奥拉西坦原料生产工艺研究版本样本

一、奥拉西坦基本性状资料

二、合成工艺路线的选择

三、工艺流程图

四、详细操作

4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成

4.2中间体2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基) 乙酸乙酯合成

4.3 奥拉西坦的合成

4.4产品质量控制过程

4.5多批次小试试验结果

4.6工艺验证

五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法

六、三废处理原则及具体处理方案

6.1 处理原则

6.2 处理原则图

6.3 具体处理方案

七、试剂和中间体来源

奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料一、奥拉西坦基本资料

【中文名称】奥拉西坦【英文名称】Oxiracetam

【中文化学名称】2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基) 乙酰胺【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】

【化学式】C 6H 10N 2O 3 【分子量】158.16 【CAS 号】62613-82-5 二、合成工艺路线的选择

根据有关文献报道, 奥拉西坦基本上都由2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基) 乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。主要路线如下:

1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应, 经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦[1][2]。

2、 4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4], 收率70%。

NH(CH 2CO 2C 2H 5)

C 2H 5O 2CCH 2COCl,(C 2H 5)3N

CH 2Cl 2

CH 2CO 2C 2H 5

C 2H 5O 2CCH 2

CO 2C 2H 5

C 2H 5ONa 25N

O CH 2CO 2C 2H 5C 2H 5O 2C

H 2O

CH 3CN

N O

CH 2CO 2C 2H 5

NaBH 4(CH 3OCH 2)2

CH 2CO 2C 2H 5

N O

CH 2CONH 2

ClCH 2CHCH 2CO 2R

OH N

Na 2CO 3

3、 4-环氧丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[4][5], 收率50%。

4、 4-氯-3-羟基-丁酸酯和甘氨羧酸酯反应, 得到3-羟基-2-酮-1-乙酸酯, 最后得

到奥拉西坦, 【6】【7】

收率50%。

5、 4-氯-3-羟基-丁酸酯或3, 4-环氧丁酸酯与氨基乙腈反应, 然后水解氨解得到奥拉西坦【8】。

6、双烯酮氯化为氯乙酰乙酰氯, 与甘氨酰胺或甘氨酸酯反应得到氯乙酰乙酰甘氨

酰胺或甘氨酸酯, 然后硼氢化钠还原, 环合得到奥拉西坦【9】【10】。

CH 2CONH 2

CH 2CH CH 2CO 2R

CH 2CH

CH 2CO 2R

NaCO 3

CH 2CONH

CH 2O ClCH 2CHCH 22OH

CH CH 2CO 2NH 2CH 2CN

N CH 2

N O

CH 2CONH 2

ClCH 2COCH 2COCl

NH 2CH 2CO 2R

NH 2CH 2CONH 2

ClCH 2COCH 2CONHCH 2COOR(NH 2)

NaBH 4

C 2H 5OH

7、 4-氨基-3-羟基丁酸和二( 三甲基硅烷) 胺反应, 对羟基进行保护, 然后环合,

与溴乙酸乙酯反应, 水解, 氨解得到奥拉西坦【11】【12】

。

8、 4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸乙酯, 水解成2, 4-二酮吡咯-1-乙酸乙酯, 然后氨解得到奥拉西坦【13】。

9、 4-氯-3-甲氧基-丁烯酸甲酯和甘氨酸反应, 得到4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸,

NH 2CH 22CO 2H OH

[(CH 3)3Si]2NH

NH 2CH 22CO 2H

OSi(CH 3)3

3)3

2CO 2C 2H 5

N O

OSi(CH 3)3

CH 2CO 2C 2H 5

HCl

N OH

CH 2CO 2C 2H 5

CH 2CONH 2

N 3

CH 2CO 2C 2H 5

N O

CH 2CO 2

C 2H 5

NaBH 4

N OH

CH 2CO 2C 2H 5

N OH

CH 2CONH 2

NH ClCH 2COCH 2CO 2C 2H 5

OCH 3

CHCO 2H 5

然后水解得到2, 4-二酮吡咯-1-乙酸, 铷炭还原得到4-羟基-吡咯-2-酮-1-乙酸, 与乙

醇成酯, 氨解得到奥拉西坦【14】【15】

。

10、 4-氯-3-羟基丁酸乙酯与叠氮钠反应, 再还原得到4-氨基-3-羟基丁酸乙酯, 环

合得到4-羟基-吡咯-2-酮, 再与氯乙酸乙酯反应, 氨解得到奥拉西坦【16】【17】。

11、 2,2,甲基-咪唑-4-酮和3, 4-环氧丁酸甲酯反应得到奥拉西坦【18】。

参考以上各专利路线: 奥拉西坦的精制方法, 将奥拉西坦从含混合溶液以及活性炭

2CO 2H

N O

CH 2CO 2C 2H 5

N OH

CH 2CONH 2

NH ClCH 2COCH 2CO 2C 2H 5

OCH 3

CHCO 2H 5

CH 2CO 2H

RU/C

2C 2H 5OH

ClCH 2CHCH 2CO 2C 2H OH

NaN 3

N 3CH 2CHCH 2CO 2C 2H 5

Pd/C

2CH 2CHCH 2CO 2C 2H 5

ClCH 2CO 2C 2H 5

CH 2CO 2C 2H 5

N OH

2CONH 2

NH 3

CH 2

CH 2CO 2CH 3

O N

CH 2CONH 2

脱色后析出, 经过该方法能有效的改变产品颜色, 同时也能够有效的除去杂质, 得到高纯度的产品。考虑到合成过程中的能耗、污染、反应温和操作简洁等, 我们选择工艺路线如下:

A.选择4-氯乙酰乙酰乙酯还原得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦。

向 ml 反应瓶中加入无水乙醇1000ml, 4-氯乙酰乙酸乙酯168g( 1mol, 纯度98%) , 将此混合物边搅拌边加热至30～40℃, 分批加入硼氢化钾13g( 0.25mol) , 并保温搅拌6小时, 板层分析, 蒸除乙醇, 蒸馏得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯150g, 收率90%。

在1500ml 反应瓶中加入1000ml 乙醇, 111g( 1mol) 甘氨酰胺盐酸盐和106g( 1mol) 碳酸钠和167g( 1mol) 4-氯-3-羟基丁酸乙酯搅拌回流24小时, 板层分析, 得到110g 奥拉西坦, 收率70%。

B.选择4-氯乙酰乙酸乙酯与硼氢化钠反应, 得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯, 与叠氮钠反应得到4-氨基-3-羟基丁酸乙酯, 然后环合得到3-羟基吡咯-2-酮, 与氯乙酸乙酯反应得到3-羟基吡咯-2-酮-1-乙酸乙酯, 氨解得到奥拉西坦。

向 0ml 反应瓶中加入无水乙醇10000ml, 4-氯乙酰乙酸甲酯1520g( 10mol, 纯度

ClCH 2COCH 2CO 2C 2H 5

ClCH 2CHCH 2CO 2C 2H 5

NaBH NH 2CH 2CONH 2

N OH O

CH 2CONH 2

90%

70%

ClCH 2CHCH 2CO 2C 2H 5

NaN 3

N 3CH 2CHCH 2CO 2C 2H 5

Pd/C

2CH 22

CO 2C 2H 5

ClCH 2CO 2C 2H 5

CH 2CO 2C 2H 5

N OH

CH 2CONH 2

NH 3

98%) , 将此混合物边搅拌边加热至30～40℃, 分批加入硼氢化钾130g( 2.5mol) , 并保温搅拌10小时, 板层分析, 蒸除乙醇, 蒸馏得到4-氯-3-羟基丁酸甲酯1360g, 收率90%。

向10000ml反应瓶中投入4-氯-3-羟基丁酸甲酯500g( 3.3mol) 和甲基异丁基酮( 4000ml) 搅拌混合, 投入叠氮钠230g( 3.6mol) 和DMAP40.3g( 3.3mol) , 混合物回流搅拌11小时, 冷却过滤除去盐, 蒸除溶剂, 乙酸乙酯萃取, 干燥, 蒸除结晶得到4-叠氮3-羟基丁酸甲酯530g, 收率100%。

以上粗品溶解在甲醇( 2500ml) 中, 5%钯炭( 25g) 加入, 室温常压通入氢气搅拌5小时, 过滤除去钯炭, 蒸馏除去溶剂, 产品在丙酮-水重结晶得到白色结晶3-羟基-吡咯-2-酮230g( 收率70%) 。

向反应瓶中加入乙腈5000ml, 和3-羟基-吡咯-2-酮520g( 5mol) , 乙醇钠350g( 5mol) , 搅拌升温70℃反应24小时, 直到溶解。将550g( 5mol) 氯乙酸乙酯的乙腈溶液慢慢滴加到上述反应液中, 同样温度反应5小时, 冷却去渣, 蒸馏除去溶剂, 减压蒸馏得到产品600g,收率70%, 沸点180℃／1mmHg。

1.4kg( 7.3mol) 3-羟基-吡咯-2-酮-1-乙酸乙酯溶解在10000ml甲醇中, 用液氨0℃饱和, 室温保持1小时, 析出白色固体, 过滤, 用少量甲醇洗涤, 干燥得到720g白色粉末, 收率65%, 熔点: 165～168℃, 甲醇中重结晶得到白色结晶, 熔点165～167℃, 纯度99.4%。

三、工艺流程图( 见下图)

格列苯脲发展史

格列苯脲发展史格列苯脲中文名称:格列苯脲中文别名:优降糖;达安疗 ;达安宁;乙磺己脲;优格鲁康;氯磺环己脲; 英文名称:Glibenclamide 英文别名:glybenclamide glyburide usp Glibenclamide Glyburide CAS号:10238-21-8发现史 1942年，法国蒙彼利埃大学医院感染科医生Janbon在应用磺胺药物治疗斑疹伤寒时，偶然发现某些患者可出现严重的低血糖反应，从而开启人们对磺胺药物可能存在降低血糖的化学结构的认识。随后，第一个SUs，即VK 57 或2254 RP由人工合成，随之进行的动物实验证实SUs具有降低血糖的作用。 1955年，德国Franke 及Fuchs发现了具有降低血糖作用的氨磺丁脲(Carbutamide，BZ55)，但是因副作用太大而未能获得广泛临床应用。 1956年他们成功合成了成功用于临床2型糖尿病的治疗的第一代SUs，甲苯磺丁脲(Tolbutamide， D860)，从此开始了SUs治疗糖尿病的新时代。 1966年以格列本脲为代表的第二代SUs被成功合成，之后格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等被陆续合成，并先后应用于临床治疗2型糖尿病至今。至上世纪90年代，格列美脲的成功研发标志着新一代SUs的诞生，现已广泛地用于2型糖尿病的临床治疗。磺脲类降糖药的发展随着磺脲类药物降糖药作用的发现，糖尿病治疗进入了口服给药方式控制血糖的时代，经过半个多世纪的发展，磺脲类降糖药已经发展成为种类众多，应用最为广泛的降糖药物之一。磺脲类降糖药亦经历副作用多、用药安全性差的第一代，到种类众多、应用广泛的第二代，目前，以格列美脲为代表的第三代口服降糖药亦已普遍使用，其用药安全性、作用方式均发生了巨大改进。第一代磺脲类降糖药磺胺类抗生素的降糖作用被发现后不久，氨磺丁脲、甲苯磺丁脲等第一代磺脲类降糖药便相继问世，作为非胰岛素注射控制血糖的新治疗模式，第一代磺脲类药物曾经被广泛使用。然而，多年的临床应用表明，由于其与磺脲类受体亲和力低，脂溶性差，细胞膜通

奥拉西坦注射液-说明书

奥拉西坦注射液药品名称: 通用名称：奥拉西坦注射液英文名称：Oxiracetam Injection 商品名称：欧兰同成份: 奥拉西坦适应症: 用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍等症的治疗。规格: 5ml：1g 静脉滴注。每日一次，每次4-6g，用前加入到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液100-250ml中，摇匀后静脉滴注。可酌情增减用量，用药疗程为2-3周。国外上市奥拉西坦注射液的用量范围是2-8g，但国内尚无低于4g、高于6g的用药经验。不良反应: 1.据国外文献报道，奥拉西坦的不良反应少见，偶见皮肤瘙痒、恶心、精神兴奋、睡眠紊乱，但症状较轻，停药后可自行恢复。 2.应用本品进行了临床试验，结果显示奥拉西坦注射液组与吡拉西坦注射液的不良事件发生率无统计学差异，未发现严重不良事件。禁忌: 对本品过敏者、严重肾功能损害者禁用。注意事项: 1.轻、中度肾功能不全者应慎用，必需使用本品时，须减量。 2.患者出现精神兴奋和睡眠紊乱时，应减量。孕妇及哺乳期妇女用药: 本品在孕妇及哺乳期妇女使用的安全性尚不明确，因此，不应使用。

尚不明确。老年用药: Lecaillon JB等对老年病人的奥拉西坦药物代谢情况进行了研究，老年人由于生理性肾功能减退，消除半衰期(t1/2β)较健康青年人延长，曲线下面积(AUC)及血药峰浓度(C max)均略有升高，老年人在使用本品后消除速度稍慢，但与青年人相比无显著性差异。药物相互作用: 尚不明确。药物过量: 在超剂量使用本品的情况下偶有病人出现兴奋、失眠等不良反应，停药或减少剂量后症状可逐渐消失。毒理研究: 动物研究显示，奥拉西坦小鼠灌胃给药10g/kg、静注给药2g/kg和大鼠灌胃给药10g/kg均未见动物死亡；未见致突变性、致癌作用及生殖毒性。药理作用: 奥拉西坦为吡拉西坦的类似物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。机理研究结果提示，奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。药代动力学: 应用本品进行了人体药代动力学研究，结果：单次静脉滴注(2.0g)血药峰浓度(Cmax)为96.15±3.58μg·ml-1，半衰期(t1/2)为3.84±0.64h，曲线下面积(AUC0-12)为256.26±16.84μg·ml-1·h-1，曲线下面积(AUC0-∞)为 276.74±18.11μg·ml-1·h-1，肾排泄速率常数(k e)为0.18±0.03h<>sup-1，平均滞留时间(MRT)为4.39±0.39h。多次静脉滴注(2.0g)血药峰浓度C max为97.92±3.26ug·ml-1，半衰期(T1/2) 为4.14±0.82h，曲线下面积 (AUC0-12)为259.36±25.43μg. ml-1·h-1，曲线下面积(AUC0-∞)为285.59±27.38μg·ml-1·h-1，肾排泄速率常数(k e)为0.17±0.04h-1，平均滞留时间(MRT)为4.87±0.69h。奥拉西坦多次静脉给药体内无蓄积；静脉给药后，血药浓度水平以及主要的药代动力学参数在个体间差异较小；文献资料显示：奥拉西坦在肝、肾中分布浓度较高，除脑脊液中的半衰期为300分钟(口服2.0g)、140分钟(静脉注射2.0g)外，在其余组织的半衰期与血浆中相似。奥拉西坦主要通过肾脏代谢，48小时内90%以上的药物以原型从尿中排出，个体间差异很小；老年人与健康年轻人的肾脏消除速度无显著性差异。性状: 本品为无色或几乎无色的澄明液体。

奥拉西坦研究及临床应用

奥拉西坦研究及临床应用郭瑞臣山东大学齐鲁医院临床药理研究所济南250012 奥拉西坦（Oxiracetam）化学名为：2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺，是一种新的环状GABOB衍生物。1974年由意大利首先合成，为意大利ISF S.P.A 公司开发，1987年12月在意大利首次上市，商品名为Neupan,有口服剂型和注射剂型。国内于1997年2月批准石家庄制药集团欧意药业的胶囊剂上市（商品名欧来宁），随后该公司又开发出其注射剂。一药理作用 1■作用机制奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能益智药，可透过血脑屏障，刺激特异性中枢神经通路；可改善思维、记忆力和学习成绩，减少休克所致的记忆力损伤；拮抗原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低，提高大鼠皮质和海马部分乙酰胆碱的运转，增加对胆碱摄取的亲和力；可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，选择性地激活大脑皮层功能，改善大脑新陈代谢；可促进缺氧后EEG恢复，激活腺苷酸激活酶，增加ATP合成和能量储存，提高ATP转化和RNA合成，并有抗血小板凝聚作用。 2.药理学研究 100、300或1000mg/kg灌胃给药几乎不影响大鼠的一般行动、自发运动、运动协调性、电击刺激导致的痉挛，对兔子活体回肠运动、大鼠胆汁分泌及胃肠粘膜无明显影响。100、300或1000mg/kg，静脉注射给药不影响乌拉坦麻醉兔的呼吸、血压、心率及心电图。奥拉西坦毒性较低。急性毒性试验表明，灌胃给药LD50大于10g/kg，静脉给药LD50大于2g/kg。亚急性毒性试验表明，大鼠和狗灌胃给药连续4周每日50、500、3000mg/kg 无死亡，13周每日3000mg/kg组大鼠兴奋性增加和有腹泻发生；狗连续静脉注射13周每日25、300、1000mg/kg对体重和饮食无影响，大鼠连续腹腔注射13 周，每日1000mg/kg组轻微增加肌氨酸酐、胆红素和Y球蛋白，可增加类脂类和高密度胆固醇。长期毒性试验显示，大鼠灌胃给药连续1年每日120、600和3000mg/kg，

费托合成工艺学习分析报告本科

(10) F-T合成利用合成气在炉内反应生成液体燃料，1-4式为目标反应，其中1和3是生产过程中主要反应。其合成的烃类基本为直链型、烯烃基本为1-烯烃。5-7式会生成含氧有机物的反应会降低产品品质；8式生成甲烷虽然是优质燃料但价值不高（原料合成气也为气体），往往需要分离出来进行制氢，构成循环；积碳反应主要是会对催化剂产生影响，温度过高时积碳反应产生的碳会镀在催化剂上（结焦现象），堵塞孔隙，造成催化剂失效。二、高温工艺与低温工艺反应温度不同，F-T合成液体产物C数目也不同（或者说选择性不同），基本上呈温度变高，碳链变短的趋势。低温工艺约在200-240摄氏度下反应，即可使用Fe催化剂也可用Co系催化剂，后者效果较好，产物主要是柴油、润滑油和石蜡等重质油品。高温工艺约在350摄氏度情况下反应，一般使用熔铁催化剂，产品主要是小分子烯烃和汽油。由于温度不同，高低温工艺采用的反应器也有所不同，低温工艺主要采用固定床反应器、浆态床反应器；高温工艺主要用循环流化床、固定流化床反应器。下面关于首先报告我对反应基本流程的认识首先无论何种反应器都需要先将合成气和循环气加热到一定温度后输入反应器，再经过均布装置将合成气均匀散开，之后进入反应段。由于炉内反应基本为强放热反应，对于低温工艺需要设置通水的管道利用水汽蒸发转移热量提高效率，而高温工艺由于强烈的对流换热所以并不要求特殊的冷却系统。反应段过后主要是催化剂回收和产品分离的问题，这一点主要是利用旋分器、重力沉降（反应中催化剂结团结块）等方式。图1为反应器的基本结构示意图图错误!未指定顺序。反应器基本结构示意图这里再简要报告我对以上提到的四类反应器认识固定床反应器（Arge反应器）由于催化剂到冷却界面的传热距离限制，固定床式反应器要想法设法增大表面积。早期由于管式反应器直径过大而采取了层炉式反应器，然而由于散热和催化剂利用效率的问题而不被广泛使用。随后的发展趋势就是反应器内“管”越来越多、越来越细；1955年Sasol公司开发了内含2052根直径50毫米“管”的固定床反应器；1990年Shell公司开发了内含26150根直径26毫米“管”的反应器。而“管越多、越细”，反应器的效率和生产能力也越高（这点后面要提到）。这种反应器优点易于操作运行，产品易于分离，适用于蜡生产；但是缺点也很明显，由于此类反应器温度分布不均，其温度需要控制在较低水平，影响反应速率和产率，以及因此带来的对于催化剂细度的要求，使得催化剂利用效率低，用量大；同时反应器由于承受压降厚度较大，铁催化剂定期更换要求复杂的网络结构，加大了设备成本。浆态床反应器

奥拉西坦注射液研究工艺8

制剂处方及工艺的研究资料及文献资料一、处方按1000支注射剂计算，规格分别为5ml, 10ml: 奥拉西坦1000g 2000g 依地酸钙钠1g 2g 注射用水加至5000ml 10000ml 二、处方依据国内上市的奥拉西坦注射液规格为1g/支，一次2支用于静脉滴注，日本或其他地区上市的奥拉西坦注射剂规格为5ml和10ml，成人一次2-8g，一日一次, 一日1?2次靜脉注射，处方为50mg/ml。据此将奥拉西坦注射液的规格定为每支含奥拉西坦1g (5ml)以及2g (10ml)。三、生产工艺 1)水处理：自来水进行处理，制成纯水，过滤用于安瓿洗涤，同时蒸馏制备注射用水，并通氮气。 (2)安瓿处理：洗涤安瓿，干燥灭菌，冷却。 (3)注射液的配置和滤过：在配制容器中，加配制量80%勺通氮注射用水，加入处方量依地酸钙钠，加104.4%处方量的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，用10mol/L 盐酸调节pH4.0?7.0，加通氮注射用水至全量。加入0.2%活性炭至药液中，50E 下搅拌30分钟，过滤。用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通氮气，并在氮气流下灌圭寸，最后用115°C流通蒸汽30min灭菌。 (4)灯检，质量检查。 (5)印字，包装入库。四、原辅料来源及质量标准奥拉西坦原料是*******制药有限公司生产，符合奥拉西坦质量研究标准草案以及国家标准；水为注射用水，符合注射用水质量标准；盐酸为上海化学试剂公司产品，分析纯，主要是调节奥拉西坦溶液pH值；依地酸钙钠为上海润捷化学试剂有限公司生产，本公司按中国药典2010年版标准进行了检测，质量符合中国药典标准。 1 五、工艺流程图. 安自来加至全过活性炭调pH 原水处搅拌溶灌装封干燥灭检奥拉西冷印字包依地酸钙注射用入处方工艺研究六、1、奥拉西坦理化性质溶解性分析：经溶解度试验，本品在水中易

氨磷汀相关杂质

相关杂质整理列表中文名英文名CAS 号规格纯度结构式氨磷汀杂质1（氨磷汀二硫化物）Amifostine Impurity 1（Amifostine Disulfide）10027-65-310mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 氨磷汀杂质2（氨磷汀硫醇）Amifostine Impurity 2（Amifostine Thiol）14653-77-110mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 氨磷汀杂质3Amifostine Impurity 3N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 氨磷汀杂质4Amifostine Impurity 4N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 氨磷汀杂质5Amifostine Impurity 5N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 氨磷汀杂质6Amifostine Impurity 6N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 氨磷汀杂质7Amifostine Impurity 7N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99%

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内分泌临床药物治疗学复习题 (1)

内分泌临床药物治疗学期末复习题填空题： 1. 糖尿病典型的临床表现有、和。 2. 糖尿病管理的五架马车是、、、和。 3. 原发性骨质疏松症分三大类，即__________、__________、__________。 4. 2型糖尿病的治疗原则是、、、和。 5. 低血糖典型表现(Whipple三联征)，即____ ______、___ _ __ _ ___、____ _ _____。 6. 骨强度反应了骨骼的两个主要方面，即和。单选题： 1. 糖尿病是一组病因不明的内分泌代谢病，其共同主要标志是（D）A多饮、多尿、多食B乏力C尿糖阳性D高血糖E消瘦 2. 若诊断临床糖尿病，应选择下述哪项检查（D） A尿糖B空腹血糖C空腹胰岛素测定D口服糖耐量试验E糖化血红蛋白 3. 根据2013年《中国2型糖尿病防治指南》，2型糖尿病患者空腹血糖的控制标准是（D） A≤10mmol/L B≤7mmol/L C 3.0mmol/L-7.8mmol/L D 4.4mmol/L-7.0mmol/L E≤3.9mmol/L-6.1mmol/L 4. 根据2013年《中国2型糖尿病防治指南》，合并有冠心病的2型糖尿病患者LDL的控制标准是（C）

A≤3.10mmol/L B≤2.1mmol/L C≤1.8mmol/L D ≤2.6mmol/L E≤1.0mmol/L 5. 双胍类降糖药最常见的副作用为（D） A乳酸性酸中毒B低血糖C过敏性皮疹D胃肠道反应E肝功异常 6. 为了减轻二甲双胍副作用，服用方法最好是（E） A 饭前B空腹C晨起D 睡前E饭中或饭后 7. 磺脲类药物的主要副作用是（B） A恶心，呕吐B低血糖反应C肝功能损害D白细胞减少E皮肤瘙痒 8. 下列哪种磺脲类药物可用在轻中度肾功能不全患者（D） A 格列本脲 B 格列吡嗪C格列吡嗪D格列喹酮 E 格列美脲 9. 根据磺脲类药物的药代动力学特点，宜服用该类药物的时间是（D） A 空腹 B 饭后 C 饭前1小时 D 饭前15~30分钟 E 饭中 10. 根据格列奈类药物的药代动力学特点，宜服用该类药物的时间是（B） A 空腹B饭前15分钟C 饭前1小时D饭后E 饭中 11. 下列哪类药物与胰岛素合用最易发生水钠储留（C） A 双胍类 B 磺脲类 C 噻唑烷二酮类 D DPP-4抑制剂 E α-糖苷酶抑制剂 12. 下列哪种DPP-4抑制剂使用不受肝肾功能影响（B） A 阿格列汀B利格列汀C 维格列汀D西格列汀E 沙格列汀 13. 下列哪类降糖药物在降糖的同时降低体重更明显（A） AGLP-1类似物B DPP-4抑制剂C双胍类

奥拉西坦说明书

奥拉西坦注射液百科名片奥拉西坦注射液一种可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能的药物。药品名称通用名称：奥拉西坦注射液英文名称：Oxiracetam Injection 成份本品主要成分为奥拉西坦。化学名称为：4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。奥拉西坦注射液的化学分子结构式

化学结构式：见右图分子式：C6H10N2O3 分子量：158．16 性状本品为无色或几乎无色的澄明液体。药理毒理奥拉西坦为吡拉西坦的类似物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。机理研究结果提示，奥拉西坦促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP（三磷酸腺酐）/ADP （二磷酸腺酐）的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。毒理：动物研究显示，奥拉西坦小鼠灌胃给药10g/kg、静注给药2g/kg和大鼠灌胃给药10g/kg均未见动物死亡；未见致突变性、致癌作用及生殖毒性。药代动力学应用本品进行人体药代动力学研究，结果：单次静脉滴注（2．0克）血药峰值浓度（Cmax）为96．15±3．58μg·ml-1，半衰期（t1/2）为3．84±0．64h，曲线下面积（AUC0～12）为256．26±16．84μg·ml-1·h-1，曲线下面积（AUC0～∞）为276．74±18．11μg·ml-1，肾排泄速率常数（ke）为

0．18±0．03h-1，平均滞留时间（MRT）为4．39±0．39h。多次静脉滴注（2．0g）血药峰值浓度（Cmax）为 97．92±3．26μg·ml-1，半衰期（T1/2）为4．14±0．82h，曲线下面积（AUC0～12）为259．36±25．43μg·ml-1·h-1，曲线下面积（AUC0～∞）为285．59±27．38μg·ml-1·h-1，肾排泄速率常数（ke）为0．17±0．04h-1，平均滞留时间（MRT）为4．87±0．69h。奥拉西坦多次静脉给药体内无积蓄；静脉给药后，血药浓度水平以及主要的药代动力学参数在个体间差异较小。文献资料显示：奥拉西坦在肝、肾分布浓度较高，除脑脊液中的半衰期为300分钟（口服2．0克）、140分钟（静脉注射2．0克）外，在其余组织的半衰期与血浆中相似。奥拉西坦主要通过肾脏代谢，48小时内90%以上的药物以原型从尿中排出，个体间差异很小；老年人与健康年轻人的肾脏消除速度无显著性差异。适应症用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。奥拉西坦注射液说明书

新--奥拉西坦合成工艺研究资料

申明本资料所有权归我公司内部绝密文件，任何人、部门不得随意外传，如有违反者，罚款叁万元人民币，并开出本公司！情节严重者交公安部门处理！往有关人员自觉遵守！ 2012年12月1日研发部目录

一、奥拉西坦基本性状资料二、合成工艺路线的选择三、工艺流程图四、详细操作 4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成 4.2中间体2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯合成 4.3 奥拉西坦的合成 4.4产品质量控制过程 4.5多批次小试试验结果 4.6工艺验证五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法六、三废处理原则及具体处理方案 6.1 处理原则 6.2 处理原则图 6.3 具体处理方案七、试剂和中间体来源奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料

一、奥拉西坦基本资料【中文名称】奥拉西坦【英文名称】Oxiracetam 【中文化学名称】2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】【化学式】C 6H 10【分子量】【CAS 号】酮-1-基）乙酸乙酯经1坦[1][2]。 2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4]，收率70%。 NH(CH 2CO 2C 2H 52225 N OH O CH 2CO 2C 2H 5 H 5O 2C H 2O CH 3CN N O O CH 2CO 2C 2H 5 NaBH 4 (CH 3OCH 2)2 N OH O CH 2CO 2C 2H 5 N O OH CH 2CONH 2

费托合成工艺学习报告(本科)

关于煤间接液化技术“费-托合成”的学习报告报告说明 F-T合成作为煤的间接液化的重要工艺，有着广泛的应用。本文将分别报告作者在F-T合成的基本原理、高低温工艺、催化剂以及F-T合成新工艺的学习情况。在以上学习的基础上，报告末尾有本人对F-T合成工艺改进的一点设想和建议。一、F-T合成的基本原理主反应生成烷烃： nCO+2n+1H2==C n H2n+2+nH2O(1) n+1H2+2nCO==C n H2n+2+nCO2(2) 生成烯烃： nCO+2n H2==C n H2n+nH2O(3) n H2+2nCO==C n H2n+nCO2(4) 副反应生成含氧有机物： nCO+2n H2==C n H2n+nH2O(5) nCO+(2n?2)H2=C n H2n O2+(n?2)H2O(6) n+1CO+2n+1H2==C n H2n+1CHO+nH2O(7) 生成甲烷： CO+3H2==CH4+H2O(8) 积碳反应： CO+H2==C+H2O(9) 歧化反应： 2CO==C+C O2(10) F-T合成利用合成气在炉内反应生成液体燃料，1-4式为目标反应，其中1

和3是生产过程中主要反应。其合成的烃类基本为直链型、烯烃基本为1-烯烃。5-7式会生成含氧有机物的反应会降低产品品质；8式生成甲烷虽然是优质燃料但价值不高（原料合成气也为气体），往往需要分离出来进行制氢，构成循环；积碳反应主要是会对催化剂产生影响，温度过高时积碳反应产生的碳会镀在催化剂上（结焦现象），堵塞孔隙，造成催化剂失效。二、高温工艺与低温工艺反应温度不同，F-T 合成液体产物C 数目也不同（或者说选择性不同），基本上呈温度变高，碳链变短的趋势。低温工艺约在200-240摄氏度下反应，即可使用Fe 催化剂也可用Co 系催化剂，后者效果较好，产物主要是柴油、润滑油和石蜡等重质油品。高温工艺约在350摄氏度情况下反应，一般使用熔铁催化剂，产品主要是小分子烯烃和汽油。由于温度不同，高低温工艺采用的反应器也有所不同，低温工艺主要采用固定床反应器、浆态床反应器；高温工艺主要用循环流化床、固定流化床反应器。下面关于首先报告我对反应基本流程的认识首先无论何种反应器都需要先将合成气和循环气加热到一定温度后输入反应器，再经过均布装置将合成气均匀散开，之后进入反应段。由于炉内反应基本为强放热反应，对于低温工艺需要设置通水的管道利用水汽蒸发转移热量提高效率，而高温工艺由于强烈的对流换热所以并不要求特殊的冷却系统。反应段过后主要是催化剂回收和产品分离的问题，这一点主要是利用旋分器、重力沉降（反应中催化剂结团结块）等方式。图1为反应器的基本结构示意图图1反应器基本结构示意图这里再简要报告我对以上提到的四类反应器认识 2 46 5 3 1 1-合成气注入通道；2-均布段；3-冷却管道；4- 反应段；5-分离段；6-输出通道；（吴尧绘制）

2018年度滨州科学技术奖拟评审项目

2018年度滨州市科学技术奖拟评审项目一、自然科学奖（5项）序号项目名称完成单位完成人所属县区1 瘦素受体信号在抗抑郁药物治疗中的作用研究滨州医学院附属医院郭明，赵娣，胡凤爱，柳敦江市直 2 多囊卵巢综合症患者nesfatin-1测定及其对颗粒细胞的影响滨州医学院附属医院王雁林，李清春，李明娥，王梅林，刁兴华，何秀香，李学峰，马鹤，孙静，雷聪市直 3 功能性磁共振在胶质瘤的应用：动物实验与临床研究滨州医学院附属医院姜兴岳，谢庆芝，郭兰田，许昌，王山山市直 4 高容量长寿命稀土-镁-镍基储氢合金的应用基础研究滨州学院，山东省科学院新材料研究所高志杰，张会明，郑晓冬，张素卿市直 5 酵母菌油脂合成及其调控的分子机理滨州职业学院赵春海，王致鹏，池振明市直二、科技进步奖（98项）

序号项目名称完成单位完成人所属县区 1 机采棉播种关键技术装备的研发应用滨州市农业机械化科学研究所张爱民，孙冬霞，李伟，刘凯凯，禚冬玲，宫建勋，李明军，廖培旺，曹龙龙，郝延杰，王成，宋德平市直 2自走式棉秆收获打捆机的研发与关键技术研究滨州市农业机械化科学研究所，农业部南京农业机械化研究所刘凯凯，廖培旺，宋德平，张爱民，禚冬玲，陈明江，曹龙龙，孙冬霞，李伟，刘玉京，宫建勋，王振伟市直 3 食用菌轻简化栽培及绿色防控技术的集成与应用滨州市农业环境保护工作站，山东农业工程学院，滨州市福哲思蕈菌有限公司，山东惠民春生食用菌科技开发有限公司刘善勇，王继堂，张国顺，韩莉莉，牛贞福，李东起，赵永红，单宝强，刘振霞，董洪新市直 4 可追溯冬枣安全管理标准化技术集成与示范滨州市农业科学院，滨州市科学技术情报研究所，滨州市植物保护站张路生，高曙光，刘俊展，李占俊，王晓亮，李景茹，李占辉，范晓明，刘长明，刘树泽，常慧红，冯松魁市直 5 高效光催化材料的制备及处理工业有机废水技术研究滨州学院商希礼，段永正，李跃金，杜平，郑晶静市直 6 钢筋混凝土框架结构基于性能的地震损伤控制创新技术滨州学院，同济大学，滨州北海经济开发区规划建设局郑建波，蒋欢军，杨滨斌，陈林之，邢雪阳，马辉市直 7 应变岩爆发生机理重要影响因素滨州学院，华北水利水电大学，山东瑞祥路桥工程有限公司杜帅，赵菲，郑建波，王洪建，邢雪阳，张茜茜，郎东莹，王志鑫，秦朝辉市直 8 新型高效廉价重金属吸附剂的制备及其性能研究滨州学院李晶，贾冬梅，李跃金，商希礼，刘元伟，刘国霞市直 9 现场可编程控制器仿真调试仪的研究与实现滨州职业学院曹艳艳，崔立功，吕茜，郭洪强，张利建，王春鹏，李丽，郭涛市直 10 蔬菜轻简化栽培技术集成与应用滨州职业学院，滨州市蔬菜生产办公室，山东省潍坊市农业科学院，山东农业工程学院董霞，杨晓东，国淑梅，刘善勇，范小滨，范海波，刘悦上，张峰，梅红星，魏德军，刘芳，柴青山市直 11 封闭式无菌全自动微量加液控制系统的研发滨州职业学院张利建，林娜，韩玉霞，崔海娜，郭洪强，林媚，张金兰，张泽礼市直 12 少水节能生态染整关键生产技术研发华纺股份有限公司王力民，罗维新，刘水超，李春光，闫英山，吕建品，刘跃霞，杨玉华，王海花，孙臣，楚云荣，贾洪斌滨城区 13 纯棉织物短流程低水耗印染新技术开发华纺股份有限公司王力民，罗维新，闫英山，李春光，吕建品，刘跃霞，楚云荣，刘宁宁，孙红玉，杨玉华，赵海青滨城区

奥拉西坦

奥拉西坦【中文品名】奥拉西坦【药效类别】脑代谢改善药>吡拉西坦类【通用药名】OXIRACETAM 【别名】脑复智，奥拉酰胺，4-羟基脑复康, Hydroxypiracetam，Neuromet，Neuracitym，ISF-2522，CT-848 【化学名称】l-Pyrrolidineacetamide, 4-hydroxy-2-oxo- 【CA登记号】[62613-82-5] 【结构式】【分子式】C6H10N2O3 【分子量】158.16 【收录药典】【开发单位】ISF(意大利) 【首次上市】1984，意大利【性状】白色结晶性粉末。mp165~168℃。【用途】智能促进药。可促进磷酰胆碱、磷酰乙醇胺合成和脑代谢，老龄者长期使用，可明显改善组织机能，还可提高有脑血管损伤的老年人的学习效率。用于治疗老年性脑机能不全性精神综合征及精神行为紊乱和老年性痴呆症。【推荐合成路线】[1]

一、2-(3-乙氧甲酰-4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(3)的制备在反应瓶中，加入亚氨二乙酸乙酯648g(3.43mol)，无水二氯甲烷3600ml和三乙胺572ml，于0℃滴加2-乙氧羰基乙酰氯619g(4.11mol)和二氯甲烷1.lL的溶液(内温不超过10~15℃)，滴毕，于室温搅拌2h。反应毕，放置过夜，分出有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得油状物(2)。在反应瓶中，加入金属钠75.6g(0.243mol)和无水乙醇2.7L的溶液，于室温下加入上步反应(2)和无水苯1.5L，加热搅拌6h。反应毕，冷却至室温，用水提取数次，合并水层。用浓酸调至pH1，过滤，干燥，得粗品(3)。乙醇重结晶，得(3)。mp175~179℃。二、2-(2-吡咯烷-2,4-二酮-1-基)乙酸乙酯(4)的制备在反应瓶中，加入(3)20g(0.077mol)，乙腈200ml和水1.8ml，加热搅拌回流20min。反应毕，分出有机层，水层用乙腈提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，析出固体，干燥，得(4)，mp87~91℃。三、2-(4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(5)的制备在反应瓶中，加入(4)22.25g(0.12mol)，无水二甲氧基乙烷445ml，冷却至0℃后，加人硼氢化钠 1.52g(0.04mol)，于0~5℃中搅拌10min，室温搅拌0.5h。用20%盐酸酸化，过滤。滤液减压回收溶剂，将剩余物溶于适量二氯甲烷中，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂，剩余物经色谱柱纯化，得(5)，mp180℃(dec)。四、奥拉西坦(1)的合成在反应瓶中，加入(5)8.9g(0.048mol)，甲醇300ml，于0℃下通氨至饱和，放置过夜。反应毕，减压回收溶剂。将剩余物溶于适量二氯甲烷中，加入活性炭脱色后，过滤，冷却，将其缓慢加入异丙醚200ml中，析出固体，过滤，干燥，得(l)，mp161~163℃。【其它合成路线】详见参考文献[2~16] 【参考文献】 [1] US 1978, 4118396(DE, l977, 2635853, CA, 1977, 86:171253q)

奥拉西坦原料生产工艺研究版本样本

目录一、奥拉西坦基本性状资料二、合成工艺路线的选择三、工艺流程图四、详细操作 4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成 4.2中间体2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基) 乙酸乙酯合成 4.3 奥拉西坦的合成 4.4产品质量控制过程 4.5多批次小试试验结果 4.6工艺验证五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法六、三废处理原则及具体处理方案 6.1 处理原则 6.2 处理原则图 6.3 具体处理方案七、试剂和中间体来源奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料一、奥拉西坦基本资料

【中文名称】奥拉西坦【英文名称】Oxiracetam 【中文化学名称】2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基) 乙酰胺【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】【化学式】C 6H 10N 2O 3 【分子量】158.16 【CAS 号】62613-82-5 二、合成工艺路线的选择根据有关文献报道, 奥拉西坦基本上都由2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基) 乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。主要路线如下: 1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应, 经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦[1][2]。 2、 4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4], 收率70%。 NH(CH 2CO 2C 2H 5) C 2H 5O 2CCH 2COCl,(C 2H 5)3N CH 2Cl 2 N CH 2CO 2C 2H 5 O C 2H 5O 2CCH 2 CO 2C 2H 5 C 2H 5ONa 25N OH O CH 2CO 2C 2H 5C 2H 5O 2C H 2O CH 3CN N O O CH 2CO 2C 2H 5 NaBH 4(CH 3OCH 2)2 N OH O CH 2CO 2C 2H 5 N O OH CH 2CONH 2 ClCH 2CHCH 2CO 2R OH N OH O Na 2CO 3

氟哌啶醇相关杂质

相关杂质整理列表中文名英文名CAS号规格纯度结构式氟哌啶醇杂质1（氟哌啶醇EP杂质A） Haloperidol Impurity 1 （Haloperidol EP Impurity A） 3109-12-4 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 氟哌啶醇杂质2（氟哌啶醇EP杂质B） Haloperidol Impurity 2 （Haloperidol EP Impurity B） 1391052-5 3-1 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 氟哌啶醇杂3（氟哌啶醇EP杂质C） Haloperidol Impurity 3 （Haloperidol EP Impurity C） 1391052-8 7-1 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 氟哌啶醇杂质4（氟哌啶醇EP杂质D） Haloperidol Impurity 4 （Haloperidol EP Impurity D） 67987-08-0 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 氟哌啶醇杂质5（氟哌啶醇EP杂质E） Haloperidol Impurity 5 （Haloperidol EP Impurity E） 1391054-6 9-5 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 氟哌啶醇杂质6（氟哌啶醇EP杂质F） Haloperidol Impurity 6 （Haloperidol EP Impurity F） 1391052-6 7-7 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 氟哌啶醇杂质7 Haloperidol Impurity 7 34104-67-1 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99%

费托合成(F-T)综述

综述 F-T合成的基本原料为合成气，即CO和H2。F-T合成工艺中合成气来源主要有煤、天然气和生物质。以煤为原料，通过加入气化剂，在高温条件下将煤在气化炉中气化，然后制成合成气（H2+CO），接着通过催化剂作用将合成气转化成烃类燃料、醇类燃料和化学品的过程便是煤的间接液化技术。煤间接液化工艺主要有：Fischer-Tropsch 工艺和莫比尔（Mobil）工艺。典型的Fischer-Tropsch工艺指将由煤气化后得到的粗合成气经脱硫、脱氧净化后，根据使用的F-T合成反应器，调整合成气的H2/CO 比，在反应器中通过合成气与固体催化剂作用合成出混合烃类和含氧化合物，最后将得到的合成品经过产品的精制改制加工成汽油、柴油、航空煤油、石蜡等成品。F-T合成早已实现工业化生产，早在二战期间，德国的初产品生产能力已到达每年66万吨[1] (Andrei Y Khodakov, Wei Chu, Pascal Fongarland. Chem. Rev. Advances in the Development of Novel Cobalt Fischer?Tropsch Catalysts for Synthesis of Long-Chain Hydrocarbons and Clean Fuels. 2007, 107, 1692?1744 )。二战之后，由于石油的迅述兴起，间接液化技术一度处于停滞状态。期间，南非由于种族隔离制度而被“禁油”，不得不大力发展煤间接液化技术。但是随着70年代石油危机的出现，间接液化技术再次受到强烈关注。同时，由间接液化出来的合成液体燃料相比由原油得到的燃料产品具有更低的硫含量及芳烃化合物[1]，更加环保。80年代后，国际上，一些大的石油公司开始投资研发GTL相关技术和工艺[1]。目

利伐沙班工艺杂质合成方法

利伐沙班原料药杂质合成工艺

目录一、基本信息 (3) 1.1药品名称 (3) 1.2结构 (3) 二、利伐沙班杂质列表 (4) 2.1杂质合成工艺 (6) 2.2杂质A合成 (6) 2.3杂质B合成 (6) 2.4杂质C合成 (6) 2.5杂质D合成 (7) 2.6杂质E合成 (7) 2.7杂质F合成 (8) 2.8杂质G合成 (8)

利伐沙班原料药杂质合成工艺一、基本信息 1.1药品名称中文通用名：利伐沙班英文通用名：Rivaroxaban 汉语拼音：LIFASHABAN 中文化学名：:5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺英文化学名：5-Chloro-N-(((5S)-2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl)-1,3- oxazolidin-5-yl)methyl)thiophene-2-carboxamide 化学文摘登记（CAS）号：366789-02-8 外观与性状：白色至灰白色固体 1.2结构分子式：C19H18ClN3O5S 分子量：435.88 立体结构：含一个手性中心作用机理：利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子（例如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子（FXa)，在凝血级联反应中发挥重要作用。利伐沙班在人体剂量依赖性抑制Xa因子活性，应用Neoplastin?试剂测定的凝血酶原时间（PT)、活化部分凝血活酶时间（aPTT)及HepTest?肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗Xa因子活性同样受利伐沙班影响。

费托合成工艺及研究进展

费托合成定义费托合成(Fischer-Tropsch synthesis)是煤间接液化技术之一，它以合成气(CO和H2)为原料在催化剂(主要是铁系) 和适当反应条件下合成以石蜡烃为主的液体燃料的工艺过程。1923年由就职于Kaiser Wilhelm 研究院的德国化学家Franz Fischer 和Hans Tropsch开发，第二次世界大战期间投入大规模生产。其反应过程可以用下式表示：nCO+2nH2─→[－CH2－]n+nH2O 副反应有水煤气变换反应H2O + CO → H2 + CO2 等。一般来说，烃类生成物满足Anderson-Schulz-Flor分布。工艺费托合成总的工艺流程主要包括煤气化、气体净化、变换和重整、合成和产品精制改质等部分。合成气中的氢气与一氧化碳的摩尔比要求在2～2.5。反应器采用固定床或流化床两种形式。如以生产柴油为主，宜采用固定床反应器；如以生产汽油为主，则用流化床反应器较好。此外，近年来正在开发的浆态反应器，则适宜于直接利用德士古煤气化炉或鲁奇熔渣气化炉生产的氢气与一氧化碳之摩尔比为0.58～0.7的合成气。铁系化合物是费托合成催化剂较好的活性组分。研究进展传统费托合成法是以钴为催化剂，所得产品组成复杂，选择性差，轻质液体烃少，重质石蜡烃较多。其主要成分是直链烷烃、烯烃、少量芳烃及副产水和二氧化碳。

50年代，中国曾开展费托合成技术的改进工作，进行了氮化熔铁催化剂流化床反应器的研究开发，完成了半工业性放大试验并取得工业放大所需的设计参数。南非萨索尔公司在1955年建成SASOL－I小型费托合成油工厂，1977年开发成功大型流化床Synthol反应器，并于1980年和1982年相继建成两座年产 1.6Mt的费托合成油工厂（SASOL-Ⅱ、SASOL-Ⅲ）。此两套装置皆采用氮化熔铁催化剂和流化床反应器。反应温度320～340℃，压力2.0～2.2MPa。产品组成为甲烷11％、C2～C4烃33％、C5～C8烃44％、C9以上烃6％、以及含氧化合物6％。产品组成中轻质烃较多，适宜于生产汽油、煤油和柴油等发动机燃料，并可得到醇、酮类等化学品。目前，以煤为原料通过费托合成法制取的轻质发动机燃料，在经济上尚不能与石油产品相竞争，但对具有丰富廉价煤炭，而石油资源贫缺的国家或地区解决发动机燃料的需要，费托合成法也是可行的。另外，近年来南非SASOL公司改良费托合成，其创造的巨大经济效益，正在吸引全世界的瞩目。 2006年4月，利用中科院山西煤炭化学研究所自创技术（费托合成、煤基液体燃料合成浆态床技术），由煤化所牵头联合产业界伙伴内蒙古伊泰集团有限公司、神华集团有限责任公司、山西潞安矿业（集团）有限责任公司、徐州矿务集团有限公司等和科研机构共同出资组建成立了中科合成油技术有限公司。实现了中国的煤炭间接液化技术的真正产业化。

奥拉西坦注射液说明书.docx

奥拉西坦注射液药品名称 : 通用名称：奥拉西坦注射液英文名称：Oxiracetam Injection 商品名称：欧兰同成份 : 奥拉西坦适应症 : 用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍等症的治疗。规格 : 5ml ： 1g 用法用量 : 静脉滴注。每日一次，每次4-6g ，用前加入到5%葡萄糖注射液或%氯化钠注射液100-250ml中，摇匀后静脉滴注。可酌情增减用量，用药疗程为2-3 周。国外上市奥拉西坦注射液的用量范围是2-8g ，但国内尚无低于4g、高于6g 的用药经验。不良反应 : 1.据国外文献报道，奥拉西坦的不良反应少见，偶见皮肤瘙痒、恶心、精神兴奋、睡眠紊乱，但症状较轻，停药后可自行恢复。 2.应用本品进行了临床试验，结果显示奥拉西坦注射液组与吡拉西坦注射液的不良事件发生率无统计学差异，未发现严重不良事件。禁忌 : 对本品过敏者、严重肾功能损害者禁用。注意事项 : 1.轻、中度肾功能不全者应慎用，必需使用本品时，须减量。 2.患者出现精神兴奋和睡眠紊乱时，应减量。孕妇及哺乳期妇女用药: 本品在孕妇及哺乳期妇女使用的安全性尚不明确，因此，不应使用。儿童用药 :

尚不明确。老年用药 : Lecaillon JB 等对老年病人的奥拉西坦药物代谢情况进行了研究，老年人由于生理性肾功能减退，消除半衰期 (t 1/2 β) 较健康青年人延长，曲线下面积 (AUC) 及血药峰浓度 (C max ) 均略有升高，老年人在使用本品后消除速度稍慢，但与青年人相比无显著性差异。药物相互作用 : 尚不明确。药物过量 : 在超剂量使用本品的情况下偶有病人出现兴奋、失眠等不良反应，停药或减少剂量后症状可逐渐消失。毒理研究 : 动物研究显示，奥拉西坦小鼠灌胃给药 10g/kg 、静注给药 2g/kg 和大鼠灌胃给药 10g/kg 均未见动物死亡；未见致突变性、致癌作用及生殖毒性。药理作用 : 奥拉西坦为吡拉西坦的类似物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。机理研究结果提示，奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中 ATP/ADP 的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。药代动力学 : 应用本品进行了人体药代动力学研究，结果：单次静脉滴注血药峰浓度 (Cmax) 为±μ g ·ml -1 ，半衰期 (t 1/2 ) 为±，曲线下面积 0-12 ) 为±μ g ·ml -1-1 0- ∞ ) 为±μ g ·ml -1 -1 (AUC ·h ，曲线下面积 (AUC ·h ，肾排泄速率常数 (k ) 为± <>sup -1 ，平均滞留时间 (MRT)为±。多次静脉滴注血药峰浓度 C 为±· ml -1，半衰期 (T 1/2) 为±， e max 0-12 ) 为±μ g. ml -1 -1 0- ∞ ) 为±μ g ·ml -1 -1 e ) 为曲线下面积 (AUC ·h ，曲线下面积 (AUC ·h ，肾排泄速率常数 (k ±，平均滞留时间 (MRT)为±。奥拉西坦多次静脉给药体内无蓄积；静脉给药后，血药浓度水平以及主要的药代动力学参数在个体间差异较小；文献资料显示：奥拉西坦在肝、肾中分布浓度较高，除脑脊液中的半衰期为 300 分钟 ( 口服、 140 分钟 ( 静脉注射外，在其余组织的半衰期与血浆中相似。奥拉西坦主要通过肾脏代谢， 48 小时内 90%以上的药物以原型从尿中排出，个体间差异很小；老年人与健康年轻人的肾脏消除速度无显著性差异。性状 : 本品为无色或几乎无色的澄明液体。贮藏 :