新药开发的基本途径与方法
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现
NN NN
HH NN
S
NH2
AH15475
雷尼替丁的发现
➢ 选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪 唑环的碱性
➢ 终于得到了成功
N S
HN
H N
NH
N
西咪替丁
N O
H N
NH
S
雷尼替丁
NO2
雷尼替丁的发现
➢ 为什么用呋喃环作母体？
➢ 估计与主研人员的个人经验有关
博士工作为呋喃衍生物的研究
O
AcO
O OH
OH
O
O
O
AcO HO
紫杉醇
OCOC6H5
紫杉醇Taxol
紫杉特尔Taxotere （抗肿瘤药）
H ON
O
OH O
O
HO
O OH
O AcO HO OCOC6H5
紫杉特尔
天然生物活性物质作为先导物
N
O
南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam
叶
可卡因 Cocaine
O
O
H
O
N
. HCl
苯海拉明
H1和H2受体
➢ 人们猜想： 存在组胺受体的两个亚型
➢ H2受体 可能在胃壁细胞存在
与胃酸分泌有关
H N
N
NH2
开始研究H2受体拮抗剂
新药开发的基本途径与方法
箭毒碱类肌肉松弛药的蓄积中毒副作用。
O O
O O
N+
O
O
O
N+
O
Biblioteka Baidu
阿曲库铵 Atracurium
O O
O O
4、定量构效关系研究
一、先导化合物的发现
• 先导化合物是现代新药研究的出发点。先导化合物是指有独 特结构且具有一定生物活性的化合物。它可能因为活性太小， 选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发； 但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或 修饰，得到符合治疗要求的新药。
• 先导化合物大体是通过四个途径发现的，即：
P
S
Cl
P+
As
Se
Br
S+
Sb
Te
I
• 组胺H2受体拮抗剂中环内等价电子等排体的应用较为成功， 例如以呋喃和噻唑置换咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁，它们 的H2受体拮抗作用均比西米替丁强。在半合成抗生素中，环 内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）的并相互 替代也应用的较多。
• 利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个 进行替换得到一系列的新化合物，是药物化学家设计研究药 物的经典方法。对得到的化合物进行药理筛选，可能得到比 先导化合物更优的化合物或药物。
药理学g132新药开发的基本途径与方法PPT课件
28
“Me-too”研究要点
..找到不受专利保护的相似的化学结构
– –有时还可能得到比原“突破性”药物活性 更好或有药代动力学特色的药物
29
3、用活性内源性物质作先导化合物
..可得新药和供研究用的先导化合物 ..近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新 的抗生素 ..得到抗感染药物以外的新药
14
抗感染药物
..用对β-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株， 并用不同β-内酰胺酶作区别实验 ..得强力抑制β-内酰胺酶活性的药物
15
增强机体的免疫功能的药物
..近年从链霉菌MC974-A5发酵液中，分离 得到L-（4-甲酰基-3-羟苯基）甘氨酸和苯 丁亮氨酸
11
植物成份作先导
..从中药青蒿中分离抗疟有效成分 ..青蒿素（Artemisinin）为新型结构的 倍半萜过氧化物
– –对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用
12
结构优化
..蒿甲醚（Artemether） ..青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）
– –疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低
13
微生物资源
..人体被化学信使所控制
– –随着药物数量的增加 – –对治疗要求的提高
新药开发的途径与方法
Lead optimization
Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.
软药
“软药”
–容易代谢失活的药物 –使药物在完成治疗作用后，按预先规 定的代谢途径和可以控制的速率分解、 失活并迅速排出体外
软药设计的方法可减少药物蓄积 的副作用
阿曲库铵
在生理pH和体温下，由于季氮原子的 b位上的强吸电子作用，可进行 Hoffmann消除
链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解 避免肌肉松弛药的蓄积中毒
对肿瘤细胞的选择性是基于正常 组织和肿瘤组织代谢酶系的差异
消除苦味的前药
苦味是一化合物溶于口腔唾液中， 与味觉感受器苦味受体产生相互 作用之故
克服苦味的方法
–制剂上的糖衣法，胶囊
–制成具有生物可逆性的结构衍生物
–药物的水溶性很小，因此在唾液中几 乎不能溶解，故无苦味的感觉
软药设计原理
“硬药” –在历史上曾有人试图设计一类 在体内不受任何酶攻击的有效药 物，以避免有害代谢物的产生
新药开发的途径与方法-先导化合物的发现
O RN
H
H
和
N R
O
H2N
O N
N H
H
N
N
O
二者有相似的疏水性、 空间效应和电性效应， 有相似的药理活性。
普鲁卡因胺
利多卡因
如利多卡因和普鲁卡因胺均为局麻药，二者之间的结构关系是通过酰胺基团的
反转而实现的。
新药开发的途径与方法-先导化合 物的发现
26
2. pKa值相近的生物电子等排体修饰
NH R
C O O C 4H 9
R=H, CH3
3-螺噻唑衍生物
新药开发的途径与方法-先导化合 物的发现
12
五、硬药
软药——药物本身毒性较大，代谢后毒性变小，设法使其代谢。 硬药——药物本身毒性小，但代谢后毒性变大，因此设法使其不代谢。
直接从胆汁或肾排泄。（比较少见）
人们已成功应用“硬药设计”原理成功设计了目前临床广泛 应用的骨吸收抑制剂——双膦酸盐(biophosphonates) （治疗骨质疏松症）。
用新的原子或基团替换原药物分子结构中的某些原子或基团 药物 设计方法。
使新化合物优于、近于或拮抗原药物
新药开发的途径与方法-先导化合 物的发现
18
二、药物开发中的生物电子等排体
新药开发的途径与方法-先导化合 物的发现
19
三、经典的生物电子等排体
新药设计与开发的基本途径和方法 先导化合物的发现
6. 组合化学的方法产生先导物 7. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物
8. 反义核苷酸
9. 幸运及筛选发现的先导物
6. 组合化学的方法产生先导物
7. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物
8. 反义核苷酸 9. 幸运及筛选发现的先导物
第二页，共110页。
天然生物活性物质作为先导物
➢ 天然生物活性物质来源广泛
植物
动物 微生物 海洋生物 矿物
第三页，共110页。
天然生物活性物质作为先导物
➢ 从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，为新型结构的倍半 萜过氧化物，
第三十四页，共110页。
传统的筛选方法
➢ 西咪替丁可能的原子组 合达三百亿种！
➢ 如全部合成，需一千八 百万化学家工作四年
第三十五页，共110页。
合理药物设计
➢ Rational Drug Design ➢ 在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设
计药物的化学结构
第三十六页，共110页。
药物和靶
➢ 终于得到了成功
N S
HN
H N
NH
N
西咪替丁
N O
H N
NH
S
雷尼替丁
NO2
第三十九页，共110页。
雷尼替丁的发现
➢ 为什么用呋喃环作母体？
药物新发现与研究的方法与途径
药物新发现与研究的方法与途径
药物是维护人类健康和延长寿命的重要手段之一。但是，药物的研究和发现并
不容易。为了更好地研究药物，科学家们一直在努力探索新的方法和途径。本文将介绍药物新发现与研究的方法与途径。
一、计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计是一种利用计算机模拟技术预测药物分子活性和性质的方法。这种方法可以帮助研究人员在实验之前预测药物的理化性质、代谢途径和副作用，从而提高药物研究的效率和准确性。计算机辅助药物设计主要包括分子模拟、分子对接、药效团筛选等多个方面。这些工具可以帮助研究人员设计具有更高药效的分子，减少无效实验，节约时间和成本。
二、新药筛选与大数据
新药筛选是药物研究中一个非常重要的环节，它是为了寻找新的药物并确定它
们的活性、毒性和生物利用度。随着大数据时代的到来，大数据技术也被应用到药物研究中。研究人员可以利用大数据分析技术对化合物进行预测，并进行筛选，很大程度上缩短了药物研究的周期。同时，大数据平台可以帮研究人员分析更多数据，找出目标分子的生物途径、副作用、毒性等信息，从而更好地理解药物的作用和机制。
三、基因编辑技术和个性化药物
随着基因编辑技术的发展，人类已经可以通过人工手段修改基因序列，进而创
造利于人类生存的生命形式和产生个性化药物。个性化药物是指根据患者基因、环境和生活习惯等因素设计的药物，它们具有更好的疗效和更小的副作用。基因编辑技术可以修复部分基因突变，改变生物的功能性，从而创造出更加优良的人体和生命形式。个性化药物目前仍处于研究和试验阶段，但是随着技术的快速发展，相信不久的将来，个性化药物将成为人类健康疾病防治的重要工具。
新药开发流程
新药开发流程
新药开发是一个漫长而又复杂的过程，需要经历多个阶段的严
格筛选和测试。下面将介绍新药开发的整个流程。
首先，新药研发的第一步是药物发现阶段。在这个阶段，科研
人员会通过各种渠道，如天然产物、化学合成等方法，寻找具有潜
在治疗作用的化合物。一旦发现了潜在的候选化合物，就需要进行
初步的生物学活性筛选，以确定其是否具有治疗潜力。
接下来是药物预临床研究阶段。在这个阶段，科研人员会对候
选化合物进行更加深入的研究，包括对其毒性、药代动力学、药效
学等方面的评估。这一阶段的目标是确定候选化合物是否安全、有效，是否值得进一步开发。
然后是临床试验阶段。一旦候选化合物通过了预临床研究，就
需要进行临床试验。临床试验分为三个阶段，分别是I期、II期和
III期。在这个阶段，科研人员会对候选化合物在人体内的安全性
和有效性进行评估。只有通过了临床试验，药物才能获得上市许可。
最后是药物上市阶段。一旦药物通过了临床试验，就可以向监
管机构提交上市申请。监管机构会对药物的安全性和有效性进行审查，只有通过审查，药物才能正式上市销售。
总的来说，新药开发是一个非常复杂和漫长的过程，需要经历多个阶段的严格筛选和测试。只有通过了各个阶段的评估和审查，药物才能最终上市销售，为人类健康做出贡献。
新药开发的主要阶段
新药开发的主要阶段
1．新药研究开发的第一个阶段是NCEs的发现与筛选。
筛选方法有高通量筛选高内涵筛选虚拟筛选。
2．第二阶段，临床前研究与IND为申请药品注册而进行
临床前研究包括药理学研究和毒理学研究
药理学研究：阐明药物作用的靶器官、主要药物作用特征、对机体重要系统（神经、心血管、呼吸系统）的影响，并研究机体对受试药物的处置规律，包括药效学、一般药理学、药物代谢动力学研究。
毒理学研究：包括全身性用药的毒性试验、局部用药的毒性试验、特殊毒性试验和药物依赖性试验等。
3．临床研究与“新药的申请”临床研究是决定候选药物能否成为新药上市销售的关键阶段，这一阶段的候选药物在国外称为“新药的申请”(rfew dmg application，NDA)。
药物临床试验是指任何在人体(病人或健康志愿者)进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及(或)试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定试验药物的疗效与安全I生。
临床研究必须经国家药品监督管理部门批准后实施，并严格执行《药物临床试验质量管理规范》(GcP)的规定。临床研究在临床前研究的基础上，经过严密的试验设计，按随机盲法对照的原则进行试验，考察药物对人体的疗效(有效性)与毒副作用(安全性)，并继续进行相应的药理、毒理等方面的研究工作，以最终决定候选药物能否作为新药上市。
一般临床试验分为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。新药在批准上市前，申请新药注册应当进行I、
Ⅱ、Ⅲ期临床试验。在某些特殊情况下，经批准也可仅进行Ⅱ期、Ⅲ期临床试验或仅进行Ⅲ期临床试验。各期临床试验的目的和主要内容如下。
新药开发的一般流程
新药开发的一般流程
新药开发的一般流程包括药物发现、药物预临床研究、药物临床试验和审批上市。本文将介绍这些流程的主要内容。
首先是药物发现阶段。在这个阶段，研究人员通过多种途径寻找新的药物候选物。这可能包括通过化学合成、天然产物筛选、计算机模拟等方法，寻找具有治疗潜力的化合物。研究人员还会对这些候选物进行初步评估，以确定它们是否具备药物研发的基本条件。
接下来是药物预临床研究阶段。在这个阶段，研究人员会对药物候选物进行进
一步的评估，包括了解其药理学特性、毒理学特性以及可能的药物相互作用等。这些数据将有助于确定药物是否值得进一步进行临床试验。
然后是药物临床试验阶段。临床试验是评估药物在人体中安全性和有效性的关
键阶段。它被分为三个不同的阶段：一期临床试验、二期临床试验和三期临床试验。一期临床试验主要评估药物的耐受性和药代动力学特性。二期临床试验进一步评估药物的疗效和副作用。三期临床试验是最后一个阶段，大规模地验证药物的疗效、安全性和副作用。这些临床试验的结果将被用于决定是否将药物提交给监管机构进行审批。
最后是审批上市阶段。如果药物在临床试验中显示出足够的疗效和安全性，研
发者可以向相关的监管机构提交药物注册申请。监管机构将审查该申请，并根据临床试验的结果及其他相关数据作出是否批准该药物上市的决定。
总之，新药开发的一般流程包括药物发现、药物预临床研究、药物临床试验和
审批上市。这个过程需要经历多个阶段，涉及到大量的研究和评估工作，以确保药物的安全性和有效性。
药物化学 13 新药研究的途径及新药开发
新药的创制大体分4个阶段：①生物靶点的 选择；②检测系统的确定；③先导化合物 的发现；④先导化合物的优化。 创制新药，首先应确定防治的疾病目标，并 选定药物作用的靶点。病理过程由多个环节构 成，当某个环节或靶点被抑制或切断，则可达 到治疗的目的。因此，生物靶点的选定是研制 新药的起步点。随着人类基因组计划的实施和 分子生物学方法的应用，越来越多的药物作用 靶点被认知，一些新颖的重要的酶或受体成为 研制独特作用机理的药物的新靶点。
生物电子等排
1919年，物理学家Langmuir提出电子等 排的概念：电子结构相似的原子、游离 基、基团和分子具有相似的理化性质。如 周期表同一列的原子性质相似。1925年， Grimn提出氢化物取代的概念，即周期表 C、N、O等每结合一个H，即与下一列原 子或基团形成电子等排组： C N O F CH NH OH、NH2 CH2 CH3
1 .青蒿素
我国学者自黄花蒿中分 离出的倍半萜类化合 物，具有强效抗疟作 用。
O O O O O
2 .喜树碱
OH O N N O O
自我国特有植物喜树中得到的生物碱，具 有强烈的抗癌作用。
3 .大环内酯类抗生素
如红霉素，结构改造产物克拉霉素、阿奇霉 素等。
4 .他汀类降血脂药
HO COOH OH O CH3
作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价 的检验测定的生物模型。一般开始是用离体 方法，在分子水平、细胞水平或离体器官进 行活性评价，在此基础上用实验动物的病理 模型进行体内试验。 以上两个方面体现了创制新药中药理学的准 备，而化合物的准备则是药物化学和分子设 计的任务。 药物分子设计大体可分成两个阶段：先导化 合物（先导物，原型物，Lead Compound） 的产生（Lead Discovery）和先导化合物的 优化（ Lead Optimization）。
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现1.探索天然产物：
天然产物是植物、动物和微生物中所存在的具有特定生物活性的化合物。在新药发现过程中，科学家们通常会对具有特定药理活性的天然产物进行筛选和鉴定，以寻找具有潜在药物作用的先导化合物。
2.分子对接及虚拟筛选：
分子对接和虚拟筛选是计算机模拟技术在新药设计中的应用。通过构建目标蛋白的三维结构模型、建立化合物数据库和药物化学信息数据库，科学家们可以利用计算机软件对化合物进行筛选和对接，以预测其与目标蛋白的相互作用性质，并进行分子优化。
3.高通量筛选：
高通量筛选是一种高效的筛选方法，能够同时测试数千到数百万个化合物的生物活性。该方法通过自动化仪器和流程，对大规模的化合物库进行筛选，以鉴定潜在的具有生物活性的先导化合物。
4.计算机辅助药物设计（CADD）：
CADD是一种利用计算机辅助工具辅助药物设计的方法。科学家们可以通过计算机软件对分子进行建模和优化，预测其药理性质，并进行虚拟筛选和结构优化，以提高药物的活性和选择性。
5.合成化学：
6.组学和系统生物学：
随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学等技术的发展，科学家们可以
对人体细胞和组织的基因表达谱、蛋白质组和代谢组进行全面分析，并应
用系统生物学的方法来揭示药物的作用机制和药物与疾病之间的关联。
7.细胞和动物模型：
在新药设计与开发的过程中，科学家们通常会使用细胞和动物模型来
评估化合物的药理活性、毒性和药代动力学特性。通过观察和分析化合物
对细胞和动物模型的影响，科学家们可以进一步优化和改良先导化合物。
什么是新药,新药的开发途径
什么是新药,新药的开发途径
篇一：新药研发的定义及过程
.2新药研发的定义及过程
从新化合物的发现到新药成功上市的过程通常被称为新药研发。新药研发是
一项系统的技术创新工程，其通过试验不断改进药物性能，并证明该药物的有效性和安全性，同时经过严格的科学审查，最后取得发给的允许上市的证明文件。从完整意义上说，新药的研发过程需要历经“药物发现”、“药物临床前研究”及“药物临床研究”三个阶段。通常，“药物临床前研究”及“药物临床研究”这两个研究阶段又被统称为“开发阶段”，这三个阶段的工作相互关联并且各有侧
重点。
“药物发现”环节是药物研发活动的开始，具有浓厚的科研探索性质，旨在
找到并确定针对某一疾病具有活性的先导化合物。此阶段工作内容包括作用机理的研究、大量化合物的合成、活性研究等以寻找先导化合物为目的的研究工作，涉及到分子生物学、微生物学、生物化学、有机化学甚至基因组学等学科。药物发现处于新药研发早期，是一项创新程度及偶然性极高的科研活动，失败率极高，不但需要极高的科研水平，且投入巨大，所以往往由高校或者科研院所在
从事基础研究中完成，研发经费来源主要依靠政府资助学校科研经费拨款，各级政府科研计划资助等，以及部分制药公司的资金投入。
“药物临床前研究”是药物研发过程中最为复杂的环节，是承上启下的关键阶段，其主要目的是针对己经确定的先导化合物进行一系列非人体试验的研究，
这一阶段的工作完成后需要向政府监管部门提出临床试验申请并接受技术审评，审评通过后方可进入下一研究阶段。此阶段工作内容包括药学研究，安全性评价、药代动力学评价等成药性研究内容参见图一，涉及到药物化学、药剂学、药物分
新药设计与开发的基本途径和方法 ppt课件
PPT课件
30
药物的理化性质对药效的影响
二、解离度对药效的影响 药物以分子的形式通过生物膜，以离子的形
式更易发挥作用，应有适当的解离度。
1．酸性药物：随介质pH增大，解离度增大，体内吸收率降低。 2．碱性药物：随介质pH增大，解离度减小，体内吸收率升高。
而在转运的时候，药物必需跨越生物膜。
PPT课件
27
药物的理化性质对药效的影响
过大或过小的水溶性或脂溶性都不利于 药物有效地发挥作用。以脂水分配系数表征 药物极性的大小。
极性基团的引入可以增大药物的极性。
PPT课件
28
药物的理化性质对药效的影响
1. 脂水分配系数定义 脂水分配系数P是药物在非水相中的平衡浓度 C0和水相中的中性形式平衡浓度CW之比值。
PPT课件
35
药物化学结构对药效的影响
由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立 体异构，即几何异构和光学异构对药效有较大的影 响。
几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内 旋转受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生理 活性都有较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。
0.72nm
药物设计 Drug Design
概念及内容
PPT课件
3
New Drugs
新药（new drug）系指未曾在中国境内上市销售的药品。 按定义来看, 新药可以分为以下三种:
14章新药开发的基本途径与方法(1)
第十四章 新药开发的基本途径与方法
4. Ⅲ期临床试验（病人） 治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药 物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价 利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提 供充分的依据。 根据Ⅲ期临床试验，确定是否批准上市。 双（三）盲对照、多中心试验
第十四章 新药开发的基本途径与方法
于中枢神经系统的新药，如麻醉药）
27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。
第十四章 新药开发的基本途径与方法
（四）临床试验资料
28.国内外相关的临床试验资料综述。
29.临床试验计划及研究方案。
30.临床研究者手册。
31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
32.临床试验报告。
第十四章 新药开发的基本途径与方法
Ⅰ期
Ⅱ期 Ⅲ期
20~30
试验组≥100 试验组≥300
20~30
≥100对
生物等效性试验 或≥100对
Ⅳ期
试验组≥2000
16.药理毒理研究资料综述。
17.主要药效学试验资料及文献资料。
18.一般药理学的试验资料及文献资料。
19.急性毒性试验资料及文献资料。
20.长期毒性试验资料及文献资料。
第十四章 新药开发的基本途径与方法
（三）药理毒理研究资料（续1）
21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血
简述新药研发的基本过程
简述新药研发的基本过程
新药研发是一个系统的、复杂的过程，涉及药物发现、预临床研究、临床研究和上市后监测等多个环节。下面将详细介绍每个环节的
具体内容。
一、药物发现
药物发现是新药研发的第一步，旨在找到具备治疗特定疾病潜力
的化合物。这一过程通常包括以下几个步骤：
1.靶点识别和验证：研究人员首先选择一种已知与目标疾病发生
关联的分子靶点，例如特定的酶、蛋白质或受体。然后，使用基因工
程和蛋白质学等技术验证这个靶点的生物学功能和疾病相关性。
2.药物筛选：在靶点确认后，研究人员进行大规模的化合物筛选，以寻找与特定靶点有相互作用的潜在药物化合物。这可以通过高通量
筛选和虚拟筛选等方法完成。
3.筛选优化：从药物筛选中鉴定出的候选化合物将进一步进行优化。这包括改变其分子结构，以提高药物的生物活性、选择性和药代
动力学性质。这一过程通常涉及化学合成、生物鉴定和药物代谢动力
学等方面的研究。
二、预临床研究
预临床研究是在新药通过动物试验前进行的一系列研究，旨在评
估其安全性、毒性和功效，为后续临床试验提供依据。主要包括以下
几个方面：
1.药代动力学研究：药代动力学研究主要通过药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程来确定药物在机体内的动态变化。这一研究
可以通过体内实验、体外实验和计算机模拟等方式完成。
2.安全性评估：在动物模型中，研究人员通过研究药物的急性毒性、亚急性毒性和慢性毒性等方面，评估其对动物的安全性。
3.药效学研究：药效学研究旨在评估药物对特定疾病的治疗效果。研究人员会选择相应的动物模型，并通过测量各种指标来评估药物的
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25
混分法的合成
Mix-split method
26
化合物库的筛选
D
EBaidu Nhomakorabea
G
F
27
高通量筛选 High through put screening
做药物作用的靶标
– 酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定
建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模 型
对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组 织代谢酶系的差异
Cl HN
Cl
氮 芥
O O NPN H
Cl Cl
环 磷 酰 胺
42
1.5 改善药物吸收
泻药羟苯吲哚酮常是 直肠给药，口服时达 不到肠道下段，不能 发挥作用
乙酰化产物双酯酚汀 则可口服，在肠道碱 性水解生成母体药物 发挥作用
O
OH
N H O
RO
OR'
雌 二 醇 R=R'=H 雌 二 醇 二 丙 酸 酯 R= R' =COCH2CH3
雌 二 醇 庚 酸 酯 R=HR'=CO(CH2)5CH3
雌 二 醇 戊 酸 酯 R=HR'=CO(CH2)3CH3
雌 二 醇 苯 甲 酸 酯 R=HR'=COC6H5
究有特别重要的意义
20
“Me-too” 研究要点
找到不受专利保护的相似的化学结构
– 有时还可能得到比原“突破性”药物活性更 好或有药代动力学特色的药物
O
ON NS
N H
奥 美 拉 唑
O
O NS
N
N H
OF FF
兰 索 拉 唑
21
3 用活性内源性物质作先导化合物
人体被化学信使所控制
– （生理介质或神经递质）
11
2、以现有的药物作为先导物
用药物的副作用开发新药 通过药物代谢研究得到先导物 以现有突破性药物作先导
12
2.1 用药物的副作用开发新药
药物对机体有多种药理作用
– 用于治疗的称治疗作用 – 其他的作用通常称为毒副作用
细胞外液
蛋白质结合
治疗活性型药物 转运型药物 无治疗活性产物
副作用 副作用部位 刺激 刺激-效应关系
– 抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快
N
丙 米 嗪 R = -C H 3 去 甲 丙 米 嗪 R = -H
N R
阿 米 替 林 R = -C H 3 去 甲 阿 米 替 林 R = -H
N R
18
2.3 以突破性药物作先导
近年来随着生理生化机制的了解，得到 了一些疾病治疗的突破性的药物
– 灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选
自动化操作系统 可以实现大数量、快速、微剂量的筛选 组合化学实施的关键
28
组合化学 + 高通量筛选
构建大量不同结构的化合物库
– 不进行混合物的分离
通过高通量筛选，找出其中具有生物活 性的化合物
– 再确定活性化合物的结构 – 对无活性的化合物不做分离、结构确证
节约大量的人力物力
29
二、先导化合物的优化方法
采用生物电子等排体进行替换 前药设计 软药设计 定量构效关系研究
30
1、生物电子等排体
电子等排体
– 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相 等，它们的理化性质亦相似
– 扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子
“生物电子等排体”
– 具有相似的物理和化学性质，又能产生相似 的生物活性的相同价键的基团
32
1.2 非经典的电子等排体
（1）、可替代性基团
– -CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-
（2）、环与非环结构的替代
– 多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可 用苯并咪唑环替代
– 保留了多巴胺激动活性
33
1.3 生物电子等排体的应用
以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替 丁和法莫替丁
– 有时这也被称作非经典的电子等排体
31
1.1 经典的电子等排体
（1）、一价电子等排体
– 卤素和XHn基团，X=C、N、O、S
（2）、二价电子等排体
– R-O-R’、R-NH-R’、R-CH2-R’、R-Si-R’
（3）、三价电子等排体
– -N=、-CH=
（4）、四价电子等排体
– =C=、=N=、=P=
它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强
HH
N
NN S
N
N
H
N
34
1.3 生物电子等排体的应用
在半合成抗生素中，环内等价电子等排 体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应 用较多
局部麻醉药 巴比妥类药物 抗代谢类抗肿瘤药物 精神病治疗药物
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1.4 生物电子等排体的应用一般 方法
利用生物电子电子等排体对先导化合物 中的某一个基团逐个进行替换得到一系 列的新化合物
3、软药设计
“硬药”（hard drug）
– 在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻 击的有效药物，以避免有害代谢物的产生
体内存在一个非常复杂的信息交换系统 每个信使都具各特殊的功能 在其作用的特定部位被识别
22
合理药物设计
（Rational Drug Design） 根据对生理病理的了解来研究新药 针对与该生理活动有关的酶或受体来设
计药物 内源性的神经递质，内源性的受体激动
剂成为药物研究的先导化合物
– H2受体拮抗剂----西咪替丁
新药开发的基本途径与方法
The Approach and Methods in Drug Research
一、新药研究概况 二、先导化合物的发现 三、先导化合物的优化方法
一、新药研究概况
1.新药的定义
新的化学实体 – New Chemical Entity，NCE
一、创制新颖的分子结构类型“ NCE”—突破性新药研究开发； 二、创制“ ME-TOO”新药——模仿性新药研制开发； 三、已知药物的进一步研究开发——延伸性新药研究开发； 四、现有药物的药剂学研究开发——发展制剂新产品； 五、对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造
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4、利用组合化学和高通量筛选 得到先导化合物
组合化学
HighDtrhurgoughput screening
高通量筛Can选didate
100,000 - 1,000,000
Medicinal Chemistry 1,000 - 5,000
Drug Candidate 1-5 Drug
24
疗效作用部位 刺激 刺激-效应关系
治疗作用 13
2.1 用药物的副作用开发新药
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治 疗作用
– 可从已知药物的毒副作用出发找到新药 – 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
14
从磺胺的副作用得到新药
Cl
N
H2NS
NH S
OO OO
氯噻嗪
H
Cl
N
H2NS
NH S
OO OO
前药（Prodrug）
37
2. 前药研究的目的
利用前药原理，可使先导化合物的药代 动力学性质得到改善，但一般不增加其 活性
增加药物的代谢稳定性 提高作用选择性 消除药物的副作用或毒性以及不适气味 适应剂型的需要
38
2.1 增加药物的体内代谢稳定性
羧苄青霉素
– 对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效
氢氯噻嗪
OO O S NN HH
Cl
Chlorpropamide
O Cl
N H O
OO O S N NH H
Glibenclamide
15
2.2 药物代谢研究得到先导物
体内代谢
– 可能被活化 – 也可能被失活 – 甚至转化成有毒的化合物
代谢活化
代谢降解
转运型
治疗活性型药物
治疗活性型药物
无治疗活性产物
侧链上的羧基酯化为茚满酯
– 对酸稳定，可供口服，改善吸收
O
S N H
C O O H N O
C O O H
羧 苄 青 霉 素
O
S N H
O
O
N O
C O O H
茚 满 酯 39
2.2 延长药物作用时间
雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂 与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂
– 可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效 – 作用时间可持续数周
2
2.新药研究的现状
现使用的有近4000个化学药物 每年以20-30个的速率增加 新药问世的速度减缓
– 随着药物数量的增加 – 对治疗要求的提高
3
3.新药的研究方法
先导化合物的发现（Lead Generation）
– 为寻求新的先导化合物（Lead Compound） – 类型衍化
先导化合物优化（Lead Optimization）
– 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合 物
– 系列设计
4
二、先导化合物的发现
1、从天然资源 2、以现有的药物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选
5
1、从天然资源得到先导
植物;微生物;动物
6
大家有疑问的，可以询问和交流
可以互相讨论下，但要小声点
7
All available anticancer drugs, 1940s-06/2006, by source (N ) 175). Journal of Natural Products, 2007, Vol. 70, No. 3 8473
40
2.3 提高药物作用的选择性及疗效
如果化合物具有较高毒性，但对病理组 织细胞有良好治疗作用
则可以在药物分子上引入一个载体，使 药物能转运到靶组织细胞部位
通过酶的作用或化学环境的差异使前药 在该组织部位分解，释放出母体药物来， 以达到治疗目的。
41
2.4 提高选择性减低毒副性
本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代 谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有 烷基化活性
适合于小儿应用
OH
H
N
OO
O
N
奎宁碳酸乙酯
45
1.7 增加水溶性的前药
在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性， 以利于注射给药
倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子 中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良 好水溶性的盐类，可以制成针剂
在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥 作用。
46
N H
OH O
O
O O
43
1.6 消除苦味的前药
苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味 觉感受器苦味受体产生相互作用之故
克服苦味的方法
– 制剂上的糖衣法，胶囊 – 制成具有生物可逆性的结构衍生物
药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解， 故无苦味的感觉
44
1.6 消除苦味的前药:无味奎宁
利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙 酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁
OO
O
H
O
H
OR
蒿甲醚 Artemether
R= -CH3
青蒿素琥珀酸酯 Artesunat R= -OCOCH2CH2COOH
10
1.2 微生物资源
环孢菌素A是由真菌产生的一种脂溶性环 状多肽，在上世纪七十年代由瑞士科学 家分离鉴定后被开发成免疫抑制剂(抑制 T淋巴细胞功能)，广泛应用于控制异体 器官移植手术后的排斥反应。
1.1 植物成份作先导
从中药青蒿中分离抗疟有效成分 青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍
半萜过氧化物
– 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用
OO
O
H
O
H
O
9
1.11 结构优化
蒿甲醚（Artemether） 青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）
– 疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低
– 不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了 较大的成功，
原型药物（Prototype Drug） 随之出现了大量的“Me-too”药物
19
“Me-too”药物
特指具有自己知识产权的药物
– 其药效和同类的突破性的药物相当
以现有的药物为先导物进行研究 知识产权的保护促进了更多的高水平的
新药研究，推动了药物研究的发展 “Me-too”药物的研究对于我国的新药研
对得到的化合物进行药理筛选 得到比先导化合物更优的化合物或药物
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2、前药设计
如果药物经过化学结构修饰后得到的化 合物，在体外没有或很少有活性在生物 体或人体内通过酶的作用又转化为原来 的药物而发挥药效时
称原来的药物为母体药物（Parent Drug） 修饰后得到的化合物为前体药物，简称
组合化学 Combinational Chemistry
在1980s初，新药研究的思路 组合化学
– 对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库进行同步的合 成和筛选
将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配 成不同的组合
– 如氨基酸、核苷酸、单糖等，
得到大量具有结构多样性的特征分子 被称“非合理药物设计”
细胞外液
蛋白质结合
治疗活性型药物 转运型药物 无治疗活性产物
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2.2 药物代谢研究得到先导物
药物研究的先导物
– 选择其活化形式 – 避免代谢失活或毒化的结构
采用这类先导物，得到优秀的药物的可 能性较大
– 甚至直接得到比原来药物更好的药物
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2.2 活性代谢物作药物
抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去 甲丙咪嗪和去甲阿米替林