药理学课件 第五章拟胆碱药

毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别
毛果芸香碱
毒扁豆碱
降低眼内压 (+)虹膜括约肌M－R
直接作用 青光眼
30-40min
4-8 h 弱
1~2% 稳定
作用 作用机理
用途 起效 作用维持 刺激性 浓度 性质
降低眼内压
(-) AChE 间接作用 青光眼
5 min 1-2天 强
0.05% 不稳定，易分解， 避光保存
酯解部位
阴离子部位
ACh
组氨酸
丝氨酸 谷氨酸 AChE
1
乙酸 3
ACh与AChE复合物
2
乙酰化AChE 胆碱
第二节 抗胆碱酯酶药
二、可逆性抗胆碱酯酶药
包括非共价结合抑制和氨甲酰类抑制药。
新斯的明 (neostigmine)
【体内过程】
新斯的明为人工合成的季铵类化合物。口服吸收少而 不规则。口服后0.5h起效，维持2～3h；注射5～15min 起效，维持0.5～1h。进入体内的新斯的明部分被血浆 中的胆碱酯酶水解失活。不易通过血脑屏障，无中枢 作用。
2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，使虹膜来回缩舒， 防止 与晶状体粘连。
【不良反应】 选择性差，不全身用药。主要副作用为M样症状。
二、M胆碱受体激动药
毒蕈碱 (muscarine)
【药理作用】
激动药M胆碱受体，产生与节后胆碱能神经兴奋时相似效应。 作用广泛:误食毒蕈可增加腺体分泌和平滑肌收缩，表现为多 汗、流涎、流泪、鼻溢、肺部啰音、呼吸困难、恶心呕吐、腹 痛腹泻、尿频尿急、大小便失禁、瞳孔缩小、视力模糊和血压 下降等。 不用作治疗，但药理活性重要。
吡斯的明（pyridostigmine） 吡斯的明作用类似新斯的明，起效缓慢，作用 时间较长。口服吸收较差，剂量较大。主要用于 重症肌无力、麻痹性肠梗阻和术后尿潴留。
依酚氯胺（edrophonium chloride） 依酚氯铵抗AChE作用较弱，但对骨骼肌仍有较 强作用，显效较快，用药后可立即改善症状，使 肌肉收缩力增强，但维持时间很短，5～15min作 用消失，故不宜作为治疗用药。常用于诊断重症 肌无力。还用于鉴别重症肌无力治疗过程中抗 AChE药的过量与不足，如剂量不足，则依酚氯胺 可立即增强肌肉收缩；如出现肌力减退，则提示 剂量过大。
第二节 抗胆碱酯酶药
【体内过程】
有机磷酸酯类脂溶性高，可经胃肠道、呼吸道 和皮肤吸收。 吸收后分布全身，以肝中含量最高。 在体内氧化后的产物毒性增强，如对硫磷在肝 内可氧化成毒性更强的对氧磷。 水解可使毒性降低，最后主要由肾排出体外。
【中毒机制】
有机磷酸酯类能不可逆地抑制ChE。有机磷酸酯类 的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基 上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成的磷酰化 AChE不能自行水解，从而使AChE长久丧失活性，造 成ACh大量积聚，引起中毒。 时间稍久，磷酸化AChE的磷酰化基团上的一个烷基 或烷氧基断裂，生成更稳定的单烷基或单烷氧基磷酰 化ChE，难以活性恢复，称为酶的“老化”。必须等待 新生的AChE出现，才能水解ACh。
N受体激动药是能特异性地激动N受体，产生效应的药物 选择性差，副作用多，临床应用少。
烟碱 （nicotine，尼古丁）
【药理作用】
可激动NN和NM胆碱受体，兴奋神经节、 肾上腺髓质和骨骼肌。 大剂量时，使突触后膜持久除极化， 受体不能再兴奋，产生除极化性抑制。
【实际应用】
作用广泛、复杂，无临床价值，有毒理 学意义。
烟碱(nicotine)
烟碱（尼古丁）是从烟草中提取的生物碱，脂溶 性极强，可经皮肤吸收。其兴奋自主神经节NN胆碱 受体的作用呈双相性，即给药后先短暂兴奋神经节 受体，随后对该受体呈持续性抑制作用。烟碱对神 经肌肉接头NM受体的阻断作用可迅速掩盖其激动作 用而产生肌麻痹。由于烟碱作用广泛、复杂，故无 临床实用价值，仅具有毒理学意义。
第二节 抗胆碱酯酶药
【药理作用】
1、可逆性地抑制AChE活性，减少ACh的灭活,升高 ACh浓度，而表现M、N样作用
2、直接兴奋NM胆碱受体 3、促进运动神经末梢释放ACh。
对骨骼肌作用最强 对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强 对心血管有抑制作用 对腺体、眼的作用较弱。
第二节 抗胆碱酯酶药
【临床应用】 主要用于胆碱神经功能低下疾病。
【急性中毒表现】
1．M样症状 眼 兴奋虹膜括约肌的M受体，使瞳孔缩小；兴奋睫状肌 M受体出现视力模糊和眼部疼痛。 腺体 促进汗腺、唾液腺和支气管腺分泌，表现为流涎、 出汗、重者大汗淋漓、口吐白沫。 胃肠道 兴奋胃肠道平滑肌，引起恶心、呕吐、腹痛和腹 泻。 呼吸系统 支气管平滑肌收缩和腺体分泌，引起呼吸困难 ，严重时肺水肿。 泌尿系统 重者可因膀胱逼尿肌收缩引起尿失禁。 心血管系统 引起心率减慢和血压下降。
M、N受体激动药
胆碱受体激动药
M受体激动药
N受体激动药
一、M、N胆碱受体激动药
可与全部M、N胆碱受体结合，激动受体， 产生完全拟似ACh的作用。
乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）
直接激动M和N胆碱受体，兼M和N样作用。 很难通过血脑屏障，中枢作用弱。 选择性极差，副作用多，无临床价值, 有重要生理功能，是重要工具药。
卡巴胆碱，醋甲胆碱，氯贝胆碱
能不同程度耐受AChE，与ACh相比水解相对较慢，作 用维持时间长，口服可以吸收。 能直接激动M和N胆碱受体，产生与ACh相似的作用。 卡巴胆碱可作为滴眼剂，治疗青光眼，皮下注射用于 术后腹气胀和尿潴留。 醋甲胆碱皮下注射治疗口腔粘膜干燥症。 氯贝胆碱口服或注射用于术后腹气胀、尿潴留和口腔 粘膜干燥症。
三、N胆碱受体激动药
洛贝林（山梗菜碱，lobeline）
具有烟碱样作用，能兴奋N胆碱受体。 选择性兴奋颈动脉体和主动脉体化学感受器，反射性
地兴奋呼吸中枢、血管运动中枢，使呼吸加深加快。 用于窒息、中枢抑制剂中毒等引起的呼吸衰竭
第二节 抗胆碱酯酶药
(anticholinesterase agents)
捕蝇蕈 丝盖伞菌
二、M胆碱受体激动药
氯贝胆碱（bethanechol chloride）
主要用于手术后的腹气胀、尿潴留及其他原因的胃肠道 或膀胱功能障碍。
醋甲胆碱（methacholine）
用于口腔黏膜干燥症。也可用于其他治疗无效时的房性 心动过速。还可用于外周血管痉挛性疾病。
三、N胆碱受体激动药
【药理作用】ຫໍສະໝຸດ Baidu
2．腺体 兴奋腺体的M胆碱受体， 增加腺体分泌，其中汗腺和唾液腺最显著。 也增加泪腺、胃肠道腺、呼吸道腺的分泌。
3．平滑肌 兴奋平滑肌M胆碱受体 促进胃肠平滑肌的收缩和蠕动，大剂量引起痉挛； 收缩支气管平滑肌，诱发哮喘； 增加膀胱、子宫、胆囊和胆道平滑肌的兴奋性。
毛果云香碱（pilocarpine）
【临床应用】 主要滴眼用于眼科
1.青光眼 以眼内压升高为特征的常见眼病。 闭角型青光眼：前房角狭窄，房水回流不畅 毛果芸香碱是一线治疗药 缩瞳使前房角间隙扩大 虹膜与晶状体接触变松 使房水回流通畅 眼内压下降 开角型青光眼： 小梁网-Schlemn管增厚、网眼狭窄，房水循环障碍。 毛果芸香碱收缩睫状肌，改变小梁网结构，降低房水阻力
从毒扁豆种子中提出的生物碱，可人工合成。 小剂量兴奋中枢，大剂量则抑制。 中毒量引起呼吸麻痹，甚至死亡。 选择性低，副作用多，主要局部应用治疗青光眼。 作用较毛果芸香碱强而持久，刺激性也较毛果芸香碱强。滴 眼后约5min瞳孔变小，眼压降低，维持l～2天。调节痉挛作 用短暂，强烈的睫状肌收缩可引起头痛。 滴眼时，应注意压迫内眦，避免药液吸收引起毒性反应。
1、重症肌无力 2、腹部胀气和尿潴留 3、阵发性室上性心动过速 4、肌松药（筒箭毒碱）过量中毒的解救
【不良反应】
治疗量不良反应较轻。 过量可产生恶心、呕吐、腹痛、震颤、心动过缓等 M样症状，也可产生肌肉震颤或肌无力。 禁用于机械性肠梗阻，尿路梗阻和支气管哮喘患者。
第二节 抗胆碱酯酶药
毒扁豆碱 (physostigmine)
第二节 抗胆碱酯酶药
三、难逆性抗胆碱酯酶药
有机磷酸酯类(organophosphate)
杀虫剂:甲拌磷(thimet，3911)、对硫磷（tarathion，1605）、 内吸磷(systox，E1059)、乐果(Rogor)、敌敌畏(DDVP)、马拉 硫磷(malathion)。 战争毒气:沙林（sarin）、梭曼（soman）和塔崩（tabun）。 缩瞳药治疗青光眼:乙硫磷和异氟磷。
是一类抑制胆碱酯酶 活性，增加突触间隙ACh浓 度和持续时间，间接作用 于胆碱受体的拟胆碱药， 亦称胆碱酯酶抑制药。
分为可逆性和难逆性 抗胆碱酯酶药两大类。
第二节 抗胆碱酯酶药
一、胆碱酯酶及其抑制
胆碱酯酶是水解ACh的酶，分为两种： ①乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)，主要存 在于胆碱能神经末梢突触后膜，特别是运动终板突触后 膜的皱褶中，能特异性地水解ACh，而对其他胆碱酯类 药物的水解作用弱，又称为真性胆碱酯酶。 ②丁酰胆碱酯酶(butyrocholinesterase)，主要存在于神经 胶质细胞、血浆、肝和肾中，对ACh的特异性较低，故 又叫非特异性胆碱酯酶或假性胆碱酯酶，由于其对终止 ACh的作用并不重要，因而常说的胆碱酯酶即指AChE。
【药理作用】 ↑M、N受体，产生M、N样作用
1． M样作用： 1）腺体：分泌增加 2）眼： 瞳孔缩小、调节痉挛（近视） 3）平滑肌：收缩，括约肌松弛 4）心血管系统：心脏抑制，血管舒张，血压下降
2．N 样作用： 1 ）兴奋神经节的NN受体 2 ）兴奋肾上腺髓质NN受体，肾上腺素释放 3 ）兴奋骨骼肌NM受体: 表现肌肉收缩，甚至颤动
加兰他敏(galanthamine) 加兰他敏为石蒜科植物中所含生物碱，已人工 合成。抗胆碱酯酶作用为毒扁豆碱的1/10。也 直接激动运动终板的N2受体，用于治疗重症肌无 力，疗效不如新斯的明。也有用于治疗脊髓灰 质炎后遗症和阿尔茨海默病。
地美溴铵（demecarium bromide）
地美溴铵作用时间较长，主要用于治疗青 光眼，用药后15～60 min瞳孔缩小，可持续1 周，使用后24 h其降眼内压作用达高峰，并 可持续9d以上。适用于治疗无晶状体畸形开 角型青光眼及对其他药物无效的病人。
药理学教程 第6版
第五章 拟胆碱药 Cholinomimetic Drugs
第一节 胆碱受体激动药
胆碱受体
M胆碱受体（M1 、M2、M3、M4、M5 ） N胆碱受体（NM、NN）
胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists） 能与胆碱受体结合，直接激动受体产生类似ACh作用的 药物。
睫状肌收缩方向 悬韧带松弛
晶状体变凸
调节痉挛
瞳孔括约肌收缩
睫状肌收缩 悬韧带松弛 屈光度增大
近 物
远 物
M胆碱受体激动药和阻断药对虹膜瞳孔括约肌和睫状肌的作用 上图：M受体激动药使瞳孔缩小、屈光度变大和房水回流通畅； 下图：M受体阻断药使瞳孔散大、屈光度变小和房水回流不通畅。
毛果云香碱（pilocarpine）
二、M胆碱受体激动药
能选择性地与节后胆碱 能神经支配效应器的M 胆碱受体结合， 激动 受体，产生与节后胆碱 能神经兴奋相似效应的 药物
毛果云香碱（pilocarpine）
从美洲毛果芸香属植物叶子中提出的生物碱。
【药理作用】
激动M受体，产生M样作用，对眼和腺体作用强。
1．眼：滴眼后 缩瞳 降低眼内压 调节痉挛
【中毒表现】
2．N样症状 神经节 兴奋交感神经节和副交感神经节的N1受体表现复杂， 常因中毒的程度而不同。通常在消化系统、呼吸系统和泌尿 系统表现为M受体兴奋的症状，在心血管则表现为去甲肾上 腺素能神经兴奋的症状。 骨骼肌 NM受体兴奋引起肌肉颤动、抽搐，甚至呼吸肌麻痹。
【中毒表现】
3．中枢神经系统 有机磷酸酯类可抑制脑内AChE，使脑内ACh含量升高，表 现为先兴奋后抑制。先出现兴奋、不安、谵妄、失眠。过度 兴奋转为抑制而引起昏迷。严重时抑制血管运动中枢和呼吸 中枢，引起血压下降，呼吸抑制，最后死于呼吸麻痹。
胆碱能神经支配环状肌 （M受体）
交感神经支配瞳孔开大肌 （α受体）
睫状前静脉 小梁网
M受体激动后，瞳孔缩小，虹膜根部变薄，
前房角扩大，房水回流通畅，眼内压降低。
虹膜 角膜
α2受体 β1受体
Schlemn管 晶状体
悬韧带 睫状肌
α1受体
血管
房水由睫状体上皮细胞分泌及血管渗出产生，前房角是房水排出的主要通道， 近Schemn管组织是房水回流的主要阻力部位。箭头代表房水回流方向。