｃ ＭＰ作为 细胞 内的第 二 信使 参 与 调 节机 体 Ａ 内许 多细 胞代谢 、 长 、 裂 等 ， 水 平 受 到磷 酸 二 生 分 其
酯酶 ４ Ｐ Ｅ ） 腺 苷 酸 环 化 酶 （ Ｃ） （Ｄ４ 和 Ａ 的重 要 影 响 。 ｃ ＭＰ的生 物学 功能 是通 过 其蛋 白激 酶 的 中介 作用 Ａ
献记 载 。不论 是 中药 复方 还是单 味 中药都 有一 定 的
的不 同 ， 而且 所参 与 的特 异 性 神 经通 路也 会 有 所 不
同 。 ＰＥ Ｄ ４主要 分 布 于 神 经 细 胞 和 炎 性 细 胞 内 ， 与
多种 炎性 细胞 和神经 细胞 的 ｃ ＭＰ水 解 有 关 ， Ａ 因此 ， ＰＥ Ｄ ４被认 为是 筛选新 型抗 炎 药物 或 中枢 神 经 系统
伤 。经 Ｒ ｌ ｒｍ 处 理 后 的 Ａ ｏ ｐａ Ｅ Ｄ ４抑 制剂 ， 研究 开 发抗 抑 郁 为 中药新 药提 供一 种新 的思 路 。
１ Ｐ Ｅ Ｄ ４及 其抑 制剂
习记忆行 为 学方 面都 有 长 时 间 显著 的改 善 ， 行 为 且 学 的变 化 与 ｃ Ｍ — Ｋ ． Ｒ Ｂ信 号转 导通 路 密切 相 Ａ ＰＰ Ａ Ｃ Ｅ
药 物 的 重 要 靶 点 ， 如 ： ｏｉ ａ Ｄ ｎ ｕｙ ｉｅ 例 Ｒ ｌ ｒｍ、 ｅ ｂ ｆ ｌ 、 ｐ ｌｎ Ｃ Ｐ ４ 、 Ｐ ０ ３ 、 ｏ０ １２ Ｄ ８ ０ Ｃ ８ ６ ３ Ｒ ２ ．７ ４等 有 可 能 成 为 新 型 的
PDE5抑制剂
磷酸二酯酶抑制剂百科名片磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesteras，PDEs)是一个多基困大家族,是一种抑制磷酸二酯酶活性的药物。
选择性的磷酸二酯酶3, 4，5抑制剂在心衰哮喘阳痿等疾病中,具有广泛的应用前景。
通过抑制使cAMP 裂解的磷酸二酯酶F-Ⅲ，抑制cAMP的裂解，而增高细胞内cAMP浓度，增加Ca++内流，产生正性肌力作用。
除正性肌力作用外，磷酸二酯酶抑制剂还通过增高血管平滑肌细胞内cAMP含量而具有扩血管作用。
谭峰源编撰药理作用：磷酸二酯酶抑制剂对磷酸二酯酶的抑制使cAMP水平增高，cAMP对心及功能的维持具有重要作用，cAMP水平增高能导致强心作用。
各种制剂如氨力农(amrinone)、米力农(mlrinone)、依诺昔酮(enoximone)和伊马唑呾(imazodan)等短期的血流动力效应如增加心排血量，降低左室充盈压效果明显，但长期口服氨力农、米力农、依诺昔酮、伊马唑咀改善心脏运动耐量的效果令人失望。
米力农和大剂量依诺昔酮还增高病死率和室性心律失常发生率。
磷酸二酯酶抑制剂拥有抑制磷酸二酯酶活性的功效，降低第二信使（cAMP或cGMP）的水解，因而提升细胞内cAMP或cGMP的浓度。
有些磷酸二酯酶抑制剂可选择性地抑制不同类型的磷酸二酯酶的活性。
主要品种：1、1型磷酸二酯酶抑制剂：在治疗中枢神经系统、心血管和免疫系统紊乱中有一定意义。
主要品种有：Vinpoeetin、Phenothiazine、SCH51862、2型磷酸二酯酶抑制剂：在治疗心绞痛、心律失常、高血压和心衰中发挥作用。
主要品种有：EHNA3、3型磷酸二酯酶抑制剂：许多PDE3抑制剂被视作强效血管扩张剂和兼有抗血小板活性的药物而用于治疗心衰。
可调节T淋巴细胞功能，人类T 细胞以PDE3和PDE4占优势，PDE3和PDE4抑制剂相互协同．能强有力地抑制T细胞受体介导的细胞因子的产生和有丝分裂的扩增。
主要品种有：氨力农Amrinone 米力农Milrinone氨力农和米力农属强心药，其通过抑制3型磷酸二酯酶(PDE3)，阻碍心肌细胞内的cAMP降解，高浓度的cAMP激活多种蛋白酶，使心肌膜上的钙通道开放，Ca2+内流，达到正性肌力作用。
PDE-4抑制剂解析
第三代选择性抑制剂
PDE4抑制剂的抗炎机制
(1) 抑制多种炎症介质的活性； (2) 抑制细胞黏附因子的上调和表达； (3) 抑制白细胞的活化； (4) 诱导细胞凋亡； (5) 诱导具有抑制活性的细胞因子的生成( 如白细胞 介素-2) ； (6) 诱导儿茶酚胺类物质和内源性激素的释放。
非选择性抑制剂
第二代选择性抑制剂
• 罗氟司特（苯甲酰胺类）
——第一个通过美国FDA批准上市的PDE4抑制剂
化学名称: 3-( 环丙基甲氧基) -N-( 3，5-二氯吡啶-4-基) -4-( 二氟甲氧基) 苯甲酰胺; 分子式：C17H14C12F2N2O3,分子量：403.2075，熔点：158℃， 相对密度：1.471g/cm3
代谢:
1)罗氟司特经口服给药，进入机体后通过细 胞色素氧化酶P450(CYP)3A4和CYP1A2酶 代谢为N-氧化物。 2)罗氟司特N-氧化物的活性仅比罗氟司特弱 2～3倍,也具有较高的PDE4选择性,在人体 约90%的PDE4抑制作用是由罗氟司特N-氧 化物产生的，另外10%为罗氟司特原型产 生。
临床应用：
1)罗氟司特可以降低肺部的炎症、抵抗氧化 应激、有效的缓解肺部的纤维化、增强粘 膜的清除能力以及气道的重塑等等。 2)不良反应主要表现为腹泻、体重下降、恶 心、心房纤颤及精神方面疾病的加重( 如失 眠、焦虑、抑郁) 等。
西洛司特（Cilomilast）
4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸 分子式 C20H25NO4,分子量 343.42
• 药效基团：羧基酸，苄基腈，3-环戊基氧基 -4-甲氧基苯 • 临床应用：主要用于那些对沙丁胺醇无效 的慢性阻塞性肺炎患者的治疗。其主要不 良反应有恶心、呕吐、头痛、腹痛、腹泻、 消化不良等。
环腺苷酸磷酸二酯酶4抑制剂靶向治疗炎症性疾病研究新进展
种促炎介质及延缓细胞的凋亡【３ Ｊ。
已有大量的研究表明，口服和吸入ＰＤＥ４抑 制剂均能抑制过敏原介导的豚鼠、小鼠和大鼠肺
嗜酸细胞增多，还能抑制小鼠过敏原介导的气道
高反应性和用力肺活量（ＦＶＣ）减少，抑制卵白蛋 白介导的啮齿类模型中黏液产生和杯状细胞增 生，抑制气道重塑等。川。前期虽有许多ＰＤＥ４抑 制剂进入临床试验，但均因安全性问题没能成功 上市。ＧＳＫ２５６０６６是目前第一个临床有效治疗哮 喘的吸人型ＰＤＥ４抑制剂。ＧＳＫ２５６０６６对ＰＤＥ４ 具有高度选择性，是ＰＤＥｌ、２、３、５、６的３８０ ０００倍 以上，是ＰＤＥ７的２５００倍以上，与ＰＤＥ４的Ａ—Ｄ
和３４．３％（Ｐ＝０．００５）；且耐受性好，吸人用药 后４ ｈ，大多数患者血浆中无法测到药物，即全身 暴露少Ｈ ０。。另一吸人型ＰＤＥ４抑制剂ＣＨＦ－６００１
改善支气管扩张剂使用前后ＦＥＶｌ和ＦＶＣ，最常见
的不良反应为腹泻（６．ｏ％与１．ｏ％），提示其能明 显改善亚洲人群重症ＣＯＰＤ患者的肺功能，且耐受
炎效果，且没有催吐这一副作用旧１。另外，吸人剂 型和皮肤外用剂型的出现，可能提高ＰＤＥ４抑制剂 在呼吸系统炎症性疾病和皮肤病中的疗效∞Ｊ。目 前已经有许多新型ＰＤＥ４抑制剂在各种炎症模型 和临床试验中表现出良好的疗效，本文就近年来 ＰＤＦＡ抑制剂治疗炎症性疾病的研究进展进行
综述。
１
亚型具有相等的亲合力，对咯利普兰（ｒｏｌｉｐｒａｍ）绪
制第１秒用力呼气量（ＦＥＶｌ）谷值和加权平均 ＦＥＶｌ的下降，抑制率分别为４０．９％（Ｐ＝０．０１４）
万方数据
宋顺德，等．环腺苷酸磷酸二酯酶４抑制剂靶向治疗炎症性疾病研究新进展
和５７．２％（Ｐ＝０．０１４）；同时也能改善晚期喘息反 应，与安慰剂比较，能改善ＦＥＶｌ谷值和加权平均 ＦＥＶｌ的下降，改善率分别为２６．２％（Ｐ＝０．００７）
磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述
《药理》书上写道： 药理》书上写道：
• 氨茶碱
抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度 减慢,升高组织中cAMP/cGMP比值，松弛气道平 滑肌。
• 双嘧达莫
可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增 多，从而抗血小板聚集。
同样抑制PDE,药理作用却有很大差异? 同样抑制PDE,药理作用却有很大差异?
部分抑制剂
扎普司特,双嘧达 莫
抑制剂作用
治疗视网膜色素变性 诱导T淋巴细胞增殖，治疗 某些免疫功能紊乱 调节生殖细胞的生长，还 可能影响蛋白的亚细胞 分布
PDE8
PDE9
PDE10
所有已知PDE选择 性抑制剂对该 酶均无明显抑 制作用
可能家族管理基因
PDE11
睾丸和前列腺
调节生殖细胞的成长
二 PDE3分布，特点及其抑制剂 PDE3分布，特点及其抑制剂
西洛司特（cilomilast） 西洛司特（cilomilast）
• 是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑 制剂，国外多项临床试验显示长期口服西洛 司特可以缓解COPD患者临床症状，提高生 活质量，阻止患者肺功能下降的趋势； • 由于选择性地与PDEL相结合，其胃肠道不良 反应较第一代的洛利普兰明显减轻； • 目前该药在我国治疗COPD正在做Ⅱ/Ⅲ期临 床试验。
• PDE 4 抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗 血小板活化作用。甚至有人认为PDE 4 抑 制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。 • 主要药物：
– 第一代 洛利普兰（ rolipram） – 美国葛兰素-史克公司的西洛司特（cilomilast）, 德国Byk-Gulden 公司的罗氟司特（roflumilast）
PDE4抑制剂在皮肤病治疗中的研究进展
PDE4抑制剂在皮肤病治疗中的研究进展摘要:PDE4抑制剂是磷酸二磷酸二酯酶-4抑制剂，PDE4抑制通过升高环磷酸腺苷(cAMP)来降低炎症过程，在皮肤科领域有许多相关的靶点，包括特应性皮炎、银屑病等。
本文通过查阅相关文献，对PDE4抑制剂在皮肤病治疗中的研究进展作一综述。
关键词:PDE4抑制剂;特应性皮炎;银屑病1.1磷酸二酯酶-4 (PDE4)PDE4主要存在于免疫细胞、上皮细胞和脑细胞中，是一种调节炎症和上皮完整性的细胞内非受体酶。
PDE4的抑制通过升高环磷酸腺苷(cAMP)水平以及随后对一系列基因和蛋白质的调节产生多种影响，进而降低炎症过程，在皮肤科领域有许多相关的靶点[1]。
过去的几十年里，许多PDE4抑制剂被设计和合成，其中罗氟司特、阿普米司特、地法米司特和克立硼罗分别被批准用于治疗关节炎型银屑病和特应性皮炎等。
1.2PDE4抑制剂在皮肤疾病中的应用1.2.1PDE4抑制剂治疗特应性皮炎特应性皮炎是一种是一种常见的皮肤科疾病，一般带有遗传倾向，主要表现为皮肤干燥、慢性瘙痒。
2016年美国FDA批准克立硼罗，一种外用PDE4抑制剂，用于轻中度特应性皮炎的治疗。
一项2a期、单中心、随机对照研究通过测定皮肤生物标志物的变化来评估克立硼罗治疗轻度至中度AD的作用机制和临床疗效。
该研究将同一患者，两处不同皮损随机分配到观察组和对照组，每天两次，持续14天。
在基线、第8天和第15天收集活检标本进行生物标志物分析。
结果为与对照剂相比，克立硼罗可以使病变体征或者症状早期改善，在第一次应用后24小时就观察到瘙痒的改善。
与对照组相比，克立硼罗治疗的病变在第8天较基线有显著改善，持续到第15天。
克立硼罗显著调节AD的关键生物标志物，包括TH2和TH17/TH22通路和表皮增生和增殖。
结果表明克立硼罗逆转了皮肤炎症和屏障功能的生物标志物特征，并与临床疗效指标相关，突出了靶向PDE4在AD患者中的治疗作用[2].。
磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述
03
药物设计与合成策略
基于结构药物设计
01
利用X射线晶体学或核磁共振(NMR)技术解析PDE的三维结构 。
02
通过分析PDE活性位点与底物或抑制剂的相互作用，设计具有 更高亲和力和选择性的抑制剂。
03
利用结构信息，优化先导化合物的结构，提高药效和降低毒 性。
计算机辅助药物设计
利用分子模拟技术，如分子动力学模拟和蒙特卡罗 模拟，预测抑制剂与PDE的相互作用。
联合用药策略
针对复杂疾病的治疗，单一药物往往难以达到理想的治疗效果。未来，磷酸二酯酶抑制剂有望与其他药 物联合使用，形成多靶点、多途径的治疗策略，提高治疗效果并降低复发率。
06
总结与展望
当前研究成果回顾
01
磷酸二酯酶(PDE)结 构和功能研究
揭示了PDE家族成员在细胞信号传导 中的关键作用，包括调节环磷酸腺苷 (cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)水平。
磷酸二酯酶(pde)及其抑制剂 概述
目
CONTENCT
录
• 磷酸二酯酶(pde)基本概念与分类 • 抑制剂类型及作用机制 • 药物设计与合成策略 • 生物活性评价与筛选方法 • 临床应用前景与挑战 • 总结与展望
01
磷酸二酯酶(pde)基本概念与分类
定义及作用机制
磷酸二酯酶(PDE)是一类能够水解磷酸二酯键的酶，广泛存在于生 物体内。
深入研究PDE亚型特异性
进一步解析PDE各亚型的生理功能及病理作 用，为开发更具针对性的抑制剂奠定基础。
拓展PDE抑制剂应用领域
探索PDE抑制剂在更多疾病治疗中的应用潜力，如 代谢性疾病、自身免疫病等。
优化现有PDE抑制剂
通过改进药物设计策略，提高PDE抑制剂的 疗效和降低副作用，为患者提供更优的治疗 选择。
唯思沛原理
唯思沛原理
唯思沛原理是指二十碳五烯酸乙酯软胶囊（IPE）是一种采用专利技术生产的原研高纯度EPA单分子处方药，是迄今为止FDA批准的唯一一款可以降低ASCVD（动脉粥样硬化性疾病）风险的降甘油三酯处方药物。
2019年发表的REDUCE-IT研究表明，在他汀、降压、抗血小板等药物充分治疗的基础上加用IPE，可进一步减少25%的5P MACE心血管事件，NNT为21例，降低20%的心血管死亡、31%的非致死性心梗和28%的非致死性卒中。
基于这一强力循证结果，唯思沛已获得全球50多部指南、共识的推荐，2023中国血脂管理指南积极推荐IPE。
唯思沛原理为ASCVD伴甘油三酯升高（TG>2.3mmol/L）的患者降低ASCVD风险提供了新的治疗选择。
COPD治疗药的研究热点-PDE4抑制剂
PDE4 抑制剂简述
▪ PDE4抑制剂的副作用
恶心和呕吐
极后区
孤束核
谢谢聆听！
COPD
慢性支 气管炎
肺气肿
COPD 简 述
▪ 正常肺与肺气肿肺
PDE4 抑制剂简述
▪ PDE4抑制剂
初代
二代
•咯利普兰 •吡拉米特
•西洛司特 •罗氟司特
PDE4 抑制剂简述
▪ PDE4抑制剂的抑制作用
PDE4 抑制剂简述
▪ PDE4抑制剂的副作用 ① 心血管：血压 心律失常 ② 消化道：恶心和呕吐 ③ 中枢神经系统：头痛，恶心呕吐
COPD 简 述
▪ 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种可 以预防和可以治疗的常见疾病, 其特征是 持续存在的气流受限。气流受限呈进行性 发展, 伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致 慢性炎症反应的增加。急性加重和合并症 影响患者整体疾病的严重程度。
▪ COPD 的治疗目标与严重程度的分期
COPD 简 述
copd的治疗目标与严重程度的分期copd慢性支气管炎肺气肿免疫细胞与炎症细胞中最主要的pde表型是pde4其亚型包括pde4的内在变构变构效应pde4抑制剂?咯利普兰pde4抑制剂的副作用心血管
COPD治疗药的研究热点-PDE4抑制剂
COPD病率
升级
2
致死率
3
经济 负担
4
生存 质量
必须了解的药界大家族——磷酸二酯酶抑制剂
必须了解的药界大家族——磷酸二酯酶抑制剂合理用药百科环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）是细胞内重要的第二信使，磷酸二酯酶（PDEs）可将cAMP和cGMP水解为无活力的5'-AMP和5'-GMP，降低细胞内cAMP和cGMP含量，从而调控机体多种生理病理过程。
PDEs是一个庞大而复杂的家族，由11种同工酶组成，每种同工酶各具特性，PDE4、7、8主要特异性水解cAMP，PDE5、6、9特异性水解cGMP，而PDE1、2、3、10、11则对cAMP和cGMP均起作用。
各个亚型在细胞内分布、表达、调节方式以及对抑制剂的敏感性均不同，参与了炎症、哮喘、抑郁、勃起功能障碍等多种病理过程的发生发展，因此磷酸二酯酶抑制剂大家族应运而生，在临床上得到了广泛的应用。
为了让大家更了解药界中PDEs抑制剂大家族，特此举办了PDEs 抑制剂检阅仪式，由淄博市中心医院静脉用药调配科承办，累了困了就喝白开水冠名播出。
由于PDE6抑制剂、PDE7抑制剂、PDE8抑制剂、PDE9抑制剂、PDE10抑制剂和PDE11抑制剂研究较少，未在临床广泛应用，故没有收到我们的邀请，对此我们表示非常的遗憾！好了，我们的检阅仪式马上开始。
男播报员：首先迎面向主席台走来的是PDE1抑制剂代表队，他们迈着矫健的步伐，喊着响亮不整齐（路人太多）的口号，这是一支以长春西汀为代表的成熟稳重的队伍。
长春西汀，又名长春乙酯、康维脑，可选择性抑制钙离子—钙调蛋白依赖的cGMP-磷酸二酯酶，增加血管平滑肌松弛信使cGMP作用，选择性地增加脑血流量，此外还能抑制血小板聚集，改善血液流动性和微循环。
适用于改善脑梗塞后遗症脑出血后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。
静脉滴注，开始剂量每天20mg，根据病情可增至每天30mg，静滴治疗后，推荐口服长春西汀片继续治疗，进行长期治疗应注意检查血象变化。
不能和肝素同时应用。
女播报员：接着向我们走来的是PDE2抑制剂代表队，他们昂首阔步，英姿飒爽，听他们坚定有力而又杂乱的脚步声（如同下饺子声），这是一支以双嘧达莫为代表具有坚定信念的队伍，有着誓与血栓栓塞斗争到底的执着！双密达莫可抑制磷酸二酯酶对cAMP的降解作用，使血小板内cAMP浓度增高而产生抗血小板作用，抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集，高浓度（500ug/ml）可抑制血小板的释放反应。
磷酸二酯酶PDE及其抑制剂概述
西洛司特（cilomilast）
• 是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑 制剂，国外多项临床试验显示长期口服西洛 司特可以缓解COPD患者临床症状，提高生 活质量，阻止患者肺功能下降的趋势； • 由于选择性地与PDEL相结合，其胃肠道不良 反应较第一代的洛利普兰明显减轻； • 目前该药在我国治疗COPD正在做Ⅱ/Ⅲ期临 床试验。
梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐药、降压 药者禁用。 • 与CYP450 3A4抑制剂克拉霉素、伊曲康唑、 酮康唑等药联合应用，可增加血浆浓度和
药-时曲线下面积，宜酌减剂量。
双嘧达莫(dipyriamole)
• 一、心血管方面
A
抑制心肌对其摄取 腺苷 兴奋AC cAMP
冠脉扩张
抑制PDE
B
减少腺苷的分解和再摄取
PDE7
最适底物
cGMP
cGMP 为特异底 物 —cAMP 是其特 异性底物 —以cAMP 为其 特异性底物 cAMP, cGMP 均 为此酶的底 物 cAMP, cGMP
主要分布
视网膜视杆和 视椎细胞 心,脑,T淋巴 细胞等 眼，肝，肾， 肌肉，胚 胎 脑组织，胸腺， 脾 纹状体
部分抑制剂
扎普司特,双嘧达 莫
pde57种类最适底物主要分布部分抑制剂抑制剂作用pde1ca2cam依赖型心脑肺肾上腺组织淋巴细胞长春西汀治疗心血管疾病pde2cgmp刺激型心血管气管平滑肌血小板等治疗心绞痛心率失常心衰高血压pde3cgmp抑制型心血管和气管平滑肌t淋巴细胞氨力农米力农治疗高血压心衰心率失常抗pde4camp免疫炎症细胞气管平滑抗炎扩张支气管免疫调节神经调节pde5cgmp肺血小板等哺乳动物阴茎海绵体主要的pde治疗ed高血压抗血小板活性种类最适底物主要分布部分抑制剂抑制剂作用pde6cgmp视网膜视杆和视椎细胞治疗视网膜色素变性pde7cgmp为特异底心脑t淋巴细胞等诱导t淋巴细胞增殖治疗某些免疫功能紊乱pde8camp调节生殖细胞的生长还可能影响蛋白的亚细胞分布pde9以camp特异性底物脑组织胸腺pde10campcgmp纹状体所有已知pde选择性抑制剂对该酶均无明显抑制作用可能家族管理基因pde11campcgmp睾丸和前列腺调节生殖细胞的成长二二pde3pde3分布特点及其抑制剂分布特点及其抑制剂主要分布在心肌血管平滑肌内该酶可被咪唑类双吡啶类化合物所抑制如氨力农米力农等
选择性PDE4抑制剂Cilomilast
选择性PDE4抑制剂Cilomilast
杨臻真
【期刊名称】《药学进展》
【年(卷),期】2005(29)9
【摘要】GlaxoSmithKline（葛兰素史克）公司的一种选择性PDFA抑制剂——cilomilast（商品名：Arifo，代号：SB-207499）在美国已进入注册前阶段。
该
药与H1-受体拮抗剂，如氯雷他定（loratadine）合用，可治疗呼吸系统疾病如慢性梗阻性肺炎（COPD）和哮喘，对使用沙丁胺醇无效的COPD患者电有改善其
肺功能的作用。
其实，2003年FDA就通知葛兰素史克公司将予以批准cilomilast，但尚需就部分争议点做进一步研究探讨。
因此，公司分别在日本和欧洲开展了将cilomilast用于COPD治疗的附加Ⅱ、Ⅲ期临床研究。
【总页数】2页(P430-431)
【作者】杨臻真
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】R974
【相关文献】
1.选择性PDE4抑制剂RP001作用及机制研究 [J], 谢强敏;陈季强;孙建刚;季华;赵晓燕;汤慧芳;陈俊春;范星;邓杨梅
2.PDE4/PDE7双重抑制剂的虚拟筛选研究 [J], 陈喜; 陈慧慧; 陆婷婷; 赵新筠; 湛
昌国
3.PDE4抑制剂FCPR03对LPS诱导小鼠抑郁样行为的改善作用及其机制研究 [J], 邹征强;程玉芳;汪海涛;周中振;陈佳佳;冯红方;徐江平
4.PDE4抑制剂FCPR03对缺血性脑损伤的保护及其机制 [J], 许炳钿;周中振;汪海涛;徐江平
5.PDE4抑制剂罗氟普兰通过促进自噬抑制小胶质细胞活化作用机制 [J], 刘璐;汪海涛;徐江平
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
环腺苷酸磷酸二酯酶4抑制剂靶向治疗炎症性疾病研究新进展
环腺苷酸磷酸二酯酶4抑制剂靶向治疗炎症性疾病研究新进
展
宋顺德;汤慧芳
【期刊名称】《浙江大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2014(043)003
【摘要】环腺苷酸(cAMP)特异性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂是治疗炎症性疾病药物研究热点之一.PDE4抑制剂可通过增加cAMP浓度,进而抑制多种炎症细胞的炎症反应.许多针对炎症的PDE4靶向抑制剂目前正处于各期临床试验,如
GSK256066治疗哮喘,罗氟司特和GSK256066治疗慢性阻塞性肺病,替托司特治疗炎性肠病,apremilast治疗皮肤病及关节炎等.本文就PDE4抑制剂靶向治疗炎症性疾病的研究新进展作一综述.
【总页数】6页(P353-358)
【作者】宋顺德;汤慧芳
【作者单位】浙江大学医学院浙江呼吸药物研究实验室,浙江杭州310058;浙江大学医学院浙江呼吸药物研究实验室,浙江杭州310058
【正文语种】中文
【中图分类】R96
【相关文献】
1.选择性磷酸二酯酶抑制剂在气道炎症性疾病中的作用 [J], 王慧;袁益明;董碧容
2.磷酸二酯酶及其抑制剂在神经退行性疾病中的研究进展 [J], 柳丽;郑静;黄险峰;
丁淑敏;宋国强
3.磷酸二酯酶4抑制剂治疗炎症性肠病研究进展 [J], 薛恩复; 马望前; 汤慧芳
4.半胱氨酸蛋白酶抑制剂C与炎症性疾病关系的研究进展 [J], 谢然佳; 邓莉
5.磷酸二酯酶Ⅳ型抑制剂西洛司特能减少肺移植受者主支气管上皮细胞炎症前细胞因子的产生 [J], 李伟栋;倪一鸣
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
磷酸二酯酶4作为抗炎药物靶点的研究现状及未来发展方向
磷酸二酯酶4作为抗炎药物靶点的研究现状及未来发展方向汤慧芳;陈季强;王鹏【期刊名称】《中国药科大学学报》【年(卷),期】2006(37)1【摘要】环腺苷酸(cAMP)-特异性磷酸二酯酶4(PDE4)是目前最热门的药物靶点之一。
PDE4抑制剂在临床已表现出对数种炎症性疾病有效,包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎和过敏性皮炎等,在动物模型上对其它多种疾病包括关节炎,败血症等也有效。
由于有恶心及呕吐等不良反应,进入临床研究的第1代PDE4抑制剂如咯利普兰(rolipram),吡拉米特(piclamilast)已中止研究,但是有数个第2代PDE4抑制剂(如西洛司特和罗氟司特)正在研究和开发中。
由于,它们仍不能避免恶心呕吐的不良反应,因此,它们的临床使用受到限制。
PDE4家族包括4种亚型。
目前正在研发中的PDE4抑制剂一般都不能区别PDE4的亚型。
最近,已有一些重要的进展使我们能更好的理解各种亚型的不同作用。
PDE4亚型的特异性抑制剂有可能降低药物的不良反应并仍保持药物的抗炎活性,因而有可能开发出比目前正在研制的第2代PDE4抑制剂更好的抗炎药物。
【总页数】5页(P9-13)【关键词】磷酸二酯酶4;药物靶点;炎症;哮喘;慢性阻塞性肺病【作者】汤慧芳;陈季强;王鹏【作者单位】浙江大学医学院国家食品药品监督管理局浙江呼吸药物研究实验室;Allergy and Immunology Department Schering-Plough Research Institute【正文语种】中文【中图分类】R963【相关文献】1.新会计制度下医院财务管理现状及未来发展方向研究 [J], 宋哲明2.和林格尔剪纸现状及未来发展方向研究 [J], 边雅婷3.鲁锦纹饰现状及未来发展方向研究 [J], 安丰4.林下经济产业现状及未来发展方向重点研究 [J], 湛江;肖毅5.浅析未来二人转的发展方向——辽宁二人转艺术现状及未来发展方向的调查与研究 [J], 果崇英;范妮因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
产品名: GSK256066修订日期: 6/30/2016产品说明书
化学性质
产品名:
GSK256066
Cas No.:
801312-28-7 分子量:
518.58 分子式: C27H26N4O5S
化学名:
6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenyl]sulfonyl-4-(3-methoxyanilino)-8-me thylquinoline-3-carboxamide SMILES:
CC1=C2C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C3=CC=CC(=C3)C(=O)N(C)C)C(=C(C=N2)C(=O)N)NC4=CC(=CC=C4)OC 溶解性:
Limited solubility 储存条件:
Store at -20°C 一般建议: For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37°C
and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be
stored below -20°C for several months.
运输条件:
Evaluation sample solution : ship with blue ice
All other available size: ship with RT , or blue ice upon request
生物活性
靶点 :
Metabolism 信号通路:
PDE 产品描述:
表观IC50为3.2 pM ，稳态IC50 小于0.5 pM 。
GSK256066是PDE4的高亲和力选择性抑制剂，可吸入性治疗。
在慢性阻塞性肺疾病和哮喘患者中，口服磷酸二酯酶（PDE ）4抑制剂具有临床有效性。
体外实验：GSK256066是PDE4B 的缓慢的紧密结合的抑制剂，
相比之前得到的化合物更为有
效，例如罗氟司特（roflumilast）、罗氟司特（tofimilast）和西洛司特（cilomilast ）[1]。
在体实验：当通过气管途径给予大鼠GSK256066，抑制LPS诱导的肺中性白细胞增多，GSK256066水性悬浮液的ED50值为1.1 μg/kg，干粉末制剂的ED50值为2.9 μg/kg，比皮质类固醇丙酸氟替卡松的水性悬浮液更有效，其ED50值为9.3 μg/kg [1]。
临床试验：在慢性阻塞性肺病中度患者中，吸入给药GSK256066的耐受性良好。
需要进一步的研究确认其安全性以及化合物的临床疗效[2]。
参考文献:
[1] Tralau-Stewart CJ, Williamson RA, Nials AT, Gascoigne M, Dawson J, Hart GJ, Angell AD, Solanke YE, Lucas FS, Wiseman J, Ward P, Ranshaw LE, Knowles RG. GSK256066, an exceptionally high-affinity and selective inhibitor of phosphodiesterase 4 suitable for administration by inhalation: in vitro, kinetic, and in vivo characterization. J Pharmacol Exp Ther. 2011;337(1):145-54. [2] Watz H, Mistry SJ, Lazaar AL; IPC101939 investigators. Safety and tolerability of the inhaled phosphodiesterase 4 inhibitor GSK256066 in moderate COPD. Pulm Pharmacol Ther. 2013;26(5):588-95.
实验操作
细胞实验:
细胞系人外周血单核细胞(PBMCs)
溶解方法在DMSO中的溶解度有限。
为了获得更高的浓度，可以将离心管
在37℃加热10分钟和/或在超声波浴中震荡一段时间。
原液可以
在-20℃以下储存几个月。
反应时间
应用在LPS刺激的PBMCs和全血中，GSK256066有效地抑制肿瘤坏死
因子ɑ（TNFɑ）的产生，IC50分别为0.01 nM和126 pM。
在PBMCs
和全血中，GSK256066均比其他测试的化合物更强效。
参考文献:
[1]. Tralau-Stewart C J, Williamson R A, Nials A T, et al. GSK256066, an exceptionally high-affinity and selective inhibitor of phosphodiesterase 4 suitable for administration by inhalation: in vitro, kinetic, and in vivo characterization[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2011, 337(1): 145-154.
[2]. Watz H, Mistry S J, Lazaar A L. Safety and tolerability of the inhaled phosphodiesterase 4 inhibitor GSK256066 in moderate COPD[J]. Pulmonary pharmacology & therapeutics, 2013, 26(5): 588-595.
特别声明
产品仅用于研究，
不针对患者销售，望谅解。
每个产品具体的储存和使用信息显示在产品说明书中。
ApexBio产品在推荐的条件下是稳定的。
产品会根据不同的推荐温度进行运输。
许多产品短期运输是稳定的，运输温度不同于长期储存的温度。
我们确保我们的产品是在保持试剂质量的条件下运输的。
收到产品后，按照产品说明书上的要求进行储存。
ApexBio Technology。