奥拉西坦原料生产工艺研究版本样本
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1.4kg( 7.3mol) 3-羟基-吡咯-2-酮-1-乙酸乙酯溶解在10000ml甲醇中,用液氨0℃饱和,室温保持1小时,析出白色固体,过滤,用少量甲醇洗涤,干燥得到720g白色粉末,收率65%,熔点: 165～168℃,甲醇中重结晶得到白色结晶,熔点165～167℃,纯度99.4%。
三、工艺流程图(见下图)
6、双烯酮氯化为氯乙酰乙酰氯,与甘氨酰胺或甘氨酸酯反应得到氯乙酰乙酰甘氨酰胺或甘氨酸酯,然后硼氢化钠还原,环合得到奥拉西坦【9】【10】。
7、4-氨基-3-羟基丁酸和二(三甲基硅烷)胺反应,对羟基进行保护,然后环合,与溴乙酸乙酯反应,水解,氨解得到奥拉西坦【11】【12】。
8、4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸乙酯,水解成2, 4-二酮吡咯-1-乙酸乙酯,然后氨解得到奥拉西坦【13】。
在1500ml反应瓶中加入1000ml乙醇,111g( 1mol)甘氨酰胺盐酸盐和106g( 1mol)碳酸钠和167g( 1mol) 4-氯-3-羟基丁酸乙酯搅拌回流24小时,板层分析,得到110g奥拉西坦,收率70%。
B.选择4-氯乙酰乙酸乙酯与硼氢化钠反应,得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯,与叠氮钠反应得到4-氨基-3-羟基丁酸乙酯,然后环合得到3-羟基吡咯-2-酮,与氯乙酸乙酯反应得到3-羟基吡咯-2-酮-1-乙酸乙酯,氨解得到奥拉西坦。
四、详细操作
4.1中间体13-羟基-吡咯-2-酮的合成
4.1.1投料配比(见表8-1)
表8-1
物料名称
摩尔质量
投料量
投料量( mol)
摩尔比
4-氯-3-羟基丁酸甲酯
152
500g
3.3
1
甲基异丁基酮
4000ml
叠氮钠
65
230g
3.5
1.06
DMAP
122
40.3g
0.33
0.1
甲醇
2500ml
5%钯炭
【结构式】
【化学式】C6H10N2O3
【分子量】158.16
【CAS号】62613-82-5
二、合成工艺路线的选择
根据有关文献报道,奥拉西坦基本上都由2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。主要路线如下:
1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应,经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦[1][2]。
11、2,2,甲基-咪唑-4-酮和3, 4-环氧丁酸甲酯反应得到奥拉西坦【18】。
参考以上各专利路线:奥拉西坦的精制方法,将奥拉西坦从含混合溶液以及活性炭脱色后析出,经过该方法能有效的改变产品颜色,同时也能够有效的除去杂质,得到高纯度的产品。考虑到合成过程中的能耗、污染、反应温和操作简洁等,我们选择工艺路线如下:
向0ml反应瓶中加入无水乙醇10000ml, 4-氯乙酰乙酸甲酯1520g( 10mol,纯度98%) ,将此混合物边搅拌边加热至30～40℃,分批加入硼氢化钾130g( 2.5mol) ,并保温搅拌10小时,板层分析,蒸除乙醇,蒸馏得到4-氯-3-羟基丁酸甲酯136Hale Waihona Puke Baidug,收率90%。
向10000ml反应瓶中投入4-氯-3-羟基丁酸甲酯500g( 3.3mol)和甲基异丁基酮( 4000ml)搅拌混合,投入叠氮钠230g( 3.6mol)和DMAP40.3g( 3.3mol) ,混合物回流搅拌11小时,冷却过滤除去盐,蒸除溶剂,乙酸乙酯萃取,干燥,蒸除结晶得到4-叠氮3-羟基丁酸甲酯530g,收率100%。
以上粗品溶解在甲醇( 2500ml)中, 5%钯炭(25g)加入,室温常压通入氢气搅拌5小时,过滤除去钯炭,蒸馏除去溶剂,产品在丙酮-水重结晶得到白色结晶3-羟基-吡咯-2-酮230g(收率70%)。
向反应瓶中加入乙腈5000ml,和3-羟基-吡咯-2-酮520g( 5mol) ,乙醇钠350g( 5mol) ,搅拌升温70℃反应24小时,直到溶解。将550g( 5mol)氯乙酸乙酯的乙腈溶液慢慢滴加到上述反应液中,同样温度反应5小时,冷却去渣,蒸馏除去溶剂,减压蒸馏得到产品600g,收率70%,沸点180℃／1mmHg。
A.选择4-氯乙酰乙酰乙酯还原得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦。
向ml反应瓶中加入无水乙醇1000ml, 4-氯乙酰乙酸乙酯168g(1mol,纯度98%) ,将此混合物边搅拌边加热至30～40℃,分批加入硼氢化钾13g( 0.25mol) ,并保温搅拌6小时,板层分析,蒸除乙醇,蒸馏得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯150g,收率90%。
2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4],收率70%。
3、4-环氧丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[4][5],收率50%。
4、4-氯-3-羟基-丁酸酯和甘氨羧酸酯反应,得到3-羟基-2-酮-1-乙酸酯,最后得到奥拉西坦,【6】【7】收率50%。
5、4-氯-3-羟基-丁酸酯或3, 4-环氧丁酸酯与氨基乙腈反应,然后水解氨解得到奥拉西坦【8】。
9、4-氯-3-甲氧基-丁烯酸甲酯和甘氨酸反应,得到4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸,然后水解得到2, 4-二酮吡咯-1-乙酸,铷炭还原得到4-羟基-吡咯-2-酮-1-乙酸,与乙醇成酯,氨解得到奥拉西坦【14】【15】。
10、4-氯-3-羟基丁酸乙酯与叠氮钠反应,再还原得到4-氨基-3-羟基丁酸乙酯,环合得到4-羟基-吡咯-2-酮,再与氯乙酸乙酯反应,氨解得到奥拉西坦【16】【17】。
一、奥拉西坦基本性状资料
二、合成工艺路线的选择
三、工艺流程图
四、详细操作
4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成
4.2中间体2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯合成
4.3奥拉西坦的合成
4.4产品质量控制过程
4.5多批次小试试验结果
4.6工艺验证
五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法
六、三废处理原则及具体处理方案
6.1处理原则
6.2处理原则图
6.3具体处理方案
七、试剂和中间体来源
奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料
一、奥拉西坦基本资料
【中文名称】奥拉西坦
【英文名称】Oxiracetam
【中文化学名称】2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酰胺
【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide
三、工艺流程图(见下图)
6、双烯酮氯化为氯乙酰乙酰氯,与甘氨酰胺或甘氨酸酯反应得到氯乙酰乙酰甘氨酰胺或甘氨酸酯,然后硼氢化钠还原,环合得到奥拉西坦【9】【10】。
7、4-氨基-3-羟基丁酸和二(三甲基硅烷)胺反应,对羟基进行保护,然后环合,与溴乙酸乙酯反应,水解,氨解得到奥拉西坦【11】【12】。
8、4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸乙酯,水解成2, 4-二酮吡咯-1-乙酸乙酯,然后氨解得到奥拉西坦【13】。
在1500ml反应瓶中加入1000ml乙醇,111g( 1mol)甘氨酰胺盐酸盐和106g( 1mol)碳酸钠和167g( 1mol) 4-氯-3-羟基丁酸乙酯搅拌回流24小时,板层分析,得到110g奥拉西坦,收率70%。
B.选择4-氯乙酰乙酸乙酯与硼氢化钠反应,得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯,与叠氮钠反应得到4-氨基-3-羟基丁酸乙酯,然后环合得到3-羟基吡咯-2-酮,与氯乙酸乙酯反应得到3-羟基吡咯-2-酮-1-乙酸乙酯,氨解得到奥拉西坦。
四、详细操作
4.1中间体13-羟基-吡咯-2-酮的合成
4.1.1投料配比(见表8-1)
表8-1
物料名称
摩尔质量
投料量
投料量( mol)
摩尔比
4-氯-3-羟基丁酸甲酯
152
500g
3.3
1
甲基异丁基酮
4000ml
叠氮钠
65
230g
3.5
1.06
DMAP
122
40.3g
0.33
0.1
甲醇
2500ml
5%钯炭
【结构式】
【化学式】C6H10N2O3
【分子量】158.16
【CAS号】62613-82-5
二、合成工艺路线的选择
根据有关文献报道,奥拉西坦基本上都由2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。主要路线如下:
1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应,经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦[1][2]。
11、2,2,甲基-咪唑-4-酮和3, 4-环氧丁酸甲酯反应得到奥拉西坦【18】。
参考以上各专利路线:奥拉西坦的精制方法,将奥拉西坦从含混合溶液以及活性炭脱色后析出,经过该方法能有效的改变产品颜色,同时也能够有效的除去杂质,得到高纯度的产品。考虑到合成过程中的能耗、污染、反应温和操作简洁等,我们选择工艺路线如下:
向0ml反应瓶中加入无水乙醇10000ml, 4-氯乙酰乙酸甲酯1520g( 10mol,纯度98%) ,将此混合物边搅拌边加热至30～40℃,分批加入硼氢化钾130g( 2.5mol) ,并保温搅拌10小时,板层分析,蒸除乙醇,蒸馏得到4-氯-3-羟基丁酸甲酯136Hale Waihona Puke Baidug,收率90%。
向10000ml反应瓶中投入4-氯-3-羟基丁酸甲酯500g( 3.3mol)和甲基异丁基酮( 4000ml)搅拌混合,投入叠氮钠230g( 3.6mol)和DMAP40.3g( 3.3mol) ,混合物回流搅拌11小时,冷却过滤除去盐,蒸除溶剂,乙酸乙酯萃取,干燥,蒸除结晶得到4-叠氮3-羟基丁酸甲酯530g,收率100%。
以上粗品溶解在甲醇( 2500ml)中, 5%钯炭(25g)加入,室温常压通入氢气搅拌5小时,过滤除去钯炭,蒸馏除去溶剂,产品在丙酮-水重结晶得到白色结晶3-羟基-吡咯-2-酮230g(收率70%)。
向反应瓶中加入乙腈5000ml,和3-羟基-吡咯-2-酮520g( 5mol) ,乙醇钠350g( 5mol) ,搅拌升温70℃反应24小时,直到溶解。将550g( 5mol)氯乙酸乙酯的乙腈溶液慢慢滴加到上述反应液中,同样温度反应5小时,冷却去渣,蒸馏除去溶剂,减压蒸馏得到产品600g,收率70%,沸点180℃／1mmHg。
A.选择4-氯乙酰乙酰乙酯还原得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦。
向ml反应瓶中加入无水乙醇1000ml, 4-氯乙酰乙酸乙酯168g(1mol,纯度98%) ,将此混合物边搅拌边加热至30～40℃,分批加入硼氢化钾13g( 0.25mol) ,并保温搅拌6小时,板层分析,蒸除乙醇,蒸馏得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯150g,收率90%。
2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4],收率70%。
3、4-环氧丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[4][5],收率50%。
4、4-氯-3-羟基-丁酸酯和甘氨羧酸酯反应,得到3-羟基-2-酮-1-乙酸酯,最后得到奥拉西坦,【6】【7】收率50%。
5、4-氯-3-羟基-丁酸酯或3, 4-环氧丁酸酯与氨基乙腈反应,然后水解氨解得到奥拉西坦【8】。
9、4-氯-3-甲氧基-丁烯酸甲酯和甘氨酸反应,得到4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸,然后水解得到2, 4-二酮吡咯-1-乙酸,铷炭还原得到4-羟基-吡咯-2-酮-1-乙酸,与乙醇成酯,氨解得到奥拉西坦【14】【15】。
10、4-氯-3-羟基丁酸乙酯与叠氮钠反应,再还原得到4-氨基-3-羟基丁酸乙酯,环合得到4-羟基-吡咯-2-酮,再与氯乙酸乙酯反应,氨解得到奥拉西坦【16】【17】。
一、奥拉西坦基本性状资料
二、合成工艺路线的选择
三、工艺流程图
四、详细操作
4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成
4.2中间体2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯合成
4.3奥拉西坦的合成
4.4产品质量控制过程
4.5多批次小试试验结果
4.6工艺验证
五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法
六、三废处理原则及具体处理方案
6.1处理原则
6.2处理原则图
6.3具体处理方案
七、试剂和中间体来源
奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料
一、奥拉西坦基本资料
【中文名称】奥拉西坦
【英文名称】Oxiracetam
【中文化学名称】2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酰胺
【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide