质量源于设计(QbD)中文版

第一章：质量源于设计：基本概念概述
1.1简介
质量源于设计（QbD）的前提是药品的质量应基于对生物学或作用机理（MOA）和分子的安全性的理解。

然后应开发制造工艺以满足分子所需的质量属性，因此产品质量的“设计”概念与“测试”产品质量。

虽然在制造后测试产品质量是质量控制的基本要素，但应进行测试以确认所需的产品属性，而不是简单地揭示制造过程的结果。

ICH Q8指南概述了QbD的一些方面。

该指南明确规定质量不能进入产品; 也就是说，质量应该通过设计来建立。

虽然设计复杂的生物分子（如单克隆抗体）的任务可能看起来令人生畏，但过去大约30年的生物技术行业历史所获得的经验为QbD倡议奠定了基础。

该行业在识别和选择可行的候选药物，开发高生产力细胞培养过程，设计产生高纯度产品的纯化过程以及分析复杂生物分子的异质性方面已经走了很长的路。

由于所有这些活动都是QbD的基石，QbD的概念实际上已经实践了近几年，并反过来导致高效生物制药的发展和强大的制造工艺。

ICH Q8指南的发布是试图将QbD计划正式化，并根据制造商对分子和制造工艺的复杂知识实现制造灵活性。

获得分子的复杂知识以及制造过程以及由此产生的制造灵活性（QbD计划的最终目标）的概念需要了解QbD的各种要素。

QbD的两个关键组成部分：
1. 理解分子的关键质量属性（CQAs）。

这些是分子的属性，可
能会影响其安全性和有效性；
2. 该过程的设计空间定义为过程输入范围，有助于确保所需产品
质量的输出。

本章和本书的其他部分将进一步讨论这些组件的概述。

1.2 关键的质量属性
QbD的出发点是对分子本身的良好理解。

由于可以发生并且已经普遍观察到的各种翻译后修饰，生物分子是非常不同的。

这些修饰来自糖基化，氧化，脱酰胺，不稳定位点的切割，聚集和磷酸化，
仅举几例。

由于许多这些修饰可能影响分子的安全性和功效，因此定义适当的分子CQA是生物制药开发周期的重要起点。

尽管对CQA的理解是在产品的生命周期中形成的，但在分子发展的早期阶段去理解CQA显然也是可取的。

对潜在生物制药开发的早期研究阶段进行研究，可能需要在动物研究中评估各种形式的特定生物分子。

这些研究的结果有助于“设计”具有所需质量属性的生物分子，从而安全且高效。

由于CQA可影响分子的安全性和临床疗效，因此在动物研究，毒理学研究和早期人类临床试验中收集的数据成为定义CQA的起点。

基于临床试验的安全性和功效读数，便可开始定义分子的产物概况。

假设如果分子的CAS与临床前和临床试验中使用的相似，那么安全性和有效性也是可比的。

此外，来自类似分子的临床试验的历史数据也可以作为CQA的有用的参考。

通过生物测定评估体外生物活性，反映作用机制，可以很好地评估各种产品属性如何潜在地影响分子的体内活性。

通过进行应激研究可以改变分子，从而诱导更高水平的聚集；氧化，脱酰胺和糖基化模式也可以变化。

然后可以通过各种生物测定来评估分子结构变化对生物活性的影响。

这项研究被称为结构- 活动关系。

体外活性的评估通常是确定CQA的相对简单的方法。

然而，体外评估只能提供对分子活性潜在变化的理解，并且这种活性变化与患者疗效影响之间的相关性通常不清楚。

在动物研究中进一步评估分子以评估清除率，功效和安全性通常是分子在人体试验中行为的良好指标，并且是理解CQA的更好工具。

有关CQA确定的其他详细信息，请参阅第4章。

1.3 设计空间概述
第二章：生物技术产品质量的设计考虑因素
2.1 介绍
2002年8月，美国食品和药物管理局（美国食品和药物管理局）宣布了一
项重要的新举措，即二十一世纪的现行药品生产质量管理规范（CGMPs）。

该
计划旨在加强药品生产和产品质量并使其现代化。

具体的重点领域包括促进行
业采用基于风险的方法，技术进步和现代质量管理技术。

作为该计划的一部分，FDA将采用最先进的制药科学来制定审查，合规和检查政策，并将在质量体系
方法下协调这些活动。

与二十一世纪的CGMPs同时进行，，一个改善药物制造的系统（过程分
析技术（PAT））正在被CDER药物科学办公室咨询委员会和FDA科学委员会所讨论。

过程分析技术是一种通过及时测量（即在加工过程中）原始和过程中材料
和过程的关键质量和性能属性来设计，分析和控制制造的系统，目的是确保最
终产品质量。

2004年，FDA发布了PAT指南，描述了用于设计，数据采集和
分析，过程分析仪和控制器，持续改进和知识管理工具的多变量工具。

即使不使用这些特定工具，制药制造的系统方法也可能是有益的。

虽然
PAT可以提供更大的灵活性，但是如果没有材料属性的实时分析并且没有与过
程控制的实时链接，制造仍然可以得到改善。

术语质量设计（QbD）是用于描
述系统药物制造的更一般的方法。

正如珍妮特·伍德科克博士所描述的那样，
推动所有这些制造计划的理想国家是一个最有效，灵活灵便的制药行业，能够
可靠地生产高质量的药品而无需广泛的监管监督。

在过去几年中，在推进小分子这些举措方面取得了重大进展，包括提交
QbD的试点计划。

然而，生物技术产品是药物开发渠道中不断增长的一部分。

重要的是要考虑如何为更复杂的产品（如生物技术产品）接近“理想状态”。

质量源于设计的原则应适用于所有药品，包括生物技术产品。

2.2 质量源于设计
质量设计被定义为一种系统的开发方法，从预定义的目标开始，强调基于
合理的科学和质量风险管理的产品和过程理解和过程控制。

Moheb Nasr博士在
图表中总结了QbD。

药物开发的系统方法应从期望的临床表现开始，然后转向
产品设计。

然后，所需的产品属性应该推动流程设计，流程设计应该推动策略
以确保流程性能。

这种系统方法可以是迭代的，因此循环设计如图2.1所示。

内圈与药品制造的许多其他具体措施相互作用，例如规格，关键工艺参数等。

这个QbD圈可以分为两个主要的半圆，产品知识和过程理解。

用于实现QbD
制造的关键工具是连接这两个半圆的定义方式。

国际人用药品注册技术要求协调会议（ICH）利用设计空间的概念弥合了这一差距。

设计空间是输入变量（例如，材料属性）和过程参数的多维组合和交互，已经证明可以保证质量。

这是设计空间的科学定义。

设计空间也有一个监管定义。

设计空间内的移动不被视为需要监管部门批准的变更。

但是，设计空间内的变更确实需要赞助商的质量体系监督。

设计空间由申请人提出，并受监管评估和批准。

设计空间可能将过程性能与诸如规模和设备之类的变量联系起来。

因此，设计空间是一种非常灵活的工具，可将过程特征和过程中的材料属性与产品质量联系起来JanetWoodcock博士最近对产品质量进行了定义，“良好的药品质量代表了未能达到理想临床属性的可接受的低风险。

”如图2.1顶部所示，QbD从所需的临床表现开始。

2.3 相关产品属性
在ICH Q8，ICH Q8（R1）的附件草案中，目标产品概况被描述为质量设计的起点。

目标产品概况基于期望的临床表现。

描述了目标产品概况的许多考虑因素，包括剂型，强度，释放特性和药品质量特征（例如，无菌，纯度）。

所有这些都是生物技术产品的考虑因素；但是，这些复杂产品的重点因素可能存在差异。

尽管已经开发了口服施用的酶和新型剂型如吸入式胰岛素，但目前许多蛋白质产品还是肠胃外递送的。

即使对于肠胃外剂型，关于制剂（例如，液体与冻干）和用药途径（例如，肌肉内，皮下或静脉内）也存在重要的考虑因素。

输送系统的选择，例如预装注射器，也很重要。

对于复杂的和简单的药物，在药物产品剂型，强度和给药途径的决定中应仔细考虑所需的药理学，目标患者
群体和疾病状态。

对于生物技术产品，制造过程中使用的复杂工艺，原材料和生物基材可能
会产生大量与工艺相关的杂质。

这些杂质可能会影响产品性能，超出直接毒性。

杂质可能影响活性药物成分的属性，例如钨部分的蛋白质聚集。

污染蛋白酶也
可能影响蛋白质产品的稳定性。

一些杂质可以充当佐剂，因此可能具有改变蛋
白质免疫原性的潜力。

已经提出这些杂质在促红细胞生成素免疫原性中起作用，尽管也提出了其他可能的原因。

复杂产品的产品质量特征包括各种产品变体，包括产品相关物质和产品相
关杂质。

蛋白质的三维结构对受体相互作用很重要。

折叠的变化可以改变受体
结合和/或信号传导。

蛋白质多聚化可以改变受体阻断至受体活化。

异常折叠的
蛋白质可能通过聚集，新表位的产生和/或抗原呈递细胞的摄取改变而影响免疫
原性。

蛋白质折叠依赖于低能量相互作用，例如氢键。

因此，微小的环境变化
可能会影响蛋白质结构并产生结构变异。

加工或保质期间的环境漂移可能与其
他杂质如痕量蛋白酶和冲击降解相互作用。

除了高级结构的变体之外，蛋白质可以具有许多翻译后修饰。

生物技术产
品通常是异质混合物，具有许多具有不同修饰组的变体。

尽管许多翻译后修饰
可能不会影响产品性能，但其他修饰可能会改变药代动力学，活性或安全性
（例如，免疫原性）。

在图2.2a中，显示了单克隆抗体的示意图，其具有潜在
的翻译后修饰的子集，例如N-末端焦谷氨酰胺，氧化，脱酰胺，糖基化，C-末
端赖氨酸和糖基化。

这些修饰之一，即氧化位点，在决策树中考虑了对性能的
潜在影响。

可以为每个修改分配这样的决策树。

还可以针对特定的安全性问题（例如免疫原性）构建决策树。

理想地，概率或风险等级可以应用于这些决策
树中的每一个中的各种可能性。

例如，免疫原性很难根据属性进行预测，但免疫原性的影响可以根据临床风险进行评估。

风险评估，无论是不确定的还是安全，都具有挑战性，需要使用许多信息来源，如先前知识，相关产品或平台数据，产品变体的体外和体内生物特征，以及临床数据。

在许多情况下，没有任何一个信息来源可以进行有意义的风险评估。

但是，多种信息来源的整合可能有助于对风险进行有用的评
估。

矩阵方法可以提供信息，评估在整个开发过程中不同点产生的产品批次，以便在各种研究中产生生物影响。

这些信息可以为拟议的行动机制和结构- 功能关系提供信心。

这些数据可以围绕行动模型的机制进行整合，并可能使用贝叶斯统计方法。

对于与相关产品具有显着序列同源性的产品，属性影响的平台方法可能非常有用。

单克隆抗体可能为此提供机会，但是在任何推断中都需要考虑靶标的性质，患者群体，疾病状态以及效应子功能的作用。

证明产物属性在体内快速修饰（例如，特定残基的脱酰胺或氧化）的研究可以允许在产品保质期内提高该属性的水平。

与相关内源分子的比较也可以提供信息。

产品变体的临床研究将提供产品属性和临床表现之间最强的联系。

在本书中，给出了使用变异药代动力学的定时样品中变体的结构表征的实例。

此外，在标准临床开发期间，可以在制造后的不同时间使用许多不同的批次。

使用多变量统计分析来评估产品属性和临床研究可能是有益的。

许多潜在的策略可以加深对复杂产品属性对摄入后的临床表现的理解。

属性可以相互作用，并且多变量属性空间可能比这些属性的单变量范围更有用。

但是，复杂产品可能具有数千种可能的属性状态。

即使使用所有这些策略，大量的属性及其之间的相互作用也无法完全评估。

因此，将需要利用先前知识结合其他方法进行风险评估。

复杂产品的一个重要考虑因素是，基于假设所忽略的属性越多，没有错过关键属性或属性的相互作用不确定性就越大。

在将属性定义为不重要时，需要考虑这种更大的不确定性。

对于复杂的产品，作用机制和生物表征可能有助于理解产品属性的重要性。

我们已经讨论了为复杂产品的许多属性分配风险和重要性。

出于监管目的，需要明确区分属性的方法。

指南草案将关键质量属性（CQA）定义为物理，化学，生物或微生物特性或特征，这些属性应在适当的限度，范围或分布范围内，以确保所需的产品质量。

该CQA定义与过程无关，也不考虑控制系统；aCQA 仅定义为产品的属性或特征。

其他建议包括属性重要性的中间级别，类似于参数重要性的中间级别或关键参数。

对于关于属性重要性具有更大不确定性的复杂产品，非关键和关键之间的中间属性类别可能是有价值的。

可以使用各种属性风险类别最好地实现潜在属性风险与适当控制策略的链接。

如上所述，可以通过风险评估来分配属性重要性。

CQA不一定需要通过最终产品测试（经典规范）来控制，但是在任何上游CQA控制方法中都应考虑生物技术产品属性对环境条件的敏感性。

使用上述方法评估产品属性可能需要很大的努力。

然而，将产品属性与临床性能联系起来所获得的知识可以用于其他产品，并可以促进新产品的发现和设计。

在提交营销申请时，无需填写此信息。

随着产品大众对产品的了解，CQA可能会发展。

并非所有赞助商都可以在批准之前对其所有产品进行广泛的风险评估。

从历史上看，赞助商已使用临床研究批次中的属性范围来确保临床表现。

在某些情况下，这种方法可能仍然适用，但可能会限制灵活性。

2.4 生产过程
在图 2.3中，描述了典型生物技术制造过程的示意图。

上游过程开始于产生产物的细胞基质的扩增，并继续通过最终的生产细胞培养物来收获未纯化的散装产品。

下游工艺步骤包括初始纯化（例如色谱法），修饰（例如缀合）和导致原料药物质的最终精制步骤。

然后进行药物物质的填充和/或冻干。

生物技术产品的许多重要属性受到上游制造业的影响。

用于制造该产品的细胞是受许
多变量影响的微型工厂，包括培养基组成，通气，代谢物，剪切力和细胞密度的细微差别。

这些因素的差异可以影响多种产品结构属性，包括糖基化，氧化，细胞蛋白水解加工等。

在上游制造期间产生许多具有挑战性的过程杂质，例如宿主细胞蛋白质，DNA和培养基组分。

系统生物学方法克隆选择或改变，细胞代谢和生物合成以及更好定义的培养基组分，生物反应器流体动力学的改进模型，更复杂的监测（例如，超出pH和溶解的O2），以及多变量统计分析可以提高相关的理解通过这些复杂的流程步骤。

系统生物学方法克隆选择或改变，细胞代谢和生物合成以及更好定义的培养基组分，生物反应器流体动力学的改进模型，更复杂的监测（例如，超出pH和溶解的O2），以及多变量统计分析可以提高相关的理解通过这些复杂的流程步骤。

将过程参数链接到重要产品属性的改进过程理解可以允许更好地设计上游过程。

改进的工艺理解还可以允许广泛的设计空间和规模，设备等变化的机会，而无需事先获得FDA批准。

虽然上游处理有许多潜在的机会，但在理解这些复杂的流程步骤方面仍存在许多挑战。

生物技术产品的下游处理可以为生成大型设计空间提供更多直接机会。

为了说明下游单元操作的方法，将考虑假设的柱纯化步骤。

将设计空间方法的使用与图 2.4中更传统的工艺限制进行了比较。

虽然制造一直有操作参数的范围，但它们通常是单变量的。

色谱柱的pH和蛋白质负载用作示例参数。

这些参数与质量的联系是经验性的，通常基于临床试验材料制造过程中使用的有限范围。

复杂的生物制品已经通过其制造工艺来定义; 这个过程就是产品。

制造过程的变化通常需要临床试验来维持过程特征和产品质量之间的经验联系。

到20世纪90年代中期，在没有新的安全性和功效研究的情况下，特定的一组特征良好的生物制品可利用生物化学可比性来允许一些制造变化。

然而，制造临床或待上市材料中使用的参数范围通常是有限的，并且不会探索范围的全部范围，从而导致可接受的产品质量。

小规模研究可用于支持更广泛的参数范围。

到20世纪90年代中期，在没有新的安全性和功效研究的情况下，特定的一组特征良好的生物制品可利用生物化学可比性来允许一些制造变化。

然而，用于制造临床或待上市材料的参数范围通常是有限的，并且不能探索范围的全部范围，从而导致可接受的产品质量。

小规模研究可用于支持更广泛的参数范围。

但是，需要证明缩小模型的有效性，并且所使用的色谱柱性能测量应与产品性能相关联。

尽管小规模研究可以扩展单变量范围，但它们不能解释参数之间的相互作用。

小规模的多变量实验可以为可能相互作用的参数定义更有意义的空间。

可以使用实验设计（DOE）方法通过有效数量的实验来生成这样的空间。

与单变量小规模实验一样，应描述缩小规模的有效性以及测量响应与产品性能的关联。

除了这些考虑因素之外，DOE方法中使用的建模也应该是合理的。

生成多维设计空间的一个重要优点如图 2.5所示。

经验导出的制造过程是静态的，具有锁定参数（图 2.5a）。

由于无法补偿，过程输入的任何变化都会转移到产品中。

在动态过程中，可以使用有关输入或输出可变性的信息来调整过程（图 2.5b）。

该信息可以是实时的或基于离线测试。

然后可以补偿可变输入参数。

除了过程监控外，动态制造系统还需要灵活设置过程参数或设计空间。

为了进行流程调整，设计空间还需要预测空间内的移动将如何影响产品属性。

使用图 2.4c所示的设计空间补偿可变性的简单示例如下。

上游工艺产品的产量高于预期，需要根据蛋白质负荷限制丢弃材料。

但是，调整pH值可以支持设计空间左上角的蛋白质负荷较高。

这将有助于利用上游过程的可变性。

可以为一个单元操作生成设计空间，如上面的色谱示例所做的那样，或者整个过程。

在整个过程中，
如图 2.3所示，最终产品质量属性可以推动最终制造步骤的设计，最后一步的过程输入可以驱动前一步骤的输出。

这种单元操作方法可以继续上游，直到它定义了细胞库样品瓶初始解冻时可接受的输入和输出。

2.5 开发设计空间
在上一节中，提出了一个假设的色谱设计空间。

图 2.6描述了开发这种设计空间的一些初始步骤。

首先要确定制造步骤需要实现的输出，这一点很重要。

这些将是在研究色谱步骤中评估的响应。

这需要建立最终产品必须满足的CQA。