非甾体抗炎药的研发技术进展
非甾体抗炎药(NSAIDs)研究进展
用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构
Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996
确定 COX-1 和 COX-2 构效关系
Kurumbail et al 1996 设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布)
在国内，其销量仅次于抗感染药，位居第二
不良反应多：在所有药物不良反应的报道中，NSAIDs占 25％。
NSAID的百年历史回顾
1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和疟疾 1860年：合成了水杨酸 1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸 1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市 1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs
第一届国际 COX-2 研讨会
无选择性 COX-2 抑制剂
对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别
倾向性(选择性) COX-2 抑制剂
COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍 在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响 COX-1 在高剂量时, 出现有临床意义的与COX-1相关的副反应
2005年，选择性COX-2抑制剂被禁用于缺血性心脏疾病、 血管疾病以及外周动脉疾病患者
特异性COX-2抑制剂不良反应可能机制：
特异性COX-2抑制剂正是通过抑制COX-2，显著地抑制 了前列腺素(PGI2）的生成，造成前列腺素和血栓素A2平 衡失调，引发血栓形成、血压升高等心血管风险。
Adapted from Kurumbail et al, 1996
非甾体抗炎药的发展及临床应用
非甾体抗炎药的发展及临床应用非甾体抗炎药的发展及临床应用1.引言1.1 背景介绍非甾体抗炎药（NSDs）是一类广泛应用于临床的药物，用于缓解疼痛、减轻炎症和退热。
自20世纪50年代以来，NSDs的发展取得了重要的进展，并在临床上取得了广泛应用。
1.2 研究目的本文旨在探讨非甾体抗炎药的发展历程、分类、药理学作用机制以及临床应用。
2.非甾体抗炎药的发展历程2.1 早期NSDs早期的非甾体抗炎药主要包括阿司匹林和吲哚美辛等。
阿司匹林是第一个被广泛应用于临床的非甾体抗炎药，具有良好的抗炎、退热和镇痛效果。
吲哚美辛在20世纪70年代末开始出现，也逐渐成为临床上常用的非甾体抗炎药之一。
2.2 新一代NSDs随着科学技术的不断进步，新一代的非甾体抗炎药相继面世。
这些药物具有更高的选择性和较少的副作用。
例如，环氧酶-2（COX-2）抑制剂是一类新型的NSDs，其选择性地抑制COX-2而不影响COX-1，从而能够减少胃肠道不良反应。
3.非甾体抗炎药的分类和药理学作用机制3.1 分类根据作用机制和化学结构，非甾体抗炎药可以分为多个不同的类别，如简单非甾体抗炎药、COX-2选择性抑制剂、以及NSDs的特殊类型，如水杨酸衍生物等。
3.2 药理学作用机制非甾体抗炎药通过多种途径发挥其作用，主要包括抑制环氧酶活性、抑制前列腺素合成、抑制炎症细胞的渗出、抗氧化作用等。
4.非甾体抗炎药的临床应用4.1 镇痛作用非甾体抗炎药可用于缓解轻至中度的疼痛症状，如头痛、牙痛、肌肉酸痛等。
4.2 抗炎作用非甾体抗炎药通过抑制炎症细胞的活化和前列腺素的合成，减轻炎症反应，从而起到抗炎作用。
4.3 退热作用非甾体抗炎药可用于退热，通过作用于下丘脑产生体温调节的部位，降低体温。
5.附件本文档涉及附件，详细内容请参考附件部分。
6.法律名词及注释6.1 阿司匹林阿司匹林是一种经典的非甾体抗炎药，具有抗炎、退热和镇痛的作用，广泛应用于临床。
6.2 吲哚美辛吲哚美辛是一种非甾体抗炎药，具有抗炎、退热和镇痛的作用，常用于缓解疼痛和减轻炎症反应。
非甾体类抗炎药物的研究进展_施桂英
氢麦角胺、苯噻啶、胃复安等药物同时服用,其药代动力学参数和代谢物均无明显的变化。
口服避孕药和抗抑郁药与本品共用,不影响佐米曲坦的疗效。
与心得安共用时,佐米曲坦的AUC值上升50%,而183C91的AUC值下降11%。
但当使用较小的剂量时则无以上的药代动力学参数变化。
6结语上述资料表明,佐米曲坦对治疗急性偏头痛发作能取得迅速的满意效果,是目前治疗偏头痛的最有效的药物之一。
参考文献1Cas taner J.Zolmitriptan.Drugs of the F utu re,1997,22(3)B2602Dixon R,Warrander A.T he clinical pharmacokinetics of zolmi trip-tan.Ce p halagia,1997,17(Suppl18)B S153S eaber E,On N,Dixon RM,et al.T he absolute bioavailability and metabolic disposition of the novel antimi grai ne componnd zolmi trip-tan(311C90).Br J Clin Phar mcol,1997,43(6)B5794S choenen J,S aw yer J.Zolmitri ptan[Zom i g(TM,311C90)],a nov-el dual central and peripheral5-HT I B/ID agonist:an overview of eff-i cacy.Ce p halalgia1997,17(Suppl18)B S285Rapoport AM,Ramadan NM,Adelman JU,et al.Optimizing the dose of zolmitriptan(Zomig,311C90)for the acute treatment of m-i graine-a multicenter,double-blind,placebo-controlled,dose range-finding study.Neurology,1997,49(5)B12106Solomon GD,Cady RK,Klapper JA,et al.Clinical efficacy and to-l erability of2.5mg zolmi triptan for the acute treatment of migraine.Neu rology,1997,49(5)B12197Edmeads JG,M illson DS.Tolerability profile of zolmitriptan[Zomig (TM);311C90],a novel dual central and peripherally acting5-HT IB/II agonis t.Internati onal clinical ex perience based on>3000 subjects treated with zolmitriptan.Cephalalgia,1997,17(Suppl18)B S418Palmer KJ,Spencer S Dr ugs,1997,7(6)B 4689Rolan P.Potential drug interactions w ith the novel antimigraine com-pound zolmitriptan[Zomig(TM),311C90].Ce p halalgia,1997, 17(Suppl18)B S21(收稿:1998-12-02修回:1999-05-05)非甾体类抗炎药物的研究进展施桂英(中国人民解放军总医院风湿科,北京100853)摘要阿司匹林类的非甾体类抗炎药是治疗关节炎和风湿病的主要药物,其作用机制系通过抑制环氧化酶(CO X)而减少前列腺素合成。
非甾体抗炎药的重要性和抑制剂的研究进展
国内非甾体抗炎药使用状况（九五期间）
北京、上海、天津、哈尔滨、武汉、西安、
长沙、杭州、广州等城市医院购药金额
双氯芬酸（扶他林） 扑热息痛
布洛芬
康泰克
阿司匹林 双氯芬酸/米索前列醇
尼美舒利
散利痛
感冒通
消炎痛
NSAID的历史
(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug)
1700年－白柳树皮治疗发热 1829年－Leroux从柳树皮中分离出水杨甙 1853年－Hoffman－乙酰水杨酸 1899年－Dreser－阿司匹林
•抑制环氧化酶COX •抑制脂氧酶5-LOX •同时抑制环氧化酶和脂氧酶
研究点 2—阻断趋化因子
环氧化酶-2 (COX-2)抑 制剂
新一代NSAID
环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史
白介素(IL-1)能诱导细胞合成 COX 蛋白 Raz et al, 1989
糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX 活性
NSAID 分类
NSAID
水杨酸类 阿斯匹林
苯胺类
对乙酰氨基酚 (泰诺林/百服宁)
非那西林
有机酸类
昔布类 万络 西乐保
吲哚类（酪酸） 消炎痛（吲哚美辛） 舒林酸（奇诺力） 双氯芬酸（扶他林）
昔康类 美洛昔康 （莫比可）
奈基烷酸 奈丁美酮 （瑞力芬）
丙羧 奈普生 布洛芬 芬必得
NSAID的作用及作用机制
共有的不良反应： 胃肠道毒性 肾脏毒性 过敏反应 肝脏毒性
胃肠道毒性
最常见、最严重的不良反应 抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成 最常见主诉
恶心 消化不良 上腹部的烧灼感 烧心 所有的NSAID均具有
非甾体抗炎药(NSAIDs)的现状与进展(研究生临床药理)
1950
1970
1990
NSAIDs根据化学结构不同的分类
（1）各种羧酸类：阿司匹林、双氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯灭酸钠(扑热 息痛) （2）丙酸类：布洛芬、酮洛芬、芬必得 （3）苯乙酸类：双氯芬酸(扶他林、戴芬、英太青、奥湿克、迪克乐克) （4）奈乙酸类：奈普生 （5）吲哚乙酸类：吲哚美辛(消炎痛)、舒林酸(奇诺力)、阿西美辛(优妥) （6）吡咯酸类：托美汀 （7）吡唑酮类：保泰松 （8）苯丙噻嗪类：炎痛昔康 （9）苯基烷酮类：奈丁美酮(瑞力芬) （10）烯醇酸类：美洛昔康(莫比可) （11）磺酰苯胺类：尼美舒利(美舒宁) （12）昔布类：罗非昔布(万络)、塞来昔布(西乐葆)
长期使用选择性和传统NSAID的比较： 严重不良反应
非选择性NSAIDs 严重副反应 选择性NSAIDs 严重副反应
CLASS 230:270 VIGOR 315:378
总计
545:648
0.5 0.7 1 1.5 2
相对危险性和95%置信区间
严重不良反应包括死亡、住院、致命事件或引发其他严重障碍的事件 选择性NSAID显著高于传统NSAID
塞来昔布不良反应 溃疡发生率4%~6% 高血压水肿同对照剂 血栓倾向 心梗年发生率高于安慰剂 皮肤过敏反应 非无尿性急性肾衰致死性弥漫性过敏性血管炎致多器 官衰竭 与华法令并用增加出血危险
罗非昔布不良反应 溃疡发生率 1.8%-5.5% 高血压水肿同对照剂 心梗发生率高于萘普生 无菌性脑膜炎 肢体麻木 抵消并用的降压药作用 与华法令并用增加出血危险
关节炎患者溃疡检出率(%)
药品名称 例数 溃疡检出率
美洛昔康(莫比可)
4635
0.10
萘丁美酮(瑞力芬)
新型非甾体抗炎药洛索洛芬钠的研究进展
与抗凝药物的相互作用
02
洛索洛芬钠可增强抗凝药物的作用，合用时需密切监测凝血指
标。
与利尿药物的相互作用
03
洛索洛芬钠可降低利尿药物的疗效，合用时需调整利尿药物的
剂量。
03
洛索洛芬钠的临床研究
临床试验设计
随机分组
将患者随机分为实验组和对照组，以评估洛索洛 芬钠的治疗效果。
双盲法
实验组和对照组的患者在接受治疗时，都不知道 自己属于哪一组，以避免主观偏见。
详细描述
洛索洛芬钠是一种非甾体抗炎药，其化学结构与传统的非甾体抗炎药不同， 具有较低的副作用和较高的疗效。该药物具有显著的抗炎、镇痛和退热作用 ，同时对胃肠道的副作用较小，适合长期使用。
发现与研发历程
总结词
洛索洛芬钠的发现经过了漫长的研发历程，最终通过临床试验证明了其安全性和 有效性。
详细描述
洛索洛芬钠的研发历程充满了曲折和艰辛。最初，研究人员发现了一种具有抗炎 作用的化合物，经过多次试验和改进，最终得到了洛索洛芬钠。该药物经过严格 的临床试验，证明了其安全性和有效性，最终获得了批准上市。
要点一
完善知识产权布局
对于制药企业和科研机构而言，要重视知识产权保护， 完善知识产权布局，确保自己的研发成果和产品受到充 分保护。
要点二
加强国际合作
在国际合作方面，制药企业和科研机构要加强与国外同 行的交流与合作，共同推进洛索洛芬钠领域的技术创新 和产业发展。
感谢您的观看
THANKS
安全性评估
通过观察患者的不良反应发生情况，评估洛索洛芬钠的安全性。
04
洛索洛芬钠的研发前景与 挑战
研究进展与趋势
早期研究
洛索洛芬钠作为非甾体抗炎药，具有解热、镇痛和抗炎的作用，早期研究主要集中在开发其治疗各种疼痛和炎症疾病的可能 性。
非甾体抗炎药研究进展(2)
20世纪90年代末本世纪初，COX理论的新 认识
不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离
COX同功酶理论的临床价值
解释了NSAIDs抗炎的机制及其副作用的机制 全面评价了既往NSAIDs
根据对COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）将NSAIDs 分为： COX-1特异性抑制剂（SCOX-1I） COX非特异性抑制剂（NSCOXI） COX-2倾向性抑制剂（PCOX-2I） 特异性COX-2抑制剂（SCOX-2I） 研究新型NSAIDs药物的设想 SCOX-2I ：Celecoxib Rofecoxib 等昔布类药物的诞生
血小板
生理作用
花生四烯酸
COX-2 产生
炎症部位 －巨噬细胞 －滑膜细胞 －内皮细胞 －软骨细胞 －肠癌细胞
激活
抑制
内毒素 细胞因子 分裂素 糖皮质激素
NSAIDs
炎症反应
COX 概念
COX-1
花生四烯酸
血栓素 A2 前列环素 前列腺素 E2 (血小板) (胃肠粘膜) (肾)
内毒素 , 细胞因子 , 有丝分裂原
感染或理化因素
脂氧合酶
细胞膜 磷酯酶A2
花生四烯酸
白
环氧化酶
血
细
小 板
胞
内过氧化物合酶
（PGG2 PGH2）
白三烯(LTs)
羟基二十碳四烯酸
前列环素 前列腺素
血栓素A2
( PGI2 ) ( PGE1 , PGE2 ) ( TXA2 )
皮质激素 NSAIDs
环氧合酶的生理病理功能
COX-1 生成
非甾体抗炎药(NSAIDs)的现状与进展
目录
• 非甾体抗炎药(nsaids)概述 • 非甾体抗炎药(nsaids)的市场现状 • 非甾体抗炎药(nsaids)的研究进展
目录
• 非甾体抗炎药(nsaids)的未来趋势 • 非甾体抗炎药(nsaids)的挑战与对策
01
非甾体抗炎药(nsaids)概 述
药品生产质量管理
企业需确保药品生产过程中的质量控制和合 规性，确保药品安全有效。
应对策略
加强法规学习和培训，建立完善的质量管理 体系，加强与监管部门的沟通与合作。
知识产权保护与侵权问题
专利保护
部分非甾体抗炎药受到专 利保护，其他企业无法生 产和销售。
仿制药竞争
仿制药企业的竞争对原研 药的销量和市场占有率造 成影响。
研究将NSAIDs与其他药物组合，以提高疗效或减少副作用。
临床试验进展
临床试验的多样性和广泛性
目前正在进行大量的临床试验，以评估新型NSAIDs在各种炎症和疼痛情况下的疗效和 安全性。
长期疗效和安全性评估
许多临床试验正在关注NSAIDs的长期疗效和安全性，包括对心血管、胃肠道和肾功能 的影响。
最新研究成果
竞争格局受专利到期、仿制药上市、新药研发 等因素影响，不断发生变化。
法规环境分析
各国政府对非甾体抗炎药的 监管政策存在差异，但总体
上趋于严格。
美国食品药品监督管理局 （FDA）和欧洲药品管理局 （EMA）是非甾体抗炎药的主 要监管机构，对药品的安全性
和有效性进行严格审查。
法规环境的变化对非甾体抗 炎药市场的发展具有重要影 响，制药企业需要密切关注 相关法规的动态，以便及时 调整市场策略。
计算机辅助药物设计
非甾体抗炎药研究进展
COX－ COX－2
病理的 炎症 疼痛 发热 异常调节的增殖 组织修复 生理的 生殖 肾功能 其他 发育 肾
更新的COX概念 更新的COX概念 COX
血栓素 A2 前列环素 前列腺素 E2
调节血小板 保护胃肠粘膜 维持肾血流
COX-1
巨噬细胞分化
致炎 致痛
萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠
NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较
（IC50：μmol·L-1） 药 物
吡罗昔康 阿司匹林 吲哚美辛 布洛芬 氟布洛芬 美洛昔康 双氯芬酸 萘普生 萘丁美酮 尼美舒利 赛来昔布 罗非昔布 氯美昔布
COXⅠ
0.0015 1.6 0.028 4.8 0.082 0.214 1.57 9.5 7.0 >10 15 0.018 > 30
抗炎镇痛作用
非甾体抗炎药的作用机制
细胞膜磷脂
磷脂酶A2 5-脂氧化酶
花生四烯酸 NSAIDs PGF12
LOX
合成酶
白三烯LTS
COX 血栓素TXA2
合成酶 环内过氧化物 PGG2 PGH2
抑制血小板凝集、舒张血管 支气管平滑肌舒张 维持肾脏、血小板的正常功能 抑制胃酸分泌、维护胃黏膜 PGE2 PGF2
促进血小板凝集、血管收缩
PGs，使支气管平滑 肌收缩、发炎、疼痛
NSAIDs对COXNSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用 COX结构酶 生理作用
NSAIDs的抑制 作用
诱导酶， 诱导酶，致 炎作用
生理性PGs合 合 生理性 成减少
致炎性PGs合 合 致炎性 成减少
不良反应
NSAIDs
解热镇痛、 解热镇痛、抗 炎等作用
布洛芬的合成及应用研究进展
布洛芬的合成及应用研究进展一、本文概述布洛芬，作为一种广泛使用的非处方药物，自问世以来在缓解疼痛、消炎和降温等方面发挥着重要作用。
随着科学技术的不断进步，布洛芬的合成方法与应用研究也在持续深入。
本文旨在全面概述布洛芬的合成技术发展历程，以及其在医药、食品和其他领域的应用研究进展。
我们将探讨布洛芬的合成原理、合成路线的优化、新型合成方法的开发，以及布洛芬在临床医疗、药物制剂、食品添加剂和其他工业领域的应用现状和未来趋势。
通过综述布洛芬的合成及应用研究进展，本文旨在为相关领域的研究者和技术人员提供有价值的参考信息，推动布洛芬的研究与应用向更高层次发展。
二、布洛芬的合成方法布洛芬作为一种广泛应用于临床的非甾体抗炎药，其合成方法一直是化学和药学领域研究的热点。
布洛芬的合成途径主要包括酯化法、缩合法和酰胺化法等。
酯化法是最早用于布洛芬合成的方法之一。
该方法以异丁苯丙酸为原料，与甲基丙烯酸甲酯或醋酸乙烯酯进行酯化反应，生成布洛芬的酯类中间体，再经过水解得到布洛芬。
该方法工艺成熟，但原料成本较高，且存在环境污染问题。
缩合法是近年来发展起来的布洛芬合成新方法。
该法以异丁苯丙酸和甲醇为原料，通过缩合反应直接生成布洛芬。
该方法原料便宜易得，反应条件温和，且反应过程中无副产物生成，有利于环保和工业生产。
酰胺化法则是利用异丁苯丙酸与氨或胺类化合物进行酰胺化反应，生成布洛芬的酰胺中间体，再经过水解得到布洛芬。
该方法选择性较高，但反应条件较为苛刻，需要高温高压或催化剂的使用。
随着科学技术的进步，还有一些新兴的合成方法如微波辅助合成、超声波合成等被应用于布洛芬的合成中，这些方法具有反应时间短、能耗低、产物纯度高等优点，为布洛芬的工业化生产提供了新的思路。
布洛芬的合成方法多种多样，每种方法都有其独特的优点和适用条件。
在实际生产中，应根据原料成本、设备条件、环保要求等因素综合考虑，选择最适合的合成方法。
随着科技的不断进步，未来布洛芬的合成方法将会更加高效、环保和经济。
非甾体抗炎药的研究进展及其不良反应
。人们通过改变剂型不
断提高其疗效, 同时减少不良反应。如戴芬( 德国生 产 ) 是双氯灭酚的双释胶囊 , 由两种不同释放功能的 微粒组成; 一种是肠溶包衣微粒, 能在肠道内崩解, 快速释放出双氯灭酚, 很快被吸收; 另一种是缓释型 微粒, 能保持长时间释放双氯灭酚, 这两种微粒相配 合 , 使药物的动力学作用得到了改善。 3 NSAIDs 不良反应及防治 3. 1 消化道损害 : 以胃肠道不良反应最为多见, 严 重者可出现胃及十二指肠溃疡、 糜烂及胃肠穿孔和 出血
[ 7] [ 6]
为观 察抑制 COX 2 对冠
ห้องสมุดไป่ตู้
心病发展的可能作用 , 对入住冠心病监护病房的急 性冠状动脉综合征的 120 例患者进行临床研究, 到 90 d 时治疗组各项指标占明显优势 , 说明冠心病患 者中抑制 COX 2 导致的炎症反应有一定的遏制病 情发展作用。Chenvard 等[ 12] 选用塞来昔布对严重 冠心病男性患者 28 例进行双盲、 交叉试验的临床研 究 , 经 14 d 治疗发现 , 塞来昔布组改善高分辨超声 测得的血管壁扩张、 氧化低密度脂蛋白及环磷酸腺 苷受体蛋白明显优于对照组。认为塞来昔布是抑制 血管内皮细 胞的 COX 2, 使 内皮细 胞功 能得 到改 善。在 传 统 的 解 热 镇 痛、 抗 炎 和 抗 风 湿 方 面, NSAIDs 也在不断的发展和完善。例如小剂量肠溶 性阿司匹林已被有效地应用于心肌梗死、 脑卒中或 其他栓塞性疾病的预防
[ 16]
任先 达 , 吕艳青 , 叶开 和 , 等 . 非甾体类抗炎 药抗肿瘤作用 的 分子机制 [ J] . 中国药理学通报 , 2005, 21( 5) : 527 531. 陈栋 . 非 甾体类 抗炎 药物 治疗 大肠 癌癌 前病 变的 研 究进 展 [ J] . 实用肿瘤杂志 , 2006, 21( 4) : 387 390. Wakabayas hi K . N S A ID s as cancer prevent ive agen ts [ J ] . A sian Pac Cancer Prew, 2000, 1 ( 2) : 97 113.
非甾体抗炎药进展论文
非甾体抗炎药的研究进展【中图分类号】r285 【文献标识码】a 【文章编号】1672-3783（2013）03-0392-01人类使用柳树等植物的皮、叶提取物治疗风湿病已有数千年的历史。
1860 年，德国的kolbe 通过化学方法合成水杨酸并用于解热、抗风湿。
随后发展成为一类重要的药物- 非甾体抗炎药（nsaid）。
1. 非甾体抗炎药的作用机制1971 年，vane 等在之前发现阿司匹林具有阻断内源性前列腺素合成酶作用的基础上，指出nsaid 主要通过抑制环氧酶（cox），阻断前列腺素（pgs）生物合成过程而实现其抗炎作用。
1.1 无选择性cox 抑制剂这类药物均无选择性地抑制pgs 的合成，但pgs 在慢性炎症反应中有致炎与抗炎的双重作用，若前列腺素的合成完全受到抑制，则可导致正常调控机制的丧失，使软骨修复所必需的糖蛋白、葡糖胺聚糖和胶原蛋白等的合成降低，因此nsaid 能有效地减轻类风湿性关节炎的症状，但不能阻止ra 病变的进程，有时甚至会加重病程，故寻找不抑制pgs 合成并能选择性阻断pgs 致炎作用的药物是有广泛发展前途的。
1.2 选择性cox 抑制剂needleman等[1，2]发现：cox有2种同工酶，即cox-1 和cox- 2。
cox- 1 是结构型生理酶，调解组织器官内生理性前列腺素，主要存在于血管、胃、肾等组织中，维持胃粘膜的完整性和正常的肾功能。
cox- 2 是诱导酶或病理酶，在正常组织中较少表达，存在于炎症部位，如滑膜细胞、内皮细胞和巨噬细胞，在各种化学、物理性损伤和生物因子的作用下，cox- 2 促使炎症介质前列腺素的合成并诱发炎症反应。
在此基础上，人们认为nsaid 所引起的胃肠道反应与抑制cox- 1 有关，而起抗炎止痛作用则因抑制cox- 2 所知，并认为以往的nsaid 因无选择地对两种cox 有一致性，故在临床上疗效和不良反应并存。
1.3 cox 抑制剂的分类crofford 将cox 归纳为：cox- 1 作为生理酶具有保护胃粘膜、激活血小板以及维持肾功能的作用，并参与巨噬细胞分化；而cox- 2 除在诱导下作为病理性酶引起炎症、疼痛、发热和异常调节外，还参与组织修复，维持生殖系统、脑、肾、心、肺等器官的生理功能以及肾发育，另外，该酶对慢性炎症有抗炎作用。
非甾体抗炎药物研究进展
非甾体抗炎药物的不良反应
4. 1 对胃肠道的不良反应 由于 NSAIDs 抑制了 P Gs 的合成 , 因此在起抗 炎作用的同时, 也造成了对胃肠道的副作用。其主 要表现为胃、 十二 指肠溃疡引 起的上消 化道出血。
王海为等 : 非甾体抗炎药物研究进展
79
据美 国 食 品 与 药 品 管 理 局 ( FDA ) 统 计 , 服 用 NSAIDs 3 个月的患者, 上消化道出血和穿孔的发生 率为 1% ~ 2% , 服用 1 年的患者则发生率在 2% ~ 5%
[ 12 13] [ 10 11]
。
花生四烯酸经 两种酶代谢, 一为 COX, 另一 为 脂氧 化 酶 ( lipox ygenase, L OX) 。在 NSA IDs 抑 制 COX 的活性, 阻断 P Gs 的生物合成的情况下, L OX 催化的代谢产物白三烯( leur ot riens, L T s) 的生成将 相对增加 , L T s 亦为一类重要的致炎物质 [ 3] , 目前已 知某些 NSAIDs 对脂氧化酶有较强抑制作用 , 可减 少其代谢产物白三烯的生成 ; 替美加定等对 COX 和 L OX 有双重抑制作用, 有较好的抗炎镇痛作用。 2. 3 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用 某些 NSA IDs 能抑制与中性粒细胞结合的磷脂 酶 A 2 和磷酯酶 C 以及超氧阴离子的生成; 抑制中性 粒细胞活化和 T 、 B 淋巴细胞增殖; 抑制溶酶体酶和 5 羟色胺的释放
摘
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
要: 非甾体抗炎药 ( NSAIDs) 包括传统的非甾体类抗炎药 ( COX 1 抑制剂 ) 和非传统的非甾体类抗
炎药 ( COX 2 抑制剂 ) 。 论文分析了国内外市场状况, 并指出临床应用所存在的问题 。介绍了常用非甾体抗 炎药的作用机制, 总结了常用抗炎药不良反应, 提出了应用时应注意的事项。 关键词: 非甾体抗炎药物; 作用机制; 临床应用; 不良反应
非甾体类抗炎药物的研究发展进程
医药界 2020年02月第04期—53—医药与临床瑞芬太尼复合异氟醚吸入麻醉在肝硬化断流手术中的应用效果张智辉（贵州省黔东南州人民医院麻醉科，贵州 黔东南 556000）【摘要】目的：探究瑞芬太尼复合异氟醚吸入麻醉在肝硬化断流手术中的应用效果。
方法：从我院2018年12月到2019年8月选取60例进行肝硬化断流手术的患者，将患者随机分成两组，每组30例，一组为对照组，全麻诱导使用司可林、异丙酚、芬太尼，吸入异氟醚。
另一组为观察组，使用司可林、异丙酚、瑞芬太尼，吸入异氟醚。
观察记录两组患者的应用效果。
结果：观察组患者术中吸入异氟醚MAC 明显高于对照组（P<0.05），数据差异有统计学意义。
观察组患者的睁眼时间、呼吸恢复时间和拔管时间明显少于对照组（P<0.05），两组数据具有统计学意义。
结论：瑞芬太尼复合异氟醚吸入麻醉在肝硬化断流手术中有良好的应用效果，能够降低患者吸入异氟醚浓度，促进患者的清醒。
【关键词】瑞芬太尼；异氟醚；吸入麻醉；肝硬化断流手术【中图分类号】R 657 【文献标识码】A 【文章编号】2095-4808（2020）04-053-02异丙酚是强效全身麻醉药物，在临床手术中应用广泛，取得良好的效果[1-2]。
为探究瑞芬太尼复合异氟醚吸入麻醉在肝硬化断流手术中的应用效果，特选取我院60例患者进行研究，现报告如下。
1.资料和方法1.1一般资料,选取我院2018年12月到2019年8月的60例实行肝硬化断流手术的患者。
所有患者明确研究目的，签署知情同意书。
无长期服用镇痛药物史，无心血管疾病。
所有患者肾功能指标正常，肝功能分级childA 级。
排除气管插管困难的患者。
将60例患者随机分成两组，观察组和对照组，每组30例。
观察组中有男性20例，女性10例，年龄25-63岁，平均年龄42.7±10.5岁。
对照组中有男性21例，女性9例，年龄23-65岁，平均年龄42.6±10.8岁。
非甾体抗炎药二氟尼柳的合成研究进展
第 49 卷 第 6 期2020 年 6月Vol.49 No.6Jun. 2020化工技术与开发Technology & Development of Chemical Industry非甾体抗炎药二氟尼柳的合成研究进展陈令旗1，苏子桢2，冯 羽1，段绍凇1，陆叶梓2，张 强2（1.苏州科技大学天平学院，江苏 苏州 215009；2. 苏州科技大学化学生物与材料工程学院，江苏 苏州 215009）摘 要：二氟尼柳是目前市场上十分具有发展前景的新型非甾体类抗炎镇痛药，因此二氟尼柳及其衍生物的合成研究意义重大。
Suzuki偶联法的合成路线简单、反应条件温和且收率高，是合成二氟尼柳的有效途径。
然而多数钯催化剂难以回收重复使用，使得生产成本较高，不利于大规模工业化生产。
因此，开发可回收的钯催化剂及非贵金属催化，实现二氟尼柳的高效合成具有重要的研究价值。
本文综述了近10年金属催化高效合成二氟尼柳的研究进展，并对其发展前景作了展望。
关键词：二氟尼柳；药物合成；偶联反应；金属催化中图分类号：R 971+.1 文献标识码：A 文章编号：1671-9905(2020)06-0050-05基金项目：江苏省高等学校大学生创新创业训练计划项目(201813985003Y)；江苏省科技计划项目(BK20150282)通信联系人：张强(1985-)，博士，副教授，研究方向为绿色有机合成与催化收稿日期：2020-04-02二氟尼柳（Diflunisal）俗名双氟尼酸或氟苯水杨酸，化学名5-(2,4-二氟苯基)水杨酸，是一种具有消炎、解热、镇痛作用的新型非甾体类抗炎镇痛药[1]，临床上用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、扭伤劳损等的镇痛治疗[2]。
二氟尼柳的抗炎和解热作用均比经典的解热镇痛药阿司匹林强，且作用时间长达8~12h，是阿司匹林的优秀替代品。
自美国默克公司1975年开发上市以来，由于其疗效显著且胃肠道刺激小，已在英、美、日、法等70多个国家获批上市，年销售额超1亿美元。
非甾体抗炎药研究进展-PPT课件
nonsteroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs
1
引言
NSAIDs（非甾体类抗炎药）的发展、适应 症和副作用 环氧化酶生理病理作用研究的新进展 临床试验总结 常用NSAIDs的评价
2
NSAIDs的药理作用
解热 镇痛 抗炎
3
NSAIDs的适应证
血栓素 A2 前列环素 前列腺素 E2 (血小板) (胃肠粘膜) (肾)
炎性前列腺素
生理保护功能
非甾体类药物
促发炎症
副 作用
抗炎镇痛作用
10
COX同功酶理论的临床价值
解释了NSAIDs抗炎的机制及其副作用的机制 全面评价了既往NSAIDs
根据对COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）将
Arth Rheum 2000,43:1891 22
Plt a TXA2
PGIb2
a 激活的
SCOX-2I 致栓倾向
Plt 聚集 收缩血管 抑制Plt聚集 扩张血管
b 血管内皮细胞合成
SCOX-2I
栓塞
23
FDA现正调查
与 SCOX－2I 相关的 心梗 脑血管事件 肺栓塞 深静脉血栓
24
COX-2与SCOX-2I
Rofecoxib
萘普生
(n=4047, 50mg/d) (n= 4029,1g/d)
29.3
28.5
16.4
16.1
6.3
6.5
6.6
5.9
2.1
4.5
0.6
1.4
0.4
0.1
0.5
0.4
二组疗效相当 N Engl J Med 2000, 343:1520
安全性高的非甾体抗炎药的研究进展
为提高现有 NSAIDs 的安全性，基于 NSAIDs 的 研究越来越多，本文将对此研究进行介绍，以期对未 来开发新型、安全性高的 NSAIDs 起到一定的指导 作用。目前 基 于 NSAIDs 最 新 研 究 主 要 包 括： NONSAIDs 和 H2 S-NSAIDs、抗胆碱能 NSAIDs、COX 与 LOX 双 重 抑 制 剂、倾 向 型 COX-2 抑 制 剂、氨 基 酸 NSAIDs 和糖类 NSAIDs、磷脂酰胆碱 NSAIDs、抗氧
NSAIDs 引起胃和十二指肠部位的损伤也可通 过联合使用质子泵抑制剂（ PPIs） 和组氨酸 H2 受体 拮抗剂来修复。然而，这些药物却无法消除 NSAIDs 引起的小肠部位损伤［14］。并有报道称 PPIs 能加剧 NSAIDs 对小肠的损伤及侵害［15］。抗胆碱能介质同 样也有自身不良反应，如抑制出汗、口干、尿储留以 及中枢抗胆碱综合征。因此，抗胆碱能-NSAIDs 的 治疗优势需进一步评估和考量。 2． 3 脂肪氧化酶（ LOX） 和环氧合酶（ COX） 双重 抑制剂 COX 和 5-LOX 双重抑制剂通过同时阻断 炎症介质前列腺素和白三烯的形成，产生协同抗炎 作用，有望提高疗效，同时避免单一 COX 抑制剂引 发的不良反应。
Chinese Journal of New Drugs 2016,25(11)
化型 NSAIDs 等。 2． 1 NO-NSAIDs 和 H2 S-NSAIDs NO-NSAIDs 和 H2 S-NSAIDs，即一氧化氮和硫化氢供体型 NSAIDs。 NO 和 H2 S 能够抑制白细胞对血管内皮附着，且皆具 有扩张血管的作用。这些气体信使分子可增强胃肠道 黏膜的耐受性、修复黏膜损伤，促进炎症消退。因此， 研究者设计合成了一系列 NO-NSAIDs 和 H2S-NSAIDs 的药物，这些药物可在体内代谢释放 NO 或 H2S，从而 发挥相应生化作用，减轻 NSAIDs 的不良反应。
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ｗｉ ｄ ｅ ｌ ｙ ｕ ｓ ｅ ｄ ｉ ｎ ｅ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ． Ｈｏ ｗｅ ｖ ｅ ｒ ， ｌ ｏ ｎ ｇ ． ｔ ｅ ｒ ｍ ｕ ｓ ｅ ｏ ｆ ｓ ｕ ｃ ｈ ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ Ｃ ａ ｌ ｌ ｃ ａ ｕ ｓ ｅ ｓ ｅ ｒ ｉ ｏ ｕ ｓ ｓ ｉ ｄ ｅ ｅ ｆｅ ｃ ｔ ｓ ． Ａｐ ｐ ｒ ｏ ａ ｃ ｈ ｅ ｓ ｔ ｏ ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｔ ｈ ｅ ｔ ｏ ｌ ｅ ｒ ａ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ ＮＳ ＡＩ Ｄｓ ａ ｒ ｅ ｂ ｅ ｎｇ ｉ ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｄ ． Ｔ ｈ ｅ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｎ ｅ ｗ ＮＳ ＡＩ ＤＳ ｗｉ ｈ ｔ ｈ ｉ ｇ ｈ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ — ｓ ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ｈ ａ ｓ ｂ ｅ ｃ ｏ ｍｅ ａ ｈ ｏ ｔ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ． Ｉ ｎ ｔ ｈ ｉ ｓ Ｐ ａ ｐ ｅ ｒ ’ ｔ ｈ ｅ ｃ ｌ ａ ｓ ｓ ｉ ｉ ｆ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｈｅ ｔ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｅ ｓ ｏ ｆ ｎ ｏ ｎ ｓ ｔ ｅ ｒ ｏ ｉ ｄ ａ ｌ ａ ｎ ｔ ｉ — ｉ ｎ ｌ ｆ ａ ｍｍ ａ ｔ ｏ ｙ ｒ ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ａ ｒ ｅ ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗｅ ｄ ． Ｔ ｈ ｅ ａ ｐ ｐ ｌ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｈｅ ｔ ｔ ｅ ｃ ｎ ｏ ｈ ｌ ｏ ｇ ｉ ｅ ｓ ｉ ｓ ａ ｌ Ｓ Ｏ ｐ ｒ ｏ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ．
应 用 于 缓 解 急 性 痛 风 、术 后 疼 痛 、 肾脏 绞 痛 酶 都有 一个 疏 水 通 道 ，底 物 可 以
通 过 这 个通 道 ，到 达 酶 的活 性位 点 。Ｃ ＯＸ一 ２ 因 为 有
一
个侧 边 结合 口袋 ，使 得 疏 水通 道 ￣ Ｌ ｃ ｏｘ一 １ 更 大 一 ＮＳ ＡＩ Ｄｓ 通 过 抑制 ｃ Ｏｘ酶 ，阻止 花 生 四烯酸 转变
Ｋｅ ｙ ｗｏ ｒ ｄｓ ：ｎｏ ｎｓ ｔ ｅ ｒ ｏ ｉ ｄ ａ ｌ ａ ｎ ｔ ｉ — ｉ ｎｆ ｌａ ｍ ｍａ ｔ ｏ ｙ ｒ ｄ ｒ ｕ ｇｓ ；ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏｌ ｏ ｇ ｙ： ｃ ｌ ａ ｓ ｓ ； ｉ ｉｃ ｆ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ
非 甾体 类 抗 炎药 （ ｎ ｏ ｎ ｓ ｔ ｅ ｒ ｏ ｉ ｄ ａ ｌ ａ ｎ ｔ ｉ ． ｉ ｎ ｌ ｆ ａ ｍｍａ ｔ ｏ ｒ ｙ ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ， ＮＳ ＡＩ Ｄｓ ） 是 市场 和 处方 类药 物 中应 用最 频 繁 的 药 物 之 一 ，具 有 抗 炎 、镇 痛 、 退 热 的 效 能 ，被 广 泛
进 行了展望 。
关键词：非 甾体抗炎药 ；研发技术 ：分类
中图分类号：Ｒ ９ ４ ３
文 献标 志码 ：Ａ
文章编 号： １ ０ ０ １ ． ８ ７ ５ １ （ ２ ０ １ ７ ） ０ ３ ． ０ １ １ ３ ． ０ ５
Ａｄｖ ａ ｎｃ ｅ ｓ ｉ ｎ Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ａ ｎｄ Ｄｅ ｖｅ ｌ ｏ ｐｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｎｏ ｎ－ ｓ ｔ ｅ ｒ ｏ ｉ ｄａ ｌ Ａｎｔ ｉ － ｉ ｎｆ ｌａ ｍｍ ａ ｔ ｏ ｒ ｙ Ｄｒ ｕ ｇ ｓ
Ｌｉ Ｚａ ｉ － ｂｉ ｎｇ ， Ｃｈｅ ｎ Ｊ ｕｎ — ｌ ｉ
（ Ｓ ｃ ｈ ｏ ｏ ｌ ｏ ｆ Ｐ ｒ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｎ ｄ Ｆ ｏ ｒ ｅ ｎ ｓ ｉ ｃ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ， Ｓ ｉ ｃ ｈ ｕ ａ ｎ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｃ ｈ ｅ ｎ ｇ ｄ ｕ ６ １ ０ ０ ４ １ ）
国外医药抗生素分册 ２ ０ １ ７ 年５ 月第３ ８ 卷第３ 期
非甾体抗炎药 的研 发技术进展
李在兵 ，陈军利
（ 四川大学华西基 础 医学与法 医学院 ，成都 ６ １ ０ ０ ４ １ ）
摘要 ：非 甾体类抗 炎药（ ｎ ｏ ｎ ｓ ｔ ｅ ｒ ｏ ｉ ｄ ａ ｌ ａ ｎ ｔ ｉ ． ｉ ｎ ｌ ｆ ａ ｍｍａ ｔ ｏ ｒ ｙ ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ， ＮＳ ＡＩ Ｄｓ ） 具有 良好 的抗炎 、镇痛效 果，在临床上得 以广泛 应 用 。然 而长期应 用此类药物 易引起严重 的副作用 。提 高对ＮＳ ＡＩ Ｄｓ 耐受 的研 究方法不 断得 以改进 ， 目前，发现新 的具有 靶点选 择性 的ＮＳ ＡＩ Ｄｓ 成为 了研发 的热 点。本文针对非 甾体类抗 炎药的分类及 研发技术 的发展 历程进行综述 ，并对其研发技 术的应用
些 ，这有 利于 研 发特异 性Ｃ Ｏ Ｘ． ２ 抑 制剂 ［ ４ ］ 。 为合 成 前 列 腺 素Ｐ Ｇ２ 、环 前 列 腺 素 、血 栓 素 Ａ２ 等类
花 生 酸 的前体 一 前 列 腺素 Ｈ２ ，从 而 缓解 炎 症 、 疼痛 和 发 热 。长 期应 用此 类 药物 易 引起 胃肠道溃疡 、 肾脏