15第十五章β—内酰胺类抗生素2已
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内酰胺类抗生素
不耐酶、酸,只能静脉给药，广谱 对G+菌作用与青霉素近似,对肠球菌作用较弱 对G-菌作用较强,对铜绿假单胞菌有效 用于铜绿假单胞菌感染、大肠埃希菌、变形杆
菌、流感嗜血杆菌、伤寒沙门菌等引起的呼吸 道、尿路、胆道感染和败血症
五、抗G-杆菌青霉素:美西林
对G-杆菌的作用强,对G-菌产生的β-内酰 胺酶稳定
机制：产ห้องสมุดไป่ตู้一种高分子量、低亲和力的PBP （PBP2a） 可选用万古霉素或万古霉素＋利福平 2.其不耐酸，只能i.m或i.v 3.临床主要用于产青霉素酶的金葡菌感染
氯唑西林,苯唑西林等
抗菌谱同青霉素G,但抗菌活性较低
耐酶－主要用于耐青霉素G的金葡菌感染；CNS 感染无效
耐酸－可口服，不透过血脑屏障
第五节 β-内酰胺酶抑制剂
特点： 1.本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制β-内酰胺
酶，保护β-内酰胺环免受水解 2. 质粒编码的β-内酰胺酶敏感，对染色体介导的
β-内酰胺酶作用弱 3.对不产酶细菌无增效作用 4.与抗生素联用时，两药要有相似的药动学特征
克拉维酸(棒酸)
+ 阿莫西林→奥格门汀/安美汀 替卡西林→泰门汀
头孢哌酮可引起凝血酶原或血小板减少而致 出血；部分头孢菌素与乙醇同服可产生“醉 酒 样”反应
第四节 其他β－内酰胺类
一、碳青霉烯类 亚胺培南+脱氢肽酶抑制剂西司他丁--泰能
抗菌谱广，对β-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶 作用，用于G+、G-菌、厌氧菌及MRSA所致的各 种严重感染 不良反应：胃肠道反应、过敏反应等；大剂量 可影响CNS，肾损伤 美罗培南不受脱氢肽酶影响
原因:降解产物 表现:呼吸道阻塞,循环衰减,中枢抑制 防治：
菌、流感嗜血杆菌、伤寒沙门菌等引起的呼吸 道、尿路、胆道感染和败血症
五、抗G-杆菌青霉素:美西林
对G-杆菌的作用强,对G-菌产生的β-内酰 胺酶稳定
机制：产ห้องสมุดไป่ตู้一种高分子量、低亲和力的PBP （PBP2a） 可选用万古霉素或万古霉素＋利福平 2.其不耐酸，只能i.m或i.v 3.临床主要用于产青霉素酶的金葡菌感染
氯唑西林,苯唑西林等
抗菌谱同青霉素G,但抗菌活性较低
耐酶－主要用于耐青霉素G的金葡菌感染；CNS 感染无效
耐酸－可口服，不透过血脑屏障
第五节 β-内酰胺酶抑制剂
特点： 1.本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制β-内酰胺
酶，保护β-内酰胺环免受水解 2. 质粒编码的β-内酰胺酶敏感，对染色体介导的
β-内酰胺酶作用弱 3.对不产酶细菌无增效作用 4.与抗生素联用时，两药要有相似的药动学特征
克拉维酸(棒酸)
+ 阿莫西林→奥格门汀/安美汀 替卡西林→泰门汀
头孢哌酮可引起凝血酶原或血小板减少而致 出血；部分头孢菌素与乙醇同服可产生“醉 酒 样”反应
第四节 其他β－内酰胺类
一、碳青霉烯类 亚胺培南+脱氢肽酶抑制剂西司他丁--泰能
抗菌谱广，对β-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶 作用，用于G+、G-菌、厌氧菌及MRSA所致的各 种严重感染 不良反应：胃肠道反应、过敏反应等；大剂量 可影响CNS，肾损伤 美罗培南不受脱氢肽酶影响
原因:降解产物 表现:呼吸道阻塞,循环衰减,中枢抑制 防治：
β-内酰胺类抗生素PPT课件
2021/7/27
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半合成青霉素——耐酸青霉素
药物 苯氧青霉素类—青霉素V、非奈西林 等
特点 - 耐酸，不耐酶 - 抗菌谱与青霉素G相似，抗菌作用较弱
2021/7/27
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半合成青霉素 ——耐酶青霉素
药物：
- 甲氧西林 （methicillin）
- 苯唑青霉素类
苯唑西林（Oxacillin)，氯唑西林(cloxaciliin)，双氯西林 （dicloxacillin）
特点：
- 抗菌谱：对G+菌作用<第1代头孢菌素，对G菌作用较强，但对绿脓杆菌无效。
- 对β-内酰胺酶稳定，>第1代头孢菌素。
- 肾毒性<第1代头孢菌素。
应用
严重的G-杆菌感染，败血症等
2021/7/27
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第三代头孢菌素
药物： - 头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮 特点： - 抗菌谱：对G+菌作用<第2代，G-菌作用强，包括铜绿
药物
羧苄西林(carbenicillin) 、替卡西林(ticarcillin) 、呋苄西林 (furbenicillin) 、哌拉西林(piperacillin) 等
特点：
- 不耐酸，不耐酶
- 抗菌谱广，对G+菌、G-菌均有效，包括铜绿假单胞菌。
应用：
主要用于全身性绿脓杆菌感染，亦可用于其他敏感菌引起 的严重感染。
2021/7/27
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β-内酰胺酶抑制剂
药物 克拉维酸（棒酸）, 舒巴坦, 三唑巴坦
抗菌谱广，但抗菌活性低。 抑制多种β-内酰胺酶
保护不耐酶的β-内酰胺类抗生素，与青霉素类，头孢菌 素类合用有协同作用。 复方制剂： - 奥格门丁(augmentin )：阿莫西林+克拉维酸 - 替门汀(timentin ) 克拉维酸+替卡西林 - 舒他西林(unasyn ) 氨苄西林+舒巴坦 - 舒巴哌酮(sulperazone ) 舒巴坦+头孢哌酮
β-内酰胺类抗生素
均属于β内酰胺类抗生素，它是现有的抗生素中使用最广泛的一类，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
耐药机制 细菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制可概括为： ① 细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活； ② 对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二、三代头孢菌素，其耐药发生机制不是由于抗生素被β-内酰胺酶水解，而是由于抗生素与大量的β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”（trapping mechanism）； ③ PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如MRSA（methicillin resistant Staphylococcus aureus）具有多重耐药性，其产生机制是PBPs改变的结果，高度耐药性系由于原有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP2'（即PBP2a），低、中度耐药系由于PBPs的产量增多或与甲氧西林等的亲和力下降所致； ④ 细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。 近年研究已证实抗生素透入外膜有非特异性通道与特异性通道两种。大肠杆菌K-12外膜有亲水性的非特异性孔道蛋白（porin）为三聚体结构，有二个孔道蛋白，即OmpF与OmpC，其合成由OmpB3基因调控。OmpF的直径为1nm，许多重要的β-内酰胺类抗生素大多经过此通道扩散入菌体内。鼠伤寒杆菌OmpF与OmpC缺陷突变株对头孢噻啶的通透性要比野生株小10倍，因而耐药。仅含微量OmpF与OmpC的大肠杆菌突变株，对头孢唑啉、头孢噻吩的透入也较野生株成倍降低，其MIC明显增高，也出现耐药。绿脓杆菌对β-内酰胺类抗生素耐药性的产生已证明是由于外膜非特异性孔道蛋白OprF缺陷而引起的。革兰阴性外膜的特异性通道，在绿脓杆菌耐亚胺培南的突变株已证明系由于外膜缺失一种分子量为45～46kD蛋白OprD。如将此OprD重组于缺陷OprD的突变株外膜蛋白脂质体中，又可使亚胺培南透过性增加5倍以上，其MIC也相应地降低，于是细菌的耐药性消除。 ⑤ 由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。
β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
耐药机制 细菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制可概括为： ① 细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活； ② 对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二、三代头孢菌素，其耐药发生机制不是由于抗生素被β-内酰胺酶水解，而是由于抗生素与大量的β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”（trapping mechanism）； ③ PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如MRSA（methicillin resistant Staphylococcus aureus）具有多重耐药性，其产生机制是PBPs改变的结果，高度耐药性系由于原有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP2'（即PBP2a），低、中度耐药系由于PBPs的产量增多或与甲氧西林等的亲和力下降所致； ④ 细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。 近年研究已证实抗生素透入外膜有非特异性通道与特异性通道两种。大肠杆菌K-12外膜有亲水性的非特异性孔道蛋白（porin）为三聚体结构，有二个孔道蛋白，即OmpF与OmpC，其合成由OmpB3基因调控。OmpF的直径为1nm，许多重要的β-内酰胺类抗生素大多经过此通道扩散入菌体内。鼠伤寒杆菌OmpF与OmpC缺陷突变株对头孢噻啶的通透性要比野生株小10倍，因而耐药。仅含微量OmpF与OmpC的大肠杆菌突变株，对头孢唑啉、头孢噻吩的透入也较野生株成倍降低，其MIC明显增高，也出现耐药。绿脓杆菌对β-内酰胺类抗生素耐药性的产生已证明是由于外膜非特异性孔道蛋白OprF缺陷而引起的。革兰阴性外膜的特异性通道，在绿脓杆菌耐亚胺培南的突变株已证明系由于外膜缺失一种分子量为45～46kD蛋白OprD。如将此OprD重组于缺陷OprD的突变株外膜蛋白脂质体中，又可使亚胺培南透过性增加5倍以上，其MIC也相应地降低，于是细菌的耐药性消除。 ⑤ 由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。
β内酰胺类抗生素-PPT课件
Penicillin G经酶解生成6-APA
6-APA与相应的侧链酸缩合
临床上半合成青霉素 衍生物钠盐的制备
（二）头孢菌素及半 合成头孢菌素
头孢菌素C(Cephalosporin C)
Cephalosporin C的结构特点
Cephalosporins的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。 四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。 结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比Penicillins更稳定。
他唑巴坦(Tazobactam)
在Sulbactam的化学结构基础上，进行进一步研究发现其2-位甲基被取代后可以得到一系列新结构的化合物，这些化合物的活性更强，其中他唑巴坦(Tazobactam)已经正式上市。
3. 碳青霉烯类
沙纳霉素(Thienamycin)是七十年代中期Merck公司的研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成的抑制剂的过程中，从链霉菌Streptomyces cattleya发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。
碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环β-内酰胺抗生素通常称为非经典的β-内酰胺抗生素。 β-内酰胺酶抑制剂也属于非经典β-内酰胺抗生素。
β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机理。β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。它们对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。
甲氧西林和苯唑西林 结构比较
Oxacillin在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波长处有最大吸收峰。
β-内酰胺类抗生素
头孢菌素特点
G+ Gβ-内酰胺酶 ESBL 肾毒性
一代
二代 三代 四代
+++
++ + ++
+
++ +++ ++++
不稳定
较稳定 较高稳定 高度稳定
不耐 有
不耐 减轻 不耐 无明显 不耐 几无
头孢类：7-氨基头孢烯酸
（一）青霉素类 分两类：天然青霉素和半合成青霉素 （二）头孢菌素类 根据抗菌谱、耐药性、和肾毒性又分为 一、二、三、四代 （三）其他β -内酰胺类抗生素 头霉素类、氧头孢烯类、碳青霉烯类、 单环β -内酰胺类 （四）β -内酰胺酶抑制药 （五）β -内酰胺类抗生素的复方制剂
三、 不良反应 1. 过敏反应，过敏性休克少见，主要为皮 疹。对青霉素过敏者用头孢菌素慎重。 2. 肾毒性：比氨基糖苷类、多黏菌素低。 3. 其他 （1）刺激性反应：口服有胃肠道反应，静脉 给药可发生静脉炎。 （2）出血倾向及双硫仑样（醉酒样）反应。 （3）第三代、第四代头孢菌素偶可引起二重 感染。
第三代头孢菌素
1.代表药：头孢哌酮，头孢他定，头孢噻肟。 2.抗菌谱及临床应用
3. 对β -内酰胺酶的稳定性：更稳定。
4. 肾脏毒性：对肾脏基本无毒性。
第四代头孢菌素
1.代表药：头孢吡肟，头孢匹罗 2.抗菌谱及临床应用：广谱、高效 3. 对β -内酰胺酶的稳定性：对酶高度稳定，本 药不仅对染色体介导的β -内酰胺酶稳定，而且对许 多可使第三代头孢菌素失活的广谱β -内酰胺酶也很 稳定。 4. 肾脏毒性：几无肾毒性。
分类
青霉素类
一、天然青霉素：青霉素G(苄青霉素) 二、半合成青霉素： 耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 主要作用于革兰阴性杆菌的青霉素类
药物化学-β-内酰胺类抗生素
药物化学-β-内酰胺类 抗生素
目 录
• β-内酰胺类抗生素简介 • β-内酰胺类抗生素的结构与性质 • β-内酰胺类抗生素的合成 • β-内酰胺类抗生素的应用与效果 • β-内酰胺类抗生素的未来发展
01
β-内酰胺类抗生素简介
定义与特性
定义
β-内酰胺类抗生素是一类具有β-内酰 胺环的抗菌药物，通过抑制细菌细胞 壁的合成来发挥抗菌作用。
治疗效果与副作用
抗菌效果
β-内酰胺类抗生素具有强效的抗菌活性，尤 其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有良好 的抗菌效果。
副作用
长期或不当使用β-内酰胺类抗生素可能导致 肠道菌群失调、过敏反应、肝肾损伤等副作 用。
耐药性问题
耐药机制
细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制主要包括产生β-内 酰胺酶、外排泵机制、靶位改变等。
抗生素的分类
按结构分类
根据β-内酰胺环的结构，β-内酰胺类抗生 素可以分为青霉素类、头孢菌素类、单环 内酰胺类等。
VS
按抗菌谱分类
根据抗菌谱的广窄，β-内酰胺类抗生素可 以分为广谱抗生素和窄谱抗生素。
02
β-内酰胺类抗生素的结 构与性质
β-内酰胺环的结构
01
β-内酰胺环是β-内酰胺类抗生素的 核心结构，由四个原子组成，其中 三个是碳原子，一个是氮原子。
β-内酰胺酶的稳定性是指其在不同条件 下的稳定性，与抗生素的活性密切相关。
03
β-内酰胺类抗生素的合 成
天然产物的半合成
青霉素的半合成
利用青霉素发酵产物进行化学修饰， 得到多种半合成青霉素，如氨苄西林 、羧苄西林等。
头孢菌素的半合成
以头孢菌素发酵产物为原料，经过一 系列化学反应，合成出多种头孢菌素 ，如头孢克洛、头孢曲松等。
目 录
• β-内酰胺类抗生素简介 • β-内酰胺类抗生素的结构与性质 • β-内酰胺类抗生素的合成 • β-内酰胺类抗生素的应用与效果 • β-内酰胺类抗生素的未来发展
01
β-内酰胺类抗生素简介
定义与特性
定义
β-内酰胺类抗生素是一类具有β-内酰 胺环的抗菌药物，通过抑制细菌细胞 壁的合成来发挥抗菌作用。
治疗效果与副作用
抗菌效果
β-内酰胺类抗生素具有强效的抗菌活性，尤 其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有良好 的抗菌效果。
副作用
长期或不当使用β-内酰胺类抗生素可能导致 肠道菌群失调、过敏反应、肝肾损伤等副作 用。
耐药性问题
耐药机制
细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制主要包括产生β-内 酰胺酶、外排泵机制、靶位改变等。
抗生素的分类
按结构分类
根据β-内酰胺环的结构，β-内酰胺类抗生 素可以分为青霉素类、头孢菌素类、单环 内酰胺类等。
VS
按抗菌谱分类
根据抗菌谱的广窄，β-内酰胺类抗生素可 以分为广谱抗生素和窄谱抗生素。
02
β-内酰胺类抗生素的结 构与性质
β-内酰胺环的结构
01
β-内酰胺环是β-内酰胺类抗生素的 核心结构，由四个原子组成，其中 三个是碳原子，一个是氮原子。
β-内酰胺酶的稳定性是指其在不同条件 下的稳定性，与抗生素的活性密切相关。
03
β-内酰胺类抗生素的合 成
天然产物的半合成
青霉素的半合成
利用青霉素发酵产物进行化学修饰， 得到多种半合成青霉素，如氨苄西林 、羧苄西林等。
头孢菌素的半合成
以头孢菌素发酵产物为原料，经过一 系列化学反应，合成出多种头孢菌素 ，如头孢克洛、头孢曲松等。
内酰胺类抗生素2
三、β-内酰胺酶抑制剂
克拉维酸： 抗菌活性低，与β-内酰胺酶结合，
生成不可逆结合物。与阿莫西林、
替卡西林等合用。 舒 巴 坦：合用有明显抗菌协同作用，可口服 也可注射。舒巴坦与氨苄西林(1:2) 合用供注射制剂称舒他西林（优立 新）。 他唑巴坦：对G-菌（如铜绿假单孢）更有效，
四、氧头孢烯类
拉氧头孢（羟羧氧酰胺菌素）：
应用
头孢菌素用于严重的细菌感染：
第一代：用于耐青霉素的金葡菌感染；口服用于轻 中度感染和尿路感染。 第二代：用于G－菌感染（肺炎、胆道感染、菌血 症、尿路感染）； 第三代：用于尿路感染以及危及生命的败血症、脑 膜炎、肺炎等严重感染。 第四代：对耐第三代头孢菌素的G－杆菌仍有效， 用于敏感菌引起的肺炎、菌血症、败血 症、腹膜炎和胆囊炎等。
一、天然青霉素
青霉素
是从青霉菌培养液中提取，培养液中含有F、 G、X、K和双氢F五种成分。
青霉素G （penicillin G，盘尼西林）
性质稳定，吸收率高，作用强，产量高，具 有临床应用和生产价值，即我们通常所说的青霉 素，因其侧链为苄基，也称苄青霉素（benzyl penicillin）。
第三十六章
β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素(β-lactam antibiotics) 是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生 素。
特点 杀菌剂 毒性低 品种多 临床疗效好
分类：
青霉素类
头孢菌素类
非典型 β-内酰胺类
抗菌机制
抑制细菌细胞壁的合成。
第一节
青霉素类
基本结构 由母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)及侧链（RCO-）组成，6-APA中的β-内酰胺环是维持抗 菌活性的最基本结构。侧链上的 R接上不同基 团，就形成了各种半合成青霉素类。 按照其来源分 天然青霉素 人工半合成青霉素
β—内酰胺类抗生素
(1)细菌产生β-内酰胺酶（青霉素 酶、头孢菌素酶）破坏β内酰胺环。 (2)耐药菌产生新的PBPs、对青霉 素的亲和力降低。
1.过敏反应：皮肤过敏、血清病样反应多 见，过敏性休克：5-10/10万，死亡率 20%。 表现：循环衰竭，呼吸困难，中枢症状 （昏迷、惊厥、意识丧失） 抢救：首选 肾上腺素，皮下或肌注0.51mg ；严重：稀释后推注+氢化可的松 对症治疗：人工呼吸、吸氧、抗休克等
3.广谱青霉素 耐酸可口服，不耐酶 氨苄西林 ① 广谱：抗G+菌略差青霉素G， ② 抗G-菌较强（伤寒、大肠、变形杆 菌等），主要用于伤寒、副伤寒、 尿路及呼吸道感染，无抗绿脓杆菌 作用。
阿莫西林：抗菌相似氨苄，抗肺 炎球菌、变形杆菌强于氨苄，主 要用于支气管炎、肺炎治疗。
4. 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素 羧苄西林 ①不耐酶、不耐酶。 ②广谱：相似氨苄，但抗绿脓杆菌强，主 要用于绿脓杆菌和大肠杆菌染。 ③单用易耐药，常与庆大霉素配伍，不混 同静注。 其他：磺苄西林、替卡西林、阿洛西林、 哌拉西林、美洛西林等。
青霉素 penicillin G 天然青霉素是从青霉菌的培养液提取而 得，含G、K、X、F和双氢F等，其中G产量 高,有应用价值。
钾、钠盐粉针剂稳定，常温下数年有 效 水溶液不稳定，常温数小时部分水解，效 价↓，可产生致敏物质，故临用时配制。
药动学
不耐酸，口服胃酸破坏。i.m(肌注) 吸收快而完全，15-30min血药浓度达峰 值，t1/2 =0.5-1h，作用维持4-6h，脑膜 炎时，药物进入脑脊液，达有效浓度。原 形肾小管分泌排泄，与丙磺舒竞争排泄， 合用提高青霉素血药浓度。 给药剂量：一般感染40-80万u/次，2次 /日i.m严重感染4次/日，或更大剂量。
β—内酰胺类抗生素
1.过敏反应：皮肤过敏、血清病样反应多 见，过敏性休克：5-10/10万，死亡率 20%。 表现：循环衰竭，呼吸困难，中枢症状 （昏迷、惊厥、意识丧失） 抢救：首选 肾上腺素，皮下或肌注0.51mg ；严重：稀释后推注+氢化可的松 对症治疗：人工呼吸、吸氧、抗休克等
3.广谱青霉素 耐酸可口服，不耐酶 氨苄西林 ① 广谱：抗G+菌略差青霉素G， ② 抗G-菌较强（伤寒、大肠、变形杆 菌等），主要用于伤寒、副伤寒、 尿路及呼吸道感染，无抗绿脓杆菌 作用。
阿莫西林：抗菌相似氨苄，抗肺 炎球菌、变形杆菌强于氨苄，主 要用于支气管炎、肺炎治疗。
4. 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素 羧苄西林 ①不耐酶、不耐酶。 ②广谱：相似氨苄，但抗绿脓杆菌强，主 要用于绿脓杆菌和大肠杆菌染。 ③单用易耐药，常与庆大霉素配伍，不混 同静注。 其他：磺苄西林、替卡西林、阿洛西林、 哌拉西林、美洛西林等。
青霉素 penicillin G 天然青霉素是从青霉菌的培养液提取而 得，含G、K、X、F和双氢F等，其中G产量 高,有应用价值。
钾、钠盐粉针剂稳定，常温下数年有 效 水溶液不稳定，常温数小时部分水解，效 价↓，可产生致敏物质，故临用时配制。
药动学
不耐酸，口服胃酸破坏。i.m(肌注) 吸收快而完全，15-30min血药浓度达峰 值，t1/2 =0.5-1h，作用维持4-6h，脑膜 炎时，药物进入脑脊液，达有效浓度。原 形肾小管分泌排泄，与丙磺舒竞争排泄， 合用提高青霉素血药浓度。 给药剂量：一般感染40-80万u/次，2次 /日i.m严重感染4次/日，或更大剂量。
β—内酰胺类抗生素
药物化学——β-内酰胺类抗生素
抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物或合成的类似物，小剂量时对各种病原微生物有强力的杀灭或抑制作用。
临床上多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病；某些抗生素具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化疗（见“抗肿瘤药”章）。
治疗细菌性感染的抗生素按化学结构可分为β－内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和其它类。
按作用机制可分为干扰细菌细胞壁的合成；影响细菌蛋白质的合成两种。
β－内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）属于前一种；四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素属于后一种。
β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的抗生素。
根据β-内酰胺环是否连接其它杂环以及所连接杂环的化学结构，β-内酰胺类抗生素又可被分为：青霉素类（Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）及非典型的β-内酰胺类抗生素。
非典型的β-内酰胺类抗生素主要有碳青霉烯类（Carbapenems）、单环β－内酰胺类（Monobactams）。
(完整word版)β内酰胺类抗生素知识要点总结,推荐文档
β内酰胺类抗生素知识要点总结一、分类青霉素类：天然青霉素、半合成青霉素；头孢菌素类：一、二、三、四代ˉ非典型的β-内酰胺类、头霉素类；氧头孢烯类：碳青霉烯类、单环β-内酰胺类、β-内酰胺酶抑制药二、抗菌机制作用于青霉素结合蛋白（PBPs），阻碍细胞壁合成，使细胞壁缺损，水分渗入，菌体膨胀裂解触发细菌自溶酶，使细菌裂解溶化影响抗菌作用因素药物穿透G+球菌细胞壁或G-杆菌外膜(第一道穿透屏障) 难易；药物对B-内酰胺酶（第二道水解屏障）稳定性；药物与PBPs亲和力三、耐药机制1、产生水解酶窄谱酶仅能水解青霉素或头孢菌素；广谱酶水解青霉素和头孢菌素；超广谱酶水解第三代头孢菌素和单环b-内酰胺类，克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生2、牵制机制大量B-内酰胺酶与广谱青霉素和第二、三代头孢菌素迅速牢固结合后，使药物停留于G-菌胞膜外间隙；两种或两种以上细菌时，其中一种耐药菌有“牵制机制”，同时也使另一种细菌(可能是敏感菌)受到保护3、PBPs组成和功能发生变化耐药菌株降低PBPs与β-内酰胺类亲和力；耐药菌株增加PBPs合成；耐药菌株产生新的PBPs4、胞壁外膜通透性改变大肠杆菌突变，使胞膜通道蛋白丢失，通透性减小；铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道蛋白，对B-内酰胺类天然耐药5、自溶酶减少细菌对青霉素类抗生素的耐受性，青霉素类抗生素对某些金黄色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而杀菌作用较差。
原因：细菌缺少自溶酶四、青霉素类抗生素（一）青霉素（penicillin）又称苄青霉素、青霉素G抗菌作用1.G+菌。
高度敏感：球菌——肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌；杆菌——白喉杆菌，炭疽杆菌；厌氧杆菌——产气夹膜杆菌，破伤风杆菌，难辨杆菌，丙酸杆菌，真杆菌，乳酸杆菌。
敏感但易耐药：金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌——产青霉素酶2. G-菌。
高度敏感：球菌——脑膜炎球菌，韦容球菌；杆菌——流感杆菌，百日咳杆菌；敏感但耐药：淋球菌（产生β-内酰胺酶）临床应用首选用药：溶血性链球菌：扁桃体炎，丹毒，猩红热，败血症；草绿色链球菌：治疗和预防感染性心内膜炎；肺炎球菌：大叶性肺炎，中耳炎；放线菌病，梅毒，回归热，钩端螺旋体病，鼠咬热；与抗毒素合用治疗：破伤风，白喉敏感但耐药：流行性脑膜炎，淋病不良反应1、变态反应，常见：过敏性休克，溶血性贫血，药疹，药热；罕见：嗜酸粒细胞增多症，颅内压增高。
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第二节 青霉素
二、菌种改良与保存
第二次以JS94-18-58为初发菌株→原生质体诱变等 →H94-9-61菌株。菌落和菌丝形态发生了明显变化，新 菌株菌落凸起、呈偏口状、菌褶增加，菌丝短粗、菌隔 增多。1996年应用于生产，203小时平均发酵单位为 52515u/ml，比JS94-18-58菌株提高了6.5%；发酵指数为 3.05，比JS94-18-58菌株提高了10.91%。同时H94-9-61菌 株对糖、氮的利用率高，对发酵液溶氧需求大大下降， 增加了生产效率。 1996年之后，生产上一直使用H94-9-61菌株。随着菌种 的进一步分离纯化和生产工艺的优化，使生产发酵单位 稳定在56000-58000u/ml，发酵指数3.1-3.2。新菌株H949-61的应用，大大提高了生产效率，为企业新增加经济 效益上亿元。
发酵工艺过程
3、生产罐培养工艺
三级罐：生产罐；接种量20％ 培养基：花生饼粉，葡萄糖，尿素，硝 酸铵，硫代硫酸钠，苯乙酰胺，CaCO3, 玉米油, 硅油。 参数条件：
通气量1:0.8-1.2；150-200r/min； 前60小时：pH6.4-6.6，26℃； 60小时后：pH6.7，24℃。
（三）青霉素生产菌的生物学特性 产黄青霉：Penicillium chrosogenum������ 孢子：绿色和黄色������ 菌落：平坦或皱褶，圆 形。������ 青霉穗：分生孢子链状 深层培养菌丝：球状和 丝状两种。
发酵培养下的生长过程及细胞学变化
第1期：分生孢子萌发，具有小泡。 第2期：菌丝繁殖，嗜碱性，类脂肪小颗粒。 第3期：脂肪包涵体，贮藏物，嗜碱性很强。 第4期：空泡，嗜碱性减弱，开始产生抗生素。 第5期：大空泡，中性染色大颗粒，脂肪包涵体 消失，青霉素产量最高。 第6期：个别细胞自溶，胞内无颗粒，释放氨， pH上升。 第7期：菌丝完全自溶，仅有空细胞壁。
弱
工业上，用固定化青霉素酰化酶水解G或 V来制备6-氨基青霉烷酸6-APA，再用化 学或酶法添加侧链，获得半合成青霉素。
第二节 青霉素
二、菌种改良与保存
（一）菌种改良：点青霉（固）→产黄青霉（沉 没）→70年代前诱变和随机筛选→据合成途径 理性化筛选→原生质体诱变选育→基因工程技 术育种。现世界工业发酵水平达85000u/mL
H C
C C
CH3
CH3
β－Lactamase
O
O
H
N
COOH
Penicillinase
S
R
C
N H N O COOH CH 2 R
7-氨基头孢烷酸
7-AminoCephalosporanic Acid
青霉素 及 半合成青霉素类
S s
青霉素类
O N
2- 烯
S s
O代S
青霉烯类
O
N
oO
氧青霉烷类
O N
分子结构及衍生物
如6-氨基青霉烷酸（6-APA）：侧链基团 不同，形成不同的青霉素������ G：苄基青霉素，C6H5CH2-CO-，为主 ������ 双氢霉素F：戊青霉素������ X：对羟苄基青霉素������ F：2-戊烯基青霉素������ K：庚青霉素������ V：苯氧甲基青霉素������ 产品：钠、钾、普鲁卡因、二苄基乙二胺
抗生素概述
抗生素的生产方法 生产主要采用微生物发酵法，属于 次级代谢产物，少数如氯霉素、磷霉 素亦可用化学合成法生产。
抗生素概述
半合成抗生素
将生物合成法制得的抗生素用化学或生化方 法引入特定的功能基团进行分子结构改造而 制成各种衍生物 增强抗菌力 扩大抗菌谱 对耐药菌有效 便于口服 减低毒副作用 改善药理性质、提高生物有效性
C代S
c
N O 碳青霉烯类
第一节 概述
二、作用机制
1. 与细菌胞膜上青霉素结合蛋白(PBPs) 结合，阻碍细胞壁肽聚糖合成，使胞 壁缺损，菌体膨胀裂解。 2. 激活细菌自溶酶。
第一节 概述
三、临床应用的主要β—内酰胺类抗生素 青霉素类：①天然青霉素（青霉素G、青霉素Ⅴ） ②
侧链改造（氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等）
第十五章 β—内酰胺类抗生素
第一节 概述 第二节 青霉素 第三节 头孢菌素 第四节 其他重要的β—内酰胺类抗生素
抗生素概述
抗生素是青霉素、链霉素、红霉素等一类化 学物质的总称。是生物在生命活动过程中产 生的，在低微浓度下有选择性地抑制或杀灭 其他种生物机能的有机物质。 具有抗菌、抗肿瘤、杀虫除草、抑制生物体 中某些酶类的作用，有些还具有某些药理活 性，如强力霉素——镇咳；新霉素——降胆 固醇
发酵工艺过程 4、发酵培养与过程控制 操作方式：反复分批式发酵 发酵罐：100M3，装料80M3. 带放: 6-10次，带放量10％，间隔24h。 发酵周期：180-220h
头孢菌素类：①天然头孢菌素（头孢菌素C、头霉素
C） ②半合成衍生物（头孢克罗、头孢西丁等）
碳青霉烯类： ①天然（噻纳霉素等）②衍生物（亚
胺青霉烯等）
单环β-内酰胺类：①天然（单菌胺类）②衍生物
（氨曲南等）
第二节 青霉素 一、天然青霉素（主要有五种：G、V、X、N、K，
临床常用G和V）
青霉素G：不耐酸，不耐酶 青霉素Ⅴ：耐酸，不耐酶，抗菌同G，活性较
抗生素概述
我国抗生素工业的发展
我国 1953 年设计制造了 4 个 5 吨发酵罐，建立上海第三 制药厂，开始生产青霉素 1957年建立华北制药厂 经 40 多年来发展，国外有的基本抗生素品种我国都有
生产，并已研制出国外没有的抗生素——创新霉素等
截止1996年上半年，总计127个品种生产，总产量近几 年3万吨，约占世界抗生素产量的1/4。
抗生素概述 抗生素的生物来源
放线菌：链霉菌、诺卡氏菌属、小单孢
菌属
真菌：青霉菌属、头孢菌属、担子菌
细菌：多粘杆菌、枯草杆菌、芽孢杆菌
植物或动物：蒜蒜素；动物脏器鱼
素
抗生素概述
抗生素化学结构的分类
-内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类，包含一个 四元内酰胺环
氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素，既含有氨基糖 苷，也含有氨基环醇 大环内酯类：红霉素、麦迪加霉素，含有一个大 环内酯作配糖体，以苷键和1-3个分子的糖相连 四环类：四环素、土霉素，以四并苯为母核 多肽类：多粘菌素、杆菌肽，含有多种氨基酸， 经肽键缩合成线状、环状或带侧链的环状多肽
（二）菌株保存
①真空冷冻干燥：分生孢子 ②甘油等悬浮-70℃或液氮：分生孢子或菌丝
第二节 青霉素
青霉素生产菌株原生质体诱变选育与生产应用
1992年，石家庄制药集团河北中润制药有限公司（原河北 制药厂）生产菌株发酵效价和发酵指数低的问题。对青霉 素生产菌——产黄青霉进行了原生质体连续诱变，选育出 了高产菌株。
镜检控制
规定时间取样，显微镜观察7个时期的态 变化，控制发酵。 1－4期为菌丝生长期，3期的菌体适宜种 子。 4－5期为生产期，生产能力最强，通过 工程措施，延长此期，获得高产。 第6期到来之前结束发酵。
第二节 青霉素 三、青霉素发酵生产 （一）流程及工艺要点 冷冻干燥孢子→琼脂斜面→米孢子→种子 罐→发酵罐→过滤→青霉素回收
第一节 概述
一、概况
1929: Fleming在葡萄球菌培养皿中，污染的霉菌周围出现透明的抑菌圈。
杀菌物质，断言太不稳定，无法分离并用作药 物。 1939：牛津病理家Howard Florey化学家Ernst Chain,Norman Heatley。发酵瓶培养霉菌，培 养里提取，测活性，青霉素结晶。 1940:8只鼠注射链球菌，提取物对4只治疗。 未经治疗鼠在24小时内死亡，治疗鼠存活数天 至数周。 1941年2月开始治疗第一批人类病人。 1943：威斯康辛大学小组，取得突破
第二节 青霉素
二、菌种改良与保存
利用基因工程技术对新生产菌种进行了改造，大幅度提 高了菌种的生产性能，通过120吨发酵罐生产应用，发酵 效价和发酵指数均提高到新水平。新菌种属于丝状菌， 菌落直径较小，凸起较高，菌褶增多。该菌种产抗生素 能力强，效价增长较快，165～170小时效价可达到 60000u/mL，192小时效价可达到70000u/mL以上（最高 生产实验罐达到80000u/mL）。
按照计划，生产菌株JS94-18为初发株→原生质体诱变筛选 JS94-18-58。1994年应用于生产，50吨发酵罐发酵203小时 平均发酵单位49310u/ml，最高为53000u/ml，平均发酵指 数为2.75Bu/h· m3。发酵单位和发酵指数分别比原生产菌株 提高了10.40%、11.79%。
抗生素概述
抗生素的作用的分类
广谱抗生素：氨苄青霉素
抗革兰氏阳性菌抗生素：青霉素
抗革兰氏阴性菌抗生素：链霉素
抗真菌抗生素：制霉菌素
抗病毒抗生素：四环类抗生素
抗癌抗生素：阿霉素
抗生素概述
抗生素的作用机制 抑制细胞壁合成：青霉素、头孢菌素 影响细胞膜功能：多烯类抗生素 抑制病原菌蛋白质合成：四环素 抑制核酸合成：丝裂霉素C
第一节 概述
一、概况
结构中都含β内酰胺环，为抗 菌活性之关键。 青霉素类
头孢菌素类
通过改造6APA或7-ACA 碳青霉烯类 获得大量各具 头霉素类 特点的抗生素。 单环β-内酰胺类
β-Lactams
氧头孢烯类
一、概况
R H N H C C
6-AminoPenicillanic Acid
β－Lactam ring S
新菌种平均发酵效价达到70000u/mL以上、发酵指数平 均达到4.0Bu/h· m3以上（最高生产实验罐达到4.6亿/小 时· 立方米），该菌种的生产成本大幅度的下降，是目前 青霉素发酵生产最为理想的菌种之一。