药化习题解答镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药

体外，所以镇静催眠作用时间短。（如：司可巴比妥 1～4 小时）
3）酰亚胺的氮原子上引入甲基，降低酸性，增加脂溶性；
如 己琐巴比妥。 4） 必须有合适的解离度和油水分配系数； 5） 2－位羰基 S 取代 O，脂溶性增加，起效快，作用时间短。 如硫喷妥钠可以作为超短时间的静脉麻醉药，用于麻醉前给药。
5. 举例说明苯二氮卓类镇静催眠药的构效关系。
[6-10] A.4-[3-（2-氯-10-H-10-吩噻嗪基）丙基]-1-哌嗪乙醇 B.4-（4-对氯苯剂-4-羟剂哌啶基）-4，-氟丁酰苯 C.（Z）-N,N-二甲基-3-（2-氯-9H-亚噻吨基）-1-丙胺 D.N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基-5-（氨基磺酰基）-苯甲酰胺 E.N,N-二甲基-3-（10，11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基）-1-丙胺
8.硫杂蒽类衍生物的母核与测链以双键相连，有几何异构体存在，其活性一般是
A.反式大于顺式
B.顺式大于反式
C.两者相等
D.反式是顺式的 2 倍
E.不确定
答：B
9.新抗焦虑剂丁螺环酮是 A.5-HT1A 受体部分激动剂 D.多巴胺受体部分激动剂 答：A
B. 5-HT1A 受体完全激动剂 E.多巴胺受体完全拮抗剂
9 8
7 6
R2
1
O
N
2
3
N 54
R1
2'
1）七元亚胺内酰胺环是活性必需的； 2）1－位引入甲基、长链烃基或 1,2－位骈入杂环活性增强；（地西泮和三唑仑比较） 3）4,5－位双键饱和并骈入噁唑环增加镇静作用，具有抗抑郁作用；（氯沙唑仑等） 4）7－位引入吸电子基活性明显增强， NO2 > CF3 > Br > Cl；（硝西泮） 5）5－位必需是苯环，2’－位引入吸电子基活性增强；（氟硝西泮）
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4. 举例说明巴比妥类镇静催眠药的构效关系。
1） 5－位必须是双取代，碳数在 4—8 之间最好；
非双取代的巴比妥酸和 5-苯基巴比妥酸在生理 PH 条件下, 99%以上是离子状态，不能
透过细胞膜和血脑屏障，进入脑内的药量极少，所以没有镇静催眠作用。
D.含 有内酰胺结构
E.含有-CONHCONHCO-
答：E
5.从巴比妥药物的 PKa 值判断，哪个药物显效最快 A.苯巴比妥，PKa 值为 7.4（未解离率 50%） B.异戊巴比妥，PKa 值为 7.9（未解离率 75%） C. 戊巴比妥，PKa 值为 8.0（未解离率 80%） D.可可巴比妥，PKa 值为 7.7（未解离率 66%） E. 海索巴比妥，PKa 值为 8.4（未解离率 90%） 答：E
地西泮是苯二氮卓类镇静催眠、抗焦虑药。与中枢神经系统中的 苯二氮卓受体 结合 而发挥 安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用。临床上主要用于治疗 神经官能症。
硝西泮、氟硝西泮、三唑仑的结构是在地西泮的基础上，在 7－位或 1，2－位引进强 吸电子基团，如：硝基或三唑环；使水解反应发生在可逆的 4，5－位上，这样可以相对提 高药物的生物利用度，增强作用效果。这些化学结构类似，药理作用相似的一系列药物可以 称之为地西泮的 Me-Too 药物。
8.吩噻嗪环上 2 位引入取代是唯一能增强活性的位置，同时其活性与取代基的
吸电子能力
成正比。
9.丁酰苯类分子中在与羰基相连的 3 个碳原子的末端再连一个 第三胺 有抗精神病作用的基本结构。
，这是其具
10.氯丙嗪分子侧连倾斜于 含氮原子的苯核 构特征。
方向是这类药物抗精神病作用的重要结
11.盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起变质，其wenku.baidu.compH 值往往 降低 。
这样有利于提高新药开发效率，避开专利限制，进行“药物的二次开发”。
2. 什么是前药设计原理？举例说明前药设计原理在新药设计中的应用。
前药原理：有效药物的前体药物，与受体的亲和力弱，或者说没有药效；在体内经过 一系列转化反应，成为有效药物从而发挥作用。常用方法是将药物(原药)和某种无毒化合物 相连接,生成新的化合物即前药。待到达作用部位后,在体内酶的作用下,释放出原药并发挥药 理作用。
5.抗癫痫药物卡马西平长时间光照，部分环化形成 故需避光密闭保存。
二聚体 和氧化形成 环氧化物 ，
6.苯妥英钠水溶液呈 碱 性，暴露洗手空气中的 二氧化碳 而析出 游离的苯妥英， 显 浑浊 ，因此应密闭保存。
7.苯并二氮氏类镇静催眠药地西泮的主要体内代谢途径为 N-1 去甲基 和 C-3 的羟基化 得到的活性代谢物 奥沙西泮 是另一个临床常用的镇静催眠药。
3.以下结构类型为镇静催眠药物结构类型的是 A.巴比妥类 B.二苯并氮杂氏类 C.吡咯酮类 答：ACDE
D. 喹唑酮类
E.苯并二氮杂氏类
4.按化学结构分类属于抗精神失常的有
A.吩噻嗪类
B.丁酰苯类
D.巴比妥类
E.乙内酰脲类嗪
答：ABC
C.苯酰胺类
5.下类属于抗精神失常药物有 A.奋乃静 D. 盐酸氯丙嗪 答：AD
3. 前药设计原理中常用的结构修饰方法有哪些？
以水合氯醛的前药设计为例，可以有磷酸酯化如：三氯福司；酰胺化如：卡波氯醛； 醚化、成糖如：氯醛糖。
以 RO－7355 为例，可以连接一个水溶性的氨基酸，以提高药物的水溶性。 以奋乃静为例，利用侧链中的 醇羟基 与 长链脂肪酸 成酯，改变药物的脂溶性，延 长作用时间；制成长效前药，如：氟奋乃静庚(7)酸酯、氟奋乃奎(10)酸酯。制成注射剂后， 用于肌肉注射，特别适用于拒绝服药、服药不合作或需要长期治疗的患者。
由于水合氯醛有特臭 ，味苦，胃肠道刺激性以及容易引起恶心呕吐，影响了药物的使 用。为克服这些缺点，利用 前药原理 对其结构进行改造，制备水合氯醛或三氯乙醇的衍生 物。这些化合物本身没有镇静催眠作用，但它们可以在胃肠道中迅速分解为三氯乙醛或三氯 乙醇而发生作用。
又如：RO-7355 是地西泮的水溶性前体药物（有利于制成注射剂使用），在体内经肽酶 代谢为 1,4-苯二氮卓而发挥作用。
6. 举例说明吩噻嗪类抗精神病药的构效关系。
1）氯原子是活性必需基团； 2）-CF3 取代，活性增强 3～5 倍；-COCH3，-SO2N(CH3)2 取代也有活性； 3）侧链可以用哌嗪环取代，哌嗪环上还可以继续取代；（奋乃静）； 4）氮原子可用 – C = C – 代替；（氯普噻吨）； 5）硫原子可用 - C -、- C－C -、- C = C -、- N = C - 等代替；（氯氮平）； （参见笔记，举例略）
14.具有叔胺侧连得去甲肾上腺素重摄取抑制剂有 丙米嗪 、阿米替林 胺侧连得去甲肾上腺素重摄取抑制剂有 去甲丙米嗪 、 去甲阿米替林
等，具有仲 。
15.单胺氧化酶抑制剂的作用在于抑制单胺类递质 去甲肾上腺素 、 5-羟色胺 等 的代谢失活而达到抗抑郁的目的。
三、简答题
1. 举例说明什么是 Me-Too 药物及其在新药开发中的应用。
苯巴比妥和己琐巴比妥未解离的分子分别有 50％和 90.91％，易于吸收和进入大脑中
枢，发挥作用，而且己琐巴比妥的作用比苯巴比妥快。
2） 5－位取代基的结构决定药物作用时间的长短；
当 5－位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，由于不易氧化而不易代谢，因此作用时间长；
（如：苯巴比妥 4～12 小时）
当 5－位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速，主要以代谢产物形式排出
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6.氟哌啶醇的化学结构为
A.
B.
Cl
C.
Cl
Cl
HO N
HO F
N
HO F
N
F
O
O
O
D.
E.
Cl
HO
HO
Cl
F
F
N
N
O
O
答：C
7.盐酸氯丙嗪的化学名是 A.N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 B.N,N-二乙基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 C.N,N-二异丙基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 D. N,N-二乙基-3-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 E. N,N-二甲基-8-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 答：A
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12.氯氮平为选择性 多巴胺神经 抑制剂，它特异性的作用于中脑皮层的 多巴胺神经元 ， 治疗精神病有效，而较少产生 锥体外系 毒副作用 。
13.抗精神病药胺结构分为 吩噻嗪类 、硫杂蒽类 、丁酰苯类 、苯酰胺类 、二苯丁 基哌啶类 等。
7. 饱和代谢动力学：
苯妥英等药物的代谢具有“饱和代谢动力学”的特点。在短期内反复使用或用量过大 时，可使代谢酶饱和，代谢速度显著减慢，从而产生毒性反应。
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四、写出以下药物的合成路线
1. 异戊巴比妥
3.比妥类药物属于结构非特异性药物 ，起作用强度、快慢、长短主要与 药物的酸离解常数、 脂水分配系数 和 代谢失活过程 有关。
4.苯并二氮氏类镇静催眠药 7 位引入吸电子基活性 增强 ；2 位羰基氧若用二个氢原子 或一个硫原子取代活性 减弱 ；4，5-位双键饱和活性 减弱 ；在 1，2 位或 4，5 位 并入杂环活性 增强 ；5 位苯基以其他基团代替活性 减弱 ；5-苯基上的 2，位引入吸 电子基团活性 增强 。
C. 5-HT1A 受体抑制剂
X 型选择题
1.影响巴比妥类药物镇静催眠作用强弱和快慢作用的因素 A. PKa B.脂溶性 C. 5-取代基 D.直链酰脲 E.代谢失活过程 答：ABCE
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2.有关苯妥英钠的叙述哪些是正确的 A.水溶液呈碱性 B.是治疗癫痫大发坐和部分发作的首选药物 C.水溶液对热稳定，不易水解 D.露置空气中吸收二氧化碳，出现浑浊 E.具有酰脲结构 答：ABDE
B.苯妥英钠
C.盐酸利多卡因
B 型选择题
[1-5] A.7-氯-1，3 羟基-5 苯基-2H-1，4-苯并二氮氏-2-酮 B.1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂氏-2-酮 C.5-乙基-5-苯基-2，4，6（1 H，3 H，5 H）-嘧啶三酮 D.5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐 E.5 H-二苯并[b，f]氮杂氏-5-甲酰胺 1.地西泮的化学名 2.卡马西平的化学名 3.苯巴比妥的化名名 4.苯妥英钠的化学名 5.奥沙西泮的化学名 答：1.B 2.E 3.C 4.D 5.A
《药物化学》习题二
（镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药）
一、选择题
A 型选择题
1.苯巴比妥的化学结构为
A.
B.
C.
CO NH
C
CO
H CO NH
D.
E.
C NH CO CO NH
CO NH
C
CS
C2H5 CO NH
CO NH
C
CO
C2H5 CO NH
答：D
CO NH
C
CH2
C2H5 CO NH
2.把 1，4 苯并二氮氏类药物制成水溶性前药，对其结构修饰的方法是
O
O
O
C H2C 2
C
OC2H5 1. (CH3)2CHCH2CH2Br / EtONa
RC C2
OC2H5 2. C2H5Br / EtONa
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6.阿米替林 7.氟哌啶醇 8.奋乃静 9.氯普噻吨 10.舒必利 答：6.E 7.B 8.A 9.C 10.D
二、填空题
1.镇静催眠药最常见的结构类型为 巴比妥类 和 苯并二氮氏类 。
2.抗癫痫药物苯巴比妥属于巴比妥类结构；而苯妥因属于 乙内酰脲 类结构；扑米酮属于 哌啶二酮类 结构；乙琥胺属于 丁二酰亚胺类 结构；三甲双酮属于 唑烷酮类 类结构； 卡马西平属于 二苯并氮杂氏类 结构；丙戊酸钠属于 脂肪酸 类结构。
A.成环
B.开环
C.扩环
D.酰化
E.成盐
答：B
3.因易吸收二氧化碳，在临用前才配制的注射剂是
A.硝西泮
B.阿普唑仑 C.苯妥英钠 D.卡马西平
答：C
E.唑仑坦
4.苯巴比妥与吡啶和 硫酸铜溶液作用生成紫色络合物是由于化学结构中含有以下哪种结构
A. 含 有 -NHCONHCO-
B.含有苯 基
C. 含有羰基