法昔洛韦原料的合成工艺研究
阿昔洛韦的生产工艺
阿昔洛韦的生产工艺
阿昔洛韦是一种抗病毒药物，主要用于治疗带状疱疹和生殖器疱疹等疾病。
阿昔洛韦的生产工艺一般包括以下步骤：
1. 原材料准备：阿昔洛韦的原材料主要包括乙酰胺、甲氧基苯甲醛、邻氨基苯甲酸和硫酸等化学品。
2. 收率提高：通过一系列化学反应，将乙酰胺转化为氨基氨甲基乙酸甲酯，然后加入过氧二苯甲酰来催化该反应，提高产率。
3. 中间体的合成：将氨基氨甲基乙酸甲酯与甲氧基苯甲醛反应，合成阿昔洛韦的中间体，即
（2-amino-1,9-dihydro-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-m ethylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one）。
4. 酮醇互变异构反应：将中间体与邻氨基苯甲酸反应，通过酮醇互变异构反应，生成阿昔洛韦。
5. 纯化和结晶：通过溶解、过滤、结晶等工艺步骤，将阿昔洛韦纯化得到纯品。
6. 产品包装：将纯化好的阿昔洛韦进行包装，并做好标识和质检。
需要注意的是，以上是一般阿昔洛韦生产工艺的简要步骤，具体的生产工艺可能还会有一些细微的变化和改进。
此外，阿昔洛韦的生产工艺是受到相关法规和质量标准的监管的，以确保产品的质量和安全。
阿昔洛韦的生产工艺
阿昔洛韦的生产工艺
阿昔洛韦是一种抗病毒药物，常用于治疗疱疹病毒感染。
以下是阿昔洛韦的生产工艺。
阿昔洛韦的生产工艺主要分为合成和提纯两个步骤。
首先是合成。
阿昔洛韦的合成主要依靠化学合成方法，原料主要有氯乙酸和甲基巴豆酮。
具体工艺如下：
1. 反应物准备：将氯乙酸和甲基巴豆酮按照一定比例加入反应容器中，控制温度和压力。
2. 反应：将反应容器加热至一定温度并加入催化剂，进行反应，生成产品。
3. 结晶和过滤：将反应产生的混合物进行结晶，然后用滤纸进行过滤，得到阿昔洛韦结晶。
4. 干燥和粉碎：将得到的阿昔洛韦结晶放入干燥器中，去除水分，然后进行粉碎，得到粉末状的阿昔洛韦。
其次是提纯。
提纯工艺主要是通过晶体化学方法和色谱技术进行。
1. 溶剂选择：将阿昔洛韦粉末溶于合适的溶剂中，溶解度较高。
2. 结晶：将溶解的阿昔洛韦溶液缓慢冷却，使其结晶。
3. 过滤和洗涤：将结晶后的阿昔洛韦进行过滤，并使用洗涤溶液洗涤，去除杂质。
4. 干燥：将洗涤后的阿昔洛韦进行干燥，去除水分。
5. 色谱：将得到的阿昔洛韦溶液进行色谱分析和分离，得到纯净的阿昔洛韦。
最后是包装和质检。
将纯净的阿昔洛韦按照一定规格分装到药品包装中，并进行质量检查，确保产品符合相关标准。
需要注意的是，阿昔洛韦的生产需要严格控制反应条件、溶剂选择和色谱分离等步骤，以确保产品的纯度和质量，避免杂质对药物疗效的影响。
以上就是阿昔洛韦的简单生产工艺，详情还需要根据具体工厂和生产设备的不同进行调整和优化。
阿昔洛韦中间体鸟嘌呤的制备,化药1311四组-忠.
粗品鸟嘌呤的制备：
在四口烧瓶中按比例投入制得的 N5-甲酰 基—2,4,5—三氨基—6—羟基嘧啶、88%甲酸， 加热到110℃，回流反应10小时，然后，常压 蒸除甲酸至黏稠，冷却至50℃，加水200ml， 抽干、水洗、抽干、烘干，得粗品鸟嘌呤。
在装有电动搅拌的500ml四口烧瓶中， 投放10g 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸 盐、6.8g（0.10mol)甲酸钠，50ml甲酸， 然后装上回流冷凝管，开搅拌，加热至 回流，温度约在105-110 ℃。回流保温 12小时后，改蒸馏装置，蒸除甲酸并回 收，冷却至50 ℃,加200ml水，冷却，抽 滤，水洗，抽干，烘干，得粗品鸟嘌呤。
优点：操作简便，设备要求低，产品产 率稳定；在反应过程中不产生无机盐， 容易精制；原料用量少。
缺点：此反应需合成N5 -甲酰基2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶之后继续加 甲酸才可制备鸟嘌呤，反应步骤多，使 得产品总收率低。
谢谢观看！
C5H5N5O
结构式
OH
N
N
H2N
N
N
粗品鸟嘌呤
分子量 151.13
CAS
73-40-5
EINECS 200-799-8
外观
白色正方形结晶或无定形粉末
密度 熔点
2.19g/cm3 360℃
水溶性 难溶于水 沸点 591.4°C
市场售价
65008032 61.5元/5g 670169 110元/1G
2,4,5-三氨基-6羟基嘧啶硫酸盐 10g（0.042mol)
阿昔洛韦壳聚糖纳米粒的制备及检验
阿昔洛韦壳聚糖纳米粒的制备及检验目的：筛选出制备阿昔洛韦壳聚糖纳米粒的最佳处方和工艺。
方法：采用离子交联法制备阿昔洛韦壳聚糖纳米粒，利用单因素试验、均匀设计试验，筛选出包封率最高的处方及工艺，并考察该条件下制备的纳米粒的形态、粒径分布、表面电位等理化性质。
结果：优化筛选出了最佳处方和工艺，并在该条件下制备了阿昔洛韦壳聚糖纳米粒，测得其包封率为87.5%，载药量为17.8%，形态、粒径分布及表面电位等指标均良好。
结论：利用离子交联法制备阿昔洛韦壳聚糖纳米粒，方法简便，理化性质良好。
标签：阿昔洛韦；壳聚糖；纳米粒；离子交联法；均匀设计；高效液相色谱法阿昔洛韦（Acyclovir，简称Acy）是广谱抗病毒药，能选择性抑制病毒DNA 聚合酶，阻止病毒DNA合成，适用于单纯疱疹、带状疱疹及免疫缺陷者水痘的治疗。
其口服吸收差，仅15%~20%由胃肠道吸收，并广泛分布于各组织与体液中。
血消除半衰期（tl/2β）约为2.5 h[1]。
据报道[2]，壳聚糖可以附着到黏膜的表面，并能打开上皮细胞的紧密联结，因此，壳聚糖可作为大分子药物的促进剂以提高其生物利用度。
为了改善阿昔洛韦口服生物利用度低的缺点，并达到缓释、长效的目的，本实验采用离子交联法[2]将其制备成壳聚糖纳米粒。
1 仪器与试药1.1 仪器日本岛津LC-10AT高效液相色谱仪，色谱柱：C18 (150 mm×4.6 mm，5 μm，Diamonsil公司）；pHS-25数显pH计（海鹏顺科学仪器有限公司）；RCT basic 电磁加热搅拌器(德国IKA公司）；TEM-100 CX Ⅱ透射电镜（日本电子公司）；DXD-Ⅱ型电视显微电泳仪（江苏光学仪器厂）。
1.2 试药阿昔洛韦原料药(常州康丽制药有限公司惠赠，批号20061109）；壳聚糖（自制，平均脱乙酰度84.6%）；三聚磷酸钠（TPP，天津市巴斯夫化工有限公司，批号20060601）；甲醇为色谱纯，水为纯化水，其他化学试剂均为分析纯。
阿昔洛韦衍生物的合成研究
为此 ， 们 合 成 并 筛选 了大 量 Ａ Ｖ衍 生 物 ， 得 了 人 Ｃ 取 重大进 展 对 Ａ Ｖ结构 改造 而 得 到 的更 昔 洛 韦 、 ３， Ｃ 喷 昔洛 韦均具 有较 强 的抗病 毒 活性 ， 而毒 副 作 用 皆
Ｏ Ｏ
Ｏ
Ｎ＼ ＼
Ｎ
Ｈ ２
Ｏ
ＯＣ Ｈ２ Ｈ２ ＯＨ ＯＣ Ｃ ＣＯ
市跃进 医疗器械一 厂） Ａａ ｒ ６ ； ｖａ ３０红外光谱仪 （ ｔ－ 美
国 ） 。
２ ２ 实验 操 作 ．
称取 阿 昔 洛 韦 ２ ３ （ ．ｌ ｏ） 二 酸 酐 ２ ０ ．ｇ ０ Ｏｍ １ 丁 ．ｇ （ ．２ ｏ） ５ｒ ００ｍ １于 Ｏ Ｌ三 颈瓶 中 ， 入适 量吡 啶于 １０Ｃ ａ 加 ２￣
油浴锅内恒温磁力搅拌反应 ， 待反应结束后 ， 将反应 液 放置 冰箱 内静置 ２ ， 滤 ， ｈ抽 用丙 酮 洗 涤 ３次 ， 于 置
干燥器 中干燥 ４ ５ ， 置 烘 箱 中烘 干 ． 结 晶 ， ｈ后 重 即 得 ， 重 ， 算产率 。 称 计
收 稿 日期 ： ０６０—３ ２０ －５２
（ ，Ｈ， Ｃ ＝Ｎ ： ．２ （ ，Ｈ， Ｎ ２ ： ．４ Ｓ１ 一 Ｈ ）， ６ ５８ Ｓ ２ 一 Ｈ ）， ５ ３４
剂 中有一 定 的溶解 度 ， 反应 温度 一定 的条 件下 ， 在 反
应 １ｈ 改 变溶剂 的用 量 进行 实 验 ， 果 显示 溶 剂用 ０， 结
量 ２ｍ ０ Ｌ时 为宜 。
韦衍生 物 。
染， 对乙肝病毒也有一定 的抑制作用…。但其水溶
性 、 溶性 均较差 ， 脂 口服 吸 收 差 （ ５ 一３ ％ ）２ １％ ０ Ｌ。 ｊ
１ 路 线 设计
阿昔洛韦衍生物SACV—Gin-Gin的合成及其表征
Ｎ
Ｈ ２ Ｎ
Ｎ＼ ／ ｏ＼ ／ ＼ Ｏ Ｈ
。 ～
图 １ 阿昔 洛 韦 的结 构
Ｆｉ ｇ ． １ Ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｕ ｒ ｅ ｏ ｆ ａ ｃ ｙ ｃ ｌ ｏ ｖ ｉ ｒ
１ 实验部分
１ ． １ 仪 器与试 剂
固相合成 管 ５ ０ ｍ Ｌ （ 杭 州凯 弗克 斯实 验设 备 有 限 公 司 ） ； Ｒ Ｅ ． ５ ２ Ａ Ａ旋 转 薄膜 蒸 发 器 （ 上海 亚 荣 生化 仪 器
刘 捷， 穆冰彦 ， 马 丽， 赵东欣 ， 卢 奎
（ 河 南工业 大 学 化 学化 工 学院 ， 河 南 郑州 ４ ５ ０ ０ ０ １ ）
摘 要： 采用 Ｆ ｍｏ ｃ固相 合 成 法制 备 了 阿昔 洛 韦衍 生物 — — 琥 珀 酰 阿 昔 洛 韦一 谷氨 酰胺酰谷氨 酰胺 （ Ｓ Ａ Ｃ Ｖ — Ｇ ｉ ｒ ｌ — Ｇ ｌ ｎ ） ， 经 过
Ｓ Ａ Ｃ Ｖ ． Ｇ ｌ ｎ ． Ｇ ｌ ｎ ， 产率为 ７ ６ ％， 利用 Ｈ Ｎ ＭＲ和 Ｅ Ｓ Ｉ — ＭＳ对其结构进行 了表征． 关键词 ： 阿昔洛韦 ； 琥珀酰 阿昔洛 韦； 固相 合成法 ； 二肽
中图 分 类 号 ： ０ ６ ２ ３ 文献标志码 ： Ａ 文章 编 号 ： １ ６ ７ ４— ３ ３ ０ Ｘ（ ２ ０ １ ３ ） ０ １ — ０ ０ ２ ５— ０ ３
第２ ５卷 第 １期
２ ０ １ ３年 ３月
河南工程 学院学报 （ 自然科学版）
Ｊ ＯＵＲＮ ＡＬ ＯＦ ＨＥ ＮＡＮ Ｉ ＮＳ Ｔ Ｉ Ｔ ＵＴ Ｅ ＯＦ ＥＮ ＧＩ ＮＥ ＥＲ Ｉ ＮＧ
Ｖｏ １ ． ２ ５， Ｎｏ ．１ Ｍａ ｒ ． ２ ０１ ３
阿昔 洛 韦 衍 生 物 Ｓ Ａ Ｃ Ｖ — Ｇｉ ｎ － Ｇｉ ｎ的 合 成 及 其 表 征
一种阿昔洛韦的制作工艺[发明专利]
![一种阿昔洛韦的制作工艺[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/973aa211abea998fcc22bcd126fff705cd175c4b.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811047492.4(22)申请日 2018.09.09(71)申请人 浙江浙北药业有限公司地址 313200 浙江省湖州市德清县乾元镇三里塘(72)发明人 谭梓骏 王国华 金琪 谈国军 倪建中 黄伟强 戴恩锋 佘国荣 全自力 茹凯 (51)Int.Cl.C07D 473/18(2006.01)(54)发明名称一种阿昔洛韦的制作工艺(57)摘要本发明公开了一种阿昔洛韦的制作工艺，包括二乙酰鸟嘌呤的合成，将鸟嘌呤核苷、醋酐、硼酸以1:6.4:0.006重量比加入反应釜中，升温至110℃—120℃，保温6-12小时；然后降温至60-100℃保温6小时反应结束；随后减压蒸馏出部分反应液，降温至3-5℃保持5小时，放料离心分离，用醋酐淋洗3次，干燥，得二乙酰鸟嘌，本发明实际工艺易于投料，后处理简单，降低了三废处理的成本，同时还运用乙醇作为重结晶溶剂，既降低了成本又提高了产品品质。
权利要求书1页 说明书3页CN 108822108 A 2018.11.16C N 108822108A1.一种阿昔洛韦的制作工艺，其特征在于，具体包括以下步骤：S1、二乙酰鸟嘌呤的合成，将鸟嘌呤核苷、醋酐、硼酸以1:6.4:0.006重量比加入反应釜中，升温至110℃—120℃，保温6-12小时；然后降温至60-100℃保温6小时反应结束；随后减压蒸馏出部分反应液，降温至3-5℃保持5小时，放料离心分离，用醋酐淋洗3次，干燥，得二乙酰鸟嘌；S2、二乙酰阿昔洛韦的制备，将甲苯、二乙酰鸟嘌呤、三氯化铝催化剂按比例投入反应釜内，缓慢升温至回流，分水，滴加2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酯后，继续保温回流15小时， 检测反应结束，蒸出反应部分反应液，降温至10℃左右，降压离心，洗涤，得二乙酰阿昔洛韦粗品；S3、将粗品和甲醇投入反应釜内，回流洗涤10分钟，降温至20℃离心分离得到含量大于99.3%的二乙酰阿昔洛韦；S4、阿昔洛韦的合成将二乙酰阿昔洛韦和质量百分比15%的氨水加入到反应釜中，40℃搅拌2小时，降温，过滤，滤饼用30%乙醇结晶二次，随后再次升温至40℃后搅拌2小时，降温，过滤，滤饼用60%乙醇结晶二次，得到含量大于99.7%阿昔洛韦原料药；S5、将原料投入粉碎机中粉碎；S6、将粉碎后的原料加入造粒机中造粒，然后通过烘干机进行烘干；S7、将烘干后的颗粒通过压片机进行压片，随后按照计量包装即可。
阿昔洛韦产品工艺验证方案
产品用途
抗病毒药物
阿昔洛韦是一种抗病毒药物，主要用于治疗单纯疱疹 病毒感染和带状疱疹病毒感染。
适应症
用于治疗口唇疱疹、生殖器疱疹、水痘、带状疱疹等 。
辅助治疗
与其他抗病毒药物联合使用，可用于治疗丙型肝炎、 流行性感冒等。
产品发展历程
起源
阿昔洛韦由美国科学家在20世纪 70年代发现，并于1983年首次在 日本上市。
02
确认工艺参数的准确性，保证产品质量的可重复性 。
03
发现并解决生产过程中可能存在的问题，提高生产 效率。
验证范围
阿昔洛韦原料药的生产工 艺流程。
生产设备的运行状况和性 能评估。
关键工艺参数的确定和验 证。
生产环境的控制和监测。
验证方法与步骤
制定详细的验证计划，明确验证目标、范围和 方法。
01
报告撰写：XXX（项目经理 ）
实施设备与材料准备
设备
01
高效液相色谱仪、天平、离心机、烘箱、注射器等。
材料
02
阿昔洛韦原料、溶剂、标准品、滤膜等。
注意事项
03
确保所有设备处于良好状态，材料符合质量要求，并经过适当
的校准和验证。
05
验证结果评估与报告
结果评估标准
产品质量
评估阿昔洛韦产品的质量是否符合预设的质量标 准，包括纯度、含量、有关物质等指标。
阿昔洛韦产品工艺验证方案
汇报人： 2024-01-06
目录
• 阿昔洛韦产品概述 • 阿昔洛韦生产工艺流程 • 工艺验证方案 • 验证实施计划 • 验证结果评估与报告
01
阿昔洛韦产品概述
产品简介
01
化学名称：阿 昔洛韦
02
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Cl N
N
H2N N N
N N HCOON H4
5 %Pd/ C H2N N N
Na/ EtOH
N N
H2N N N
KB H4 t2BuOH/ MeOH
CH2CH2C(CO2 Et) 3
CH2CH2CH(CO2 Et) 3
CH2CH2C(CO2 Et) 2
4 5 6
至 7 ,继续搅拌 10 min ,过滤 ,少量乙醇洗涤 ,将滤液
蒸干 ,残渣用二氯甲烷 500 ml 溶解提取 ,蒸去二氯
甲烷得黄绿色胶状物 ,室温放置结晶 ,得淡黄绿色固 体 30 g ,收率约 90 % ,即为中间体 6 ,本品无需纯化 直接用于下步反应[7～9 ] 。
在 5 L 烧瓶中 ,加入 2500 ml 的叔丁醇 , TEAC (四乙基氯化铵) 1 g ,100 g 中间体 6 ,搅拌加热至 60 ℃使溶解 ,加入 100 g 四氢硼钾 ,加热至回流 ,缓缓 滴加 200 ml 甲醇 , TL C (展开剂∶甲醇∶氯仿 = 35 ∶ 65) 跟踪反应进程 ,至反应完全 ,约需 10 h ,冷却至室
测得产品的熔点为 103～103. 5 ℃(文献值 :102 ～104 ℃) ,经 HPL C 法检测纯度可达 99 %[1 ] 。
用日本岛津 IR - 440 型红外光谱仪测定产品 的红外光谱 ,其 IR 谱图如图 1 所示 ,与进口产品的 对照品谱图一致 。
得淡黄色胶体 ,放置使析晶 ,得淡黄色晶体 82 g (中
法进行了一系列的试验摸索 ,对制备工艺不断进行 优化 ,革除了多种易燃易爆及剧毒试剂 ,提高了反应 的总收率 ,简化了后处理操作 ,使成本有较大幅度的 降低 ,为工业化生产创造了更有利条件 。
2 实验部分
2. 1 仪器与药品 所用仪器有 :高效液相色谱仪 ( HPL C) 、型熔点
测试仪 、元素分析仪 、质谱仪 、核磁共振仪 、红外光谱
第 34 卷第 4 期 2004 年 8 月
F IN E
精细化工中间体
CHEM ICAL IN TERM ED IA
TES
Vol. 34
Augest
No. 4 2004
法昔洛韦原料的合成工艺研究 ①
金义翠 (南京工业大学 制药与生命科学学院 , 江苏 南京 210019) 摘 要 :对法昔洛韦的生产工艺中的反应时间 、温度 、试剂的选择等进行探索 、改进 ,使总 收率从 21 %提高到 30 % ,纯度达到 99 %以上 ,该工艺降低了生产成本 ,更适合工业化生产 。 关键词 :法昔洛韦 ;药物 ;工艺改进 中图分类号 : TQ0626. 32 文献标识码 :A 文章编号 :1009 - 9212 (2004004 - 0039 - 03
3 产品测试
81 %[ 4 ,5 ,13 ] 。 在 3 L 烧瓶中 ,加入 5 %的钯碳 15 g ,乙醇 2000
ml ,甲酸氨 100 g ,中间体 4100 g ,搅拌加热至回流 , TL C(展开剂 :甲醇∶氯仿 = 1∶19) 跟踪反应进程 ,至 反应完全 ,冰水冷却 ,过滤 ,滤液蒸干 ,加 800 ml 氯 仿溶解 ,水 600 ml ×2 洗涤 ,硫酸镁干燥 ,蒸去溶剂 ,
为中 间 体 7 ( 本 品 无 需 精 制 直 接 用 于 下 步 反 应) [4 ,10 ,11 ] 。
将中间体 7 99 g 用 1000 mlDM F 溶解 ,加至 2 L 烧瓶中 ,加入 100 ml 吡啶和 95 ml 乙酸酐 ,室温搅拌 反应 1. 5 h ,加入 100 ml 甲醇 ,继续搅拌 1 h ,将反应 液减压蒸干 ,加 500 ml 的水及 500 ml 二氯甲烷 ,搅 拌 1 h 后分层 ,取下层二氯甲烷 ,硫酸镁干燥 ,蒸去 二氯甲烷 ,得淡黄色胶状物 ,上柱 (硅胶 H) ,洗脱液 洗脱 (洗脱液为甲醇∶氯仿 = 1∶19) , TL C (展开剂同 洗脱液) 检测并收集所要的部分 ,蒸去溶剂 ,放置析 晶 ,得白色粉末状固体 86 g (即为最终产品法昔洛 韦 ,本步反应及纯化收率约 64 %) ,产品经 HPL C 法 检测纯度可达 99 %[1 ,12 ,13 ] 。
1 前言
法昔洛韦 ( Famciclovir) ,化学名 :2 - 氨基 - 9 〔4 - 乙酰氧基 - 3 - (乙酰氧基甲基) 丁基 - 1 - 〕嘌 呤 。它是英国 Smit h Kline Beecham 制药公司研制开 发上市的一种新的核苷类广谱抗病毒药物 ,它是喷 昔洛韦 (penciclovir) 的一种口服前体药 ,法昔洛韦被 吸收后 ,经肝脏的首过效应迅速转变成喷昔洛韦 。 喷昔洛韦进入受病毒感染的细胞内转换成三磷酸喷
昔洛韦 ,后者通过抑制病毒 DNA 的复制而发挥抗 病毒作用 。其不仅对疱疹病毒 、爱滋病毒等具有很 强的抑制作用 ,而且对乙型和丙型肝炎病毒有较强 的抑制作用 ,口服吸收率高 (77 %) 。
从目前文献报道的有关本品的合成路线来看 , 其反应路线较长 ,多步中间体需要柱层析纯化 ,反应 收率低 ,后处理操作繁琐 ,生产出的原料成本相对较 高 。笔者在参考文献的基础上 ,对法昔洛韦合成方
N N
H2N N N
N
N (CH3CO) 2O
DM F
H2N N N
O
CH2CH2CH (CH2O H) 2
CH2CH2CH(CH2OCCH3) 2
7 8
2. 3 实验操作
温 ,有白色固体析出 ,加水 1000 ml 溶解固体 ,用稀
冰水浴下 ,将 25 g 金属钠溶于 230 ml 无水乙醇 盐酸调中性 , 得淡黄绿色澄清液体 , 蒸干 , 加甲醇
A Novel Synthesis Technology of Famciclovir J IN Yi2cui
(Nanjing U niversity of Technology , Nanjing 210019 , China) Abstract : Famciclovir is a kind of new antiviral drug , which has a wide market prospect . In view of t he present problems in t he synt hesis of Famciclovir and a large amount of literat ure , t he optimum technology in2 cluding reaction time , temperat ure , reagent , etc was st udied. The overall yield was raised f rom less t han 21 % to about 30 % , and t he purity reaches above 99 % in improved met hod. The process has t he advantage of lower cost , so it can meet t he requirement s of indust rial production. Key word :famciclovir ; drug ; improved synt hesis
将 193 g 中间体 2 溶于 900 ml 二甲基甲酰胺 中 ,滴加 278 ml 的 1 ,22二溴乙烷 ,加热至 75 ℃保温 反应 10 h ,冷却至室温 。过滤除去沉淀 ,加 1100 ml 乙酸乙酯 ,用水洗 (500 ml ×2) ,硫酸镁干燥 ,过滤 , 蒸去溶剂 ,减压蒸馏 ,收集 120～125 ℃/ 50 Pa 的馏 份 ,得产物 233 g (中间体 3) ,收率 91 %[3 ] 。
63. 5 , 40. 1 , 34. 9 , 28. 6 , 20. 7 ; MS m/ z ( %) : 321 (M + ,30) ,278 (35) ,262 (100) ,202 (50) .
元素 分 析 C14 H19 N5O4 ( 计 算 值) : C 52. 13 % (52. 23 %) , H 5. 85 % (5. 96 %) , N 21. 61 % (21. 79 %) 。
13 C NMR ( 100. 58 M Hz , CDCl3 ) δ: 170. 7 ,
170. 7 ,159. 7 , 153. 2 ,149. 5 ,142. 1 , 128. 1 , 63. 5 ,
第 4 期 金义翠 :法昔洛韦原料的合成工艺研究 4 1
4 结论
经过上述一系列的反应 ,最终得到法昔洛韦的 原料 ,总收率从原来的 21 %增加到 30 %左右 ,产品 纯度完全达到目前市售本品制剂中所使用的原料纯 度要求 。
从本品的制备工艺来看 ,各步反应的收率均比 较高 (除最后一步反应外 ,其余均超过 80 %以上) , 只需最终一步使用柱层析精制成品纯度即可达到要 求 ,革除了多步反应的中间体需要上柱纯化的操作 , 大大节约了成本 ,与迄今所报道的工艺相比具有明 显的优势 ,且本工艺已经过多批次的重复试验 ,产品 的质量及收率非常稳定 。本工艺如作为药品或其中 间体的制备工艺在生产上进行放大推广 ,必将产生 相当的经济及社会效益 。
间体 5) , 收率约 85 % ( 无需精制直接用于下步反
应) [6 ]Leabharlann 。在 1 L 三颈瓶中 ,加入 50 %的乙醇钠溶液 300