房颤合并冠心病抗栓治疗进展

房颤合并冠心病抗栓治疗进展

DAPT和OAC的联合使用被称为三联口服抗栓治疗（TOAT）。研究发现，接近5％的ACS患者在PCI治疗后因合并房颤需要进行TOAT，但TOAT的每一种组分均会增加出血风险，若停用或未使用OAC会增加缺血性脑卒中的风险，停用任一种抗血小板药物则会增加支架内血栓、心肌梗死和死亡的风险。ACC/AHA和ESC相关指南对房颤患者PCI术后应用TOAT给予IIb类推荐，证据等级C。然而，TOAT具体方案及时长，尤其是新型抗血小板药物和新型口服抗凝药物逐渐应用于临床，使得抗栓方案更为复杂。

房颤引起的缺血事件大多源于左心耳血栓。左心耳血流缓慢甚至瘀滞，激活了促进凝血的级联反应，形成大量纤维蛋白。虽然急性动脉血栓的形成不涉及血小板活化，但丰富的凝血酶却会导致血栓的形成。为此，预防和治疗房颤所带来的血栓栓塞事件需要充分抗凝。ACS和PCI相关的缺血事件更倾向于血小板激活、聚集引发血栓所致。局部内皮损伤、血小板活化，随之激活凝血级联反应。尽管抗凝并不能完全阻止ACS所致缺血事件的发生，但DAPT可预防支架内血栓形成和支架内再狭窄，并且已经作为目前支架置入术后的标准治疗方案。若患者合并房颤病史，且近期因ACS不得不置入支架，则需要医生权衡使用TOAT所带来利弊。

OAC对于AF所致缺血性脑卒中的预防作用，以及抗血小板药物于ACS置入或不置入支架的作用均被大量的临床试验所验证。表1列出了主要的相关试验。但是，对于AF合并ACS或PCI的患者如何使用抗凝治疗及抗血小板治疗，尚未有统一的推荐方案。

表1. OAC预防房颤患者卒中和抗血小板治疗预防ACS患者缺血性事件的主要临床研究

注：ACS，急性冠脉综合征；AF，房颤；ASA，阿司匹林；DAPT，双重抗血小板治疗；

OAC，口服抗凝药；NOACs，新型口服抗凝药；Warfarin，华法林；Clopidogrel，氯吡格雷；Ximelagatran，希美加群；

Prasugrel，普拉格雷；Ticagrelo r，替格瑞洛；

Dabigatran，达比加群；Apixaban，阿哌沙班；Rivaroxaban，利伐沙班；

Fondaparinux，磺达肝癸钠.

目前已完成的TOAT相关试验多为回顾性研究。这些试验的设计、抗血小板药物和OAC的适应症、组合、剂量、后续治疗时间以及对于出血的定义等方面都各不相同。WOEST试验是第一个TOAT随机对照试验。WOEST试验将573个病人随机分为3组，1组长期应用OAC，第2组应用TOAT（华法林+氯吡格雷75mg+ASA 80－100mg/d），第3组应用OAC+单抗治疗（华法林+氯吡格雷75mg）。WOEST研究提示OAC+氯吡格雷与TOAT相比出血风险更小，且不增加心血管事件，全因死亡率更低，可能是房颤合并PCI患者术后的合理选择。

有关TOAT疗效的观察性研究结论各不相同，但大多显示出血风险增高。比较TOAT和OAC、DAPT三种治疗方式出血情况的大型注册研究（见表2）发现，TOAT出血风险更高，比DAPT出血风险高2倍，比其它治疗方案高3倍（其它方案包括OAC、OAC+ASA、OAC+氯吡格雷）。上述研究中严重出血事件多为胃肠道出血。但由于有关新型ADP受体抑制剂和NOAC联合应用于这类患者大规模RCT研究证据不多，仅通过亚组分析结果尚不能确定新的DAPT+NOAC组合是否进一步增加出血风险。

表2.比较TOAT和OAC、抗血小板药物出血情况的大型注册研究

注：AF,房颤；DAPT，双重抗血小板治疗；MI，心肌梗死；NA，不明确的；

OAC，口服抗凝药；PCI，经皮冠状动脉介入治疗；TOAT，三联口服抗栓治疗

a：随访急性心肌梗死. b：数据表示需要住院治疗的严重出血，单位：/（人*年）.

c：随访急性心肌梗死或PCI.

d：数据表示致命或非致命的需要住院治疗的严重出血，单位：/（100*人*年）.

e：第一诊断为房颤.

对于房颤合并PCI的患者，为了让患者最大获益。除了考虑出血风险，还应该考虑缺血性事件的风险，TOAT治疗前各种风险评估可能有助于个体化治疗。目前最常使用CHA2DS2－VASc评分对房颤脑卒中风险进行预测。ACC/AHA指南根据出血风险建议，CHADS2评分为0分的患者使用ASA抗栓，CHADS2评分为1分的患者使用ASA或者OAC抗栓。CHADS2评分≥2的患者建议应用OAC。而2012年ESC指南对于CHA2DS2－VASc评分为0分的患者建议不进行ASA等抗栓治疗，CHA2DS2－VASc评分≥1的患者则应使用OAC。DERIVATION、Ho rIZONS－AMI/ACUITY和SYNTAXⅡ评分系统可用来量化支架内血栓风险。目前最常使用DERIVATION评分系统预测急性、亚急性支架内血栓形成发生的概率。HAS－BLED评分系统则是目前最常用和最准确的评估房颤患者出血风险的评分系统。HAS－BLED评分可作为连续变量预测心

血管事件、卒中的发生概率和TOAT的出血风险。HAS－BLED评分越高，出血和心血管事件发生风险越高，并且当HAS－BLED评分＞4时出血风险将超过发生血栓事件风险。综合使用卒中和出血风险评分系统可以权衡利弊。一般认为，HAS－BLED评分＞3时出血风险增加。

对于TOAT如何进行监测，2012 ACCF/AHA不稳定型心绞痛/急性非ST段抬高型心肌梗死治疗指南建议应用TOAT时INR应维持在2.0－2.5（IIb，C）。2011 ACC/AHA/SCAI PCI指南建议ACS后不论置入支架的类型，都应至少服用12个月的P2Y12受体拮抗剂（I，A）。但若出血风险比预期获益更大，应更早终止P2Y12受体拮抗剂治疗（IIa，C）。支架类型选择策略应综合支架内血栓形成、再狭窄风险、DAPT依从性和出血风险等因素来制定。有消化道出血病史者(I，C)和出血风险高者（IIa，C）建议服用质子泵抑制剂，这其中也包括正在接受TOAT的患者。

比伐卢定联合DAPT或者普通肝素联合糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂均可被用于直接PCI（I，B）。Ho rIZONS－AMI（The Harmonizing Outcomes with Revascularization a n d Stents in Acute Myocardial Infarction）研究发现，与普通肝素联合糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂相比，比伐卢定发生主要出血事件的概率以及30天全因死亡率更低。所以，如果患者在服用华法林且INR低于正常治疗阈值，比伐卢定也可被考虑用于接受TOAT的患者。