利奈唑胺制备工艺的优化研究
利奈唑胺的药理分析综述
利奈唑胺的药理分析综述作者：曲小艺来源：《中国科技博览》2016年第01期中图分类号：R9 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）01-0346-01利奈唑胺（linezolid）是一种人工合成的噁唑烷酮类抗菌药，对大多数革兰阳性致病菌都有良好的抗菌活性，与其他抗菌药多无交叉耐药现象，加之组织、体液分布广泛以及给药方法便捷，使得其治疗多重耐药革兰阳性菌感染的有效性和安全性均很好，在临床上受到广泛的关注。
1 作用机制和抗菌活性作为一种新型抗菌药，利奈唑胺作用于细菌的50S核糖体亚单位。
但与其他抗菌药不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性而只是作用于翻译系统的起始阶段，通过抑制mRNA与核糖体连接、阻止70S起始复合物的形成，最终产生抑制细菌蛋白质合成的作用。
由于作用部位及方式独特，利奈唑胺与其他抗菌药多无交叉耐药现象。
在耐药菌日益流行的今天，利奈唑胺的这一特性具有重要临床意义。
体外药敏试验结果显示，利奈唑胺对几乎所有的致病性革兰阳性菌、非典型病原体、各种分枝杆菌、诺卡菌以及革兰阳性的厌氧菌都有较好的抗菌活性，但对革兰阴性杆菌不敏感，可能与革兰阴性杆菌的外排机制有关。
体外药敏试验还显示，包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的凝固酶阴性的葡萄球菌在内的葡萄球菌和耐万古霉素的肠球菌在内的肠球菌对利奈唑胺都100%敏感。
10多年的临床应用经验表明，利奈唑胺对多种革兰阳性致病菌、包括耐药菌所致感染均有很好的疗效。
此外，利奈唑胺对日益常见的耐多药结核杆菌和泛耐药结核杆菌也有明显的抗菌活性和治疗疗效，但因利奈唑胺不是常规抗结核药，故目前尚无相应的体外药敏试验数据。
2 药动学特点利奈唑胺为时间依赖性抗菌药，口服后吸收完全、生物利用度近100%，可以经静脉给药-口服方法进行序贯治疗。
利奈唑胺的血浆蛋白结合率为31%，分布容积为40～50 L，每12小时口服给药600 mg后0.5～2 h达到血药峰浓度（15～27 mg/L），血药消除半衰期（3.4～7.4 h）较长，且对敏感菌有一定的抗生素后效应，可一日2次给药。
胺的合成ppt
适应症
• 耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的 菌血症；
• 院内获得性肺炎(hap) ； • 复杂性皮肤或皮肤软组织感染(ssti)； • 由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌珠)所
致非复杂性皮肤或皮肤软组织感染； • 社区获得性肺炎(cap)及伴发的菌血症，由肺炎链
球菌(包括对多药耐药的菌株[mdrsp])，或由金黄 色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌珠)所致。
• 路线二的优点在于去掉了敏感试剂n-BuLi的使用， 但是该路线实验步骤稍长，其次引入的取代噁唑 烷酮较，再者该路线同样使用了叠氮酸钠，高压 氢化反应仍然采用。
合成路线
• 合成路线三：WOxxxxxxx
合成路线
• 合成路线三分析： • 路线三以吗琳和3，4一二氟硝基苯为原料，如前
所述，经取代，还原，酰化得到关键中间体6，再 和双乙酰化合物3环合得到目标产物。 • 该路线相对较短，且采用汇聚合成的方法，使合 成目标产物的产率较高，反应条件温和，试剂消 耗量少，操作方便; • 该路线中还原硝基为氨基不再使用高压氢化，而 使用甲酸氨，这是一类新型的供氢试剂，反应条 件温和，在常压下即可进行，消除了高压氢化反 应的安全性。
新型抗菌药利奈唑胺的合成
• 基本信息 • 作用机理 • 适应症 • 合成路线 • 讨论
目录
基本信息
• 药品名称：利奈唑德，利奈唑胺 • 商品名:斯沃Zyvox • 英文名称：Linezolid • 开发公司：Pharmacia & Upjohn • 上市时间：2000年4月在美国上市
• 结构式：
合成路线
• 合成路线一：J.Med. Chem,1996,39(3):673~679
• 备注：CBZ-Cl为氯甲酸苄酯 ，glycidinyl butyrate为丁酸缩水甘油酯 ， MsCl为甲烷磺酰氯
利奈唑胺中间体(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺合成工艺优化
利奈唑胺中间体(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺合成工艺优化王润南;王婷;张丹丹;王璇;张珍明;李树安【摘要】S-环氧氯丙烷与氨水和苯甲醛反应,酸性水解后,4-二甲氨基吡啶作为催化剂,醋酐作为酰化试剂合成(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺.用LC-MS分析S-环氧氯丙烷与氨水反应的副产物,发现在氨水中加入醋酸铵可以抑制副反应,提高1-氨基-3-氯-2-丙醇的收率;在4-二甲氨基吡啶催化下与乙酸酐反应得到(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺,收率90.91％,时间缩短了4h.【期刊名称】《精细石油化工》【年(卷),期】2016(033)005【总页数】4页(P61-64)【关键词】(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺;副反应;醋酸铵;4-二甲氨基吡啶【作者】王润南;王婷;张丹丹;王璇;张珍明;李树安【作者单位】淮海工学院化工学院,江苏连云港222005;中国矿业大学化工学院,江苏徐州221116;淮海工学院化工学院,江苏连云港222005;中国矿业大学化工学院,江苏徐州221116;淮海工学院化工学院,江苏连云港222005;淮海工学院化工学院,江苏连云港222005【正文语种】中文【中图分类】R914.5利奈唑胺是美国Pharmacia & Upjohn公司于2000年4月18日上市[1]，用于治疗复杂性皮肤感染、社区获得性肺炎等病症的口恶唑烷酮类抗菌药物，其合成路线已有很多报道[2-8]。
(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺是原研工艺中的关键中间体，在临床和商业中使用的利奈唑胺均是通过这个关键中间体合成的。
由于该中间体合成收率不高，许多研究者试图设计新的合成路线避开使用该中间体，但这些合成路线又涉及使用叠氮化钠和高压氢气还原等。
参照文献[9-10]，笔者通过LC-MS分析出环氧氯丙烷与氨水反应的副产物，推测其可能发生的副反应，发现在氨水中加入NH4Ac可抑制副反应；同时使用高效酰化催化剂4-二甲氨基吡啶，避免使用等摩尔量的吡啶和喹啉，提高了(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺收率。
利奈唑胺的研究进展
利奈唑胺的研究进展曲俊兵【摘要】通过相关资料文献,从药代动力学、临床应用、药物不良反应等方面综述利奈唑胺的研究进展.利奈唑胺是具有给药途径优势的抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌、肺炎链球菌等感染的有效抗菌药物.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2010(019)001【总页数】2页(P60-61)【关键词】利奈唑胺;唾唑烷酮类抗菌药物;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌【作者】曲俊兵【作者单位】福建医科大学附属协和医院,福建福州,350001【正文语种】中文【中图分类】R978.1近年来，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的感染率呈明显上升趋势，但相关治疗药物的敏感性下降，导致治疗MRSA感染的有效药物品种数量变少。
因此，除优化给药方案、减少耐药菌产生、延长抗菌药物的使用寿命外，开发新的有效抗菌药物是当务之急。
具有新型结构的抗菌药物利奈唑胺的开发和应用，为治疗MRSA感染提供了新的选择。
笔者通过查阅相关文献，对利奈唑胺的研究进展进行了综述。
1 化学结构及抗菌机制利奈唑胺为化学合成的唑烷酮类抗菌药物，不仅化学结构与其他抗菌药物不同，作用机制也具有新特点。
利奈唑胺主要与细菌50 s亚基上核糖体RNA的23 s位点结合，阻止形成70 s始动复合物，从而抑制细菌蛋白质的合成，发挥抑菌作用，而以往的抗菌药物均未将此阶段作为抑制细菌蛋白合成的靶位。
由于利奈唑胺具有独特的作用位点和方式，不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药物发生交叉耐药性，体外也不易诱导产生耐药性，使其对MRSA、耐万古霉素肠球菌（VRE）、多重耐药肺炎链球菌（MDRSP）等有强大的抗菌活性。
2 药代动力学[1]利奈唑胺化学性质稳定，可通过静脉滴注或口服途径给药。
血药浓度测定结果表明，口服给药的药时曲线下面积与静脉给药相近，因此临床采用静脉滴注序贯口服给药方案时无须调整剂量。
食物对利奈唑胺的吸收影响较小，口服给药可不考虑进食时间。
利奈唑胺的合成方法新进展
利奈唑胺的合成方法新进展寇成;杨晓婧;张森【期刊名称】《承德医学院学报》【年(卷),期】2016(033)005【总页数】3页(P431-433)【关键词】利奈唑胺;抗菌;合成方法【作者】寇成;杨晓婧;张森【作者单位】河北民族师范学院,河北承德067000;承德医学院;河北威远动物药业有限公司【正文语种】中文【中图分类】R914.5全合成抗菌新药利奈唑胺-斯沃于2000年在美国FDA批准上市， 2009年在我国上市，其作用于细菌50S亚基的23S核糖体RNA上的位点，从而影响细菌转录过程，即阻断细菌蛋白的合成，从而发挥抗菌作用。
由于早期的抗菌药没有在此阶段抑制细菌，因而体现出利奈唑胺结构新颖、作用机制独特、低交叉耐药性等特点［1-3］。
该药物主要用于治疗VRE引起的菌血症、MR2SA引起的院内肺炎和综合性皮肤感染，以及PRS引起的菌血症。
利奈唑胺对耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及多重耐药肺炎链球菌等具有较强的抗菌活性［4-7］。
利奈唑胺是单一对映体化合物，主要是对唑烷酮母环的5位侧链氨基酰化反应及噁唑烷酮母环引入手性中心这两部分的合成方法进行改进。
噁唑烷酮母环手性中心大多数是采用直接引入手性原料进行合成，由于采用的手性原料不同，大体分为三种方法构建手性中心：一是通过取代的S-甘油醛引入手性中心，二是通过取代的环氧丙烷引入手性中心，三是通过1-氯-2-丙醇或3-氯-2-羟基丙胺引入手性中心。
噁唑烷酮母环5位上的修饰大体也分为三种方法：一是使用叠氮化试剂，二是使用邻苯二甲酰亚胺，三是直接引入酰胺［8］。
本文主要针对近5年国内噁唑烷酮母环的合成及母环5位上氨基结构引入的方法进行介绍，并对每一种方法逐一比较，以便找一条更适合工业化生产的合成路线。
张慧等［9］以（S）-环氧氯丙烷和二苄胺经N-烃化所得（S）-N，N-二苄基-3-氯-2-羟基丙胺（4），与N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺在碱性条件下缩合，得（S）-3-（3-氟-4-吗啉基）-5-［（N，N-二苄基）氨甲基］-1， 3-噁唑烷-2 -酮（6），再经催化氢解脱苄和乙酰化反应制得抗菌药利奈唑胺，总收率约57%（以二苄胺计）。
新型抗菌药利奈唑胺合成的研究
新型抗菌药利奈唑胺合成的研究李桂杰;赵静国;张飞;赵蒙浩【摘要】This paper deals with the study on the synthesis of a novel chiral antibacterial drug linezolid. The intermediates N-benzyloxycarbonyl-3-fluoro-4-moropholinyl aniline(Ⅲ) and (R/S)-N-(2,3-epoxypropyl) ac-etamide(Ⅶ) was respectively synthesized from 3,4-difluoronitrobenzene and (S)-epichlorohydrin. Then the typical representative of antibacterial drug linezolid was convergently synthesized by HI and Ⅶ with an overall yield of 29%. The structure of target compound was confirmed by 1HNMR and MS.%报道了新型手性抗菌药利奈唑胺的合成研究.以3,4-二氟硝基苯和(S)-环氧氯丙烷为原料,分别合成两个中间体N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺和(R/S)-N-(2,3-环氧丙基)乙酰胺,通过汇聚式合成得到利奈唑胺,总收率约29％.目标产物结构经1 HNMR和质谱确证.【期刊名称】《化学与生物工程》【年(卷),期】2013(030)001【总页数】3页(P57-59)【关键词】利奈唑胺;(噁)唑烷酮;新型抗菌药;合成【作者】李桂杰;赵静国;张飞;赵蒙浩【作者单位】武汉工业学院生物与制药工程学院,湖北武汉430023;武汉工业学院生物与制药工程学院,湖北武汉430023;武汉工业学院生物与制药工程学院,湖北武汉430023;武汉工业学院生物与制药工程学院,湖北武汉430023【正文语种】中文【中图分类】TQ225.261近年来，随着抗生素的广泛使用甚至滥用，细菌的耐药性日益严重。
利奈唑胺的合成研究_金磊
取化合物 7 （ 607 g，2． 69 mol） 、10% Pd / C （ 23． 3 g ） 、 THF（ 700 mL） 、无水甲醇（ 2800 mL） 加入反应瓶，氮气置换， 通入氢气，保持温度 10 ～ 30℃ 常压搅拌过夜，过滤，滤液，减 压浓缩至干，得到棕色固体，加入无水乙醇（ 580 mL） 重析晶， 滤饼 40℃ 真 空 干 燥 过 夜，得 白 色 固 体 8 （ 518 g，98% ） ，mp 116． 9 ～ 118． 0℃ ，（ 文献［11］： 98% ，mp 117． 1 ～ 118． 5℃ ） 。ESI － MS（ m / z） ： 197［M + H］ + ； 1 HNMＲ （ CDCl3 ，500 MHz） ： 2． 94 ～ 3． 06（ m，4H，2 × NCH2 ） ，3． 76（ t，J = 4． 8 Hz，4H，2 × OCH2 ） ，6． 42（ d，1H，ArH） ，6． 68 （ d，1H，ArH） ，7． 02 （ t，J = 2． 5 Hz，J = 9． 1 Hz，1H，ArH） 。
2 合成方法 2． 1 （ S） － 1 － 氨基 － 3 － 氯 － 2 － 丙醇盐酸盐（ 3）
取乙醇（ 320 mL） ，苯甲醛（ 190 g，1． 8 mol） 加入反应瓶， 15 ～ 20℃ 下 缓 慢 滴 加 25% 氨 水 （ 190 g，2． 7 mol） ，在 15 ～ 20℃ 下，搅 拌 30min。滴 加 （ S） － 环 氧 氯 丙 烷 （ 158 g，1． 7 mol） 的乙醇（ 300 mL） 溶液，室温搅拌 20 h。反应液减压浓 缩，加入甲苯（ 60 mL） 、37% 盐酸（ 210 mL） 、水（ 210 mL） ，在 35 ～ 45℃ 下反应 2 h，分液，分出水层，浓缩至有大量固体析 出，用乙醇（ 70 mL） 和正己烷（ 50 mL） ，在 － 20℃ 析晶，过滤， 50℃ 真 空 干 燥，得 白 色 晶 体 3 （ 200 g，80% ） ，mp 131． 3 ～ 132． 3℃ ，（ 文 献［8］： 77% ，mp 125． 0 ～ 136． 0℃ ） 。ESI － MS （ m / z） ： 110［M + H］ + ； 1 HNMＲ （ CD3 OD，500MHz） ： 2． 92 （ dd，J = 9． 6 Hz，J = 12． 4 Hz，1H，CH2 Cl） ，3． 20 （ dd，J = 2． 7 Hz，J = 12． 9 Hz，1H，CH2 Cl） ，3． 56 ～ 3． 62 （ m，2H， CH2 N） ，4． 02 ～ 4． 08（ m，1H，CHO） 。
利奈唑胺的临床应用策略
15.8
13.4
94
脑脊液4
10mg/kg（600mg）IV（4-5剂）
10.3
7.5
71
腹膜透析液5
600 mg PO （1剂）
11.2
6.9
61
* 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。
利奈唑胺强大的体液和组织穿透性
临床疗效差异的原因之一 PK/PD的差异
治疗MRSA所致VAP的临床治愈率
两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1
万古霉素
P = 0.07
P = 0.02
P = 0.06
(n = 434)
(n = 214)
(n = 179)
(n = 70)
P = 0.01
斯沃
*
与替考拉宁比较，治疗ICU中革兰阳性菌肺炎
Cepeda JA, et al. J Antimicrob Chemother. 2004;53:345-55.
(36/61)
(22/62)
MRSA肺炎
*
P=0.025
利奈唑胺（斯沃）治疗院内MRSA肺炎患者的生存率显著高于万古霉素
两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1
1. Wunderink R, et al. Chest. 2003;124:1789-97.
17%
7%
80.0%
63.5%
*
1. Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.
利奈唑胺的临床应用策略
*
一、噁唑烷酮类抗菌药 （oxazolidinone） ——全新的化学结构
利奈唑胺的临床研究
利奈唑胺的临床研究利奈唑胺（Lenalidomide）是一个口服的免疫调节剂，已被广泛应用于多种血液系统恶性肿瘤的治疗。
它是一种靶向多种细胞因子的药物，通过抗炎和免疫调节机制来发挥作用。
利奈唑胺不仅可以直接抑制癌细胞的增殖和生存，还可以调节免疫系统，增强机体免疫力。
早期的临床研究表明，利奈唑胺在多发性骨髓瘤和低级别非霍奇金淋巴瘤等血液系统肿瘤的治疗中具有显著疗效。
利奈唑胺可以促进免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤，通过增强抗肿瘤免疫应答达到治疗效果。
此外，利奈唑胺还能够诱导癌细胞凋亡和细胞周期阻滞，从而直接抑制肿瘤细胞的增殖。
这些作用使利奈唑胺成为血液系统恶性肿瘤治疗的重要药物。
近年来，利奈唑胺的临床研究取得了显著进展。
在多发性骨髓瘤治疗中，利奈唑胺已成为标准的一线治疗药物。
一项随机对照研究显示，在接受利奈唑胺治疗的患者中，疾病进展的风险降低了50%，生存期也明显延长。
类似的结果也在其他血液系统恶性肿瘤如慢性淋巴细胞白血病和滤泡性淋巴瘤中观察到。
除了单一应用，利奈唑胺还被广泛应用于多种联合治疗方案中。
例如，在多发性骨髓瘤治疗中，利奈唑胺通常与地塞米松和蛋白酶体抑制剂联合应用，以提高治疗效果。
研究结果表明，这种联合治疗方案能够显著提高患者的总体生存率和无进展生存期。
与此同时，利奈唑胺的临床研究也在不断探索新的应用领域。
最新的研究显示，利奈唑胺在实体瘤如黑色素瘤和肺癌中也具有一定的抗肿瘤活性，这为进一步扩大利奈唑胺的应用范围提供了新的思路。
尽管利奈唑胺在血液系统恶性肿瘤治疗中已经取得了显著的成果，但仍存在一些挑战和限制。
例如，长期使用利奈唑胺可能导致一些不良反应，如造血抑制和肠道反应。
此外，一部分患者对利奈唑胺的治疗反应较差，需要进一步研究发现新的预测因子和治疗策略。
总之，利奈唑胺是一种具有广泛应用价值的免疫调节剂，已在多种血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著的疗效。
然而，仍需进一步的临床研究来深入探究利奈唑胺的作用机制、优化治疗方案，以期提高患者的治疗效果和生存率。
利奈唑胺的合成研究
利奈唑胺的合成研究利奈唑胺是辉瑞公司研发的新型抗菌药,用于治疗其他一些抗生素无法治疗的严重感染所引起有抗药性的革兰氏阳性菌,2000年美国FDA正式准许该药上市,该品种具有巨大的市场潜力,目前化合物专利已到期。
由于利奈唑胺具有巨大的应用前景,本论文作者所在公司决定开展该项目。
本论文通过查询了大量专利、文献后,发现各文献所报道的路线均不同程度的存在一定的缺陷,最后通过对比,选用张慧、李桂杰、徐辉等报道的文献用于参比;通过对该工艺的优化,本论文在第一步使用丁酮替代乙酸乙酯,防止回收乙酸乙酯可能的水解;使用碳酸钠替代三乙胺,避免了使用三乙胺缩带来不便;优化了后处理方法,将使用丙酮/水重结晶的工艺优化为直接蒸干;优化了反应温度将反应温度从25℃提高至75℃,从而将反应时间从24小时降低至5.5h。
第二步实验确定了使用单一溶剂丁酮,5%钯碳进行催化氢化替代甲酸铵还原,使所得到的体系更干净,产品纯度更高;优化了后处理方法,通过使用直接蒸干的办法替代溶解、水洗、干燥等复杂后处理,大大降低了企业的污水和废弃物排放。
第三步实验通过条件优化研究,确定了准确的实验物料比例;确定了反应过程中不需要添加水也可正常反应,避免了溶剂回收过程中除水的困难操作;优化了反应温度,确定了反应温度不需要保持0-5℃的低温,从而使企业的能耗大幅度降低;优化了后处理方式,确定了产物仅通过水洗即可达到较高的含量,避免了重结晶使用大量溶剂,从而大幅降低了成本;优化了反应溶剂,确定了使用丁酮也可完成实验,并降低了溶剂用量,为溶剂的重复使用提供了必要条件,同时也为前三步反应的连续进行提供了可能。
通过前三步的连续合成条件优化研究,确定了前三步反应的连续反应方式,通过只对第一步反应完毕的体系进行过滤、蒸干处理,蒸干后体系不称量重量,检测含量,而是直接进行下一步反应,直至第三步反应完毕,通过这样的操作大大降低了人员劳动强度、设备使用、溶剂用量,缩短了生产周期。
利奈唑胺合成工艺的优化
１ － ２（ Ｓ ） 一 Ｎ － 【 ２ 一 （ 乙酰氧基） 一 ３ 一 氯丙基】 乙酰胺 （ ３ ）
在 ２ ０ ０ ｍＬ三 口 瓶 中 ，依 次 加 入 化 合 物 （ ２ ） ｌ ６ ． ９ ４ ｇ（ １ １ ６ ． ０ ｌ ｍｍ ｏ ］ ） 、二氯 甲烷 ８ ０ ｍＬ 、 吡 啶 １ ２ ． １ ０ ｇ （ １ ５ ２ ． ９ ７ ｍｍ ｏ １ ） ， 搅拌 １ ５ ａｉ ｒ ｎ ． 升温至 ３ ０℃一
性 耐药特征 的阳性 细菌中 ， 都 不易与其 它抑制蛋 白合 成的抗菌药发生交 叉耐药 ， 在体外 也不易诱
导 细 菌 耐 药 性 的产 生 ， 对 革 兰 氏 阳性 菌 具 有 很 强
氟一 ４ 一 吗啉基 溴苯与 ５ 一 ［ （ Ｓ ） 一 （ １ 一 苯 乙基）氨 甲基卜
ｆ Ｓ １ — １ ， ３ 一 嗯唑烷一 ２ 一 酮 在 碘 化 铜 作 用 下 经 Ｕｌ ｌ ｍ ａ ｎ ｎ 偶联 、 催化 氢解和乙酰化得 １ ［ ９ １ ， 该 法原料不易得 、 反 应 条 件 苛 刻 。（ ４ ） ３ 一 氟一 ４ 一 吗 啉 苯 基 异 氰 酸 酯 在 三 正 丁 基 氧 膦 和溴 化 锂 作 用 下 与 （ Ｓ ） 一 丁 酸 缩 水 甘
利奈 唑 胺 （ Ｌ ｉ ｎ ｅ ｚ ｏ ｌ ｉ ｄ， １ ） ， 又名利奈 唑酮 、 利 奈 唑烷 、 雷奈佐利 ， 化学名为 ： （ Ｓ ） 一 Ｎ一 ［ 【 ３ 一 （ ３ 一 氟一 ４ 一 吗 啉基苯基） 一 ２ 一 氧代一 ５ 一 嗯 唑 烷 基 ］甲基 ］乙 酰 胺 ， Ｃ Ａ Ｓ Ｎ ｏ ： １ ６ ５ ８ ０ ０ — ０ ３ — ３ ， 是 第 一 个 用 于 临床 的 新 型 嗯唑烷酮类 （ ｏ ｘ ａ ｚ ｏ ｌ ｉ ｄ ｎ ｏ ｎ ｅ ）抗 菌 药 。 是 由 美 国 Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｉ ａ＆ Ｕ ｐ ｉ ｏ ｈ ｎ公 司ｆ 已被 辉 瑞 收 购 １ 研 制 生 产 的新 型 唑 烷 酮 类 全 合 成 抗 菌 药 。美 国 Ｆ Ｄ Ａ 于 ２ ０ ０ ０年 ４月 １ ８ １ ３ 批 准该 药 上 市 。商 品名 Ｚ ｙ ｖ ｏ ｘ ， 本 品 为美 国 ４ ０年 来 第 一 个 被 批 准 用 于 治 疗 甲氧
利奈唑胺质量标准
利奈唑胺质量标准
利奈唑胺（Lenalidomide）是一种治疗多发性骨髓瘤和某些淋巴瘤等血液恶性肿瘤的药物。
利奈唑胺的质量标准包括以下几个方面：
1. 外观：利奈唑胺为白色结晶性粉末。
2. 纯度：利奈唑胺应符合药典规定的纯度要求，在副产物和杂质方面的含量必须控制在合理的范围内。
3. 绝对含量或相对含量：标准要求药物的含量与理论含量相接近，或者在一定范围内。
4. 溶解度：利奈唑胺应在一定温度和溶剂中具有一定的溶解度，以便于制剂的制备和使用。
5. 微生物限度：利奈唑胺的微生物限度应符合药典中规定的要求，以确保药物的安全性和无菌性。
以上是利奈唑胺的一些质量标准，具体标准和要求可以参考相关药典或制药工艺标准。
请在使用药物前咨询医生或药师，并按照医生或药师的指导和药品说明书正确使用药物。
利奈唑胺结构
利奈唑胺结构利奈唑胺是一种被广泛应用于防治泌尿系统感染症状的药物，其化学结构也十分特殊。
它属于一种合成的类似于氨基甲酸酯的药物，具有强烈抗菌作用，可以有效抑制细菌的生长和繁殖。
本文将从利奈唑胺的化学结构、药理作用、临床应用等方面进行详细介绍。
利奈唑胺的分子式为C12H12FN3O3，它的分子量为269.24。
利奈唑胺是一种含有三元环的药物，其中心的三元环具有两个相邻的杂原子，它们分别是一氮和一氧，如下所示：这个三元环是利奈唑胺分子的主要活性部分，其在金属离子的催化下可以与细菌的DNA结合，从而影响DNA的合成和复制，进而抑制细菌的生长。
二、利奈唑胺的药理作用利奈唑胺是一种广谱抗菌药，主要用于治疗泌尿系统感染、呼吸道感染以及肠道感染等。
它的作用机制是通过抑制细菌的DNA合成和复制，从而导致细菌死亡。
在体内，利奈唑胺会被迅速吸收，并在肝脏中代谢成代谢产物。
它的半衰期为1.5-2.5小时，主要通过肾脏排泄。
利奈唑胺对一些厌氧菌和革兰氏阴性菌具有很强的杀菌作用。
它主要用于治疗以下疾病：1.泌尿系统感染：利奈唑胺可以有效杀灭导致尿路感染的细菌，如大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等。
因此，它也被广泛用于治疗尿道感染、膀胱炎、肾盂肾炎、前列腺炎等疾病。
2.呼吸道感染：利奈唑胺可以杀死引起细菌性肺炎、外界气管炎等感染的细菌，如军团菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等。
3.肠道感染：利奈唑胺还被用于治疗肠道感染，如沙门菌感染、大肠杆菌感染等。
总之，利奈唑胺是一种十分重要且广泛应用于临床的抗生素，其药理作用和化学结构的独特性为其带来了强大的杀菌作用，成为医生治疗细菌感染的重要选择之一。
高效液相色谱法测定人利奈唑胺血药浓度
高效液相色谱法测定人利奈唑胺血药浓度摘要：目的为了能快速测定人血浆中利奈唑胺的血药浓度，为调整给药剂量与方案提供依据，建立一种快速的HPLC利奈唑胺血药浓度检测方法。
方法：以氯霉素为内标，采用甲醇沉淀血浆蛋白，上清液进样。
色谱柱为：Hypersil 柱流动相为：乙腈：磷酸缓冲液（27.5:72.5，v:v）流速：1.0 mL·min-1，C18柱温：40 ℃，检测波长：254nm，进样量：100μL。
结果：利奈唑胺在浓度范围1.25～40mg·L-1内线性良好（r=0.9998，n=6）。
低、中、高三种浓度的平均相对回收率和平均绝对回收率分别为分别为104.9%和103.6%。
日内、日间精密度RSD分别小于5.64%与5.62%。
高效液相色谱法是一种快速、简便、灵敏、准确的方法，可用于临床监测利奈唑胺血药浓度。
关键词：利奈唑胺血药浓度监测高效液相色谱法。
1 仪器和试药1.1仪器岛津LC-20AD液相色谱仪1.2试药利奈唑胺注射液 (江苏豪森药业集团有限公司 , 批号181115)；乙腈(色谱纯，广东光华科技股份有限公司)；甲醇(色谱纯，广东光华科技股份有限公司)；磷酸二氢钾(化学纯，湖北化学试剂厂)；氯霉素注射液（上海现代哈森药业有限公司），高纯水。
2方法2.1色谱方法色谱柱：Hypersil C18柱(150 mm×4.6 mm, 5 μm)；流动相:乙腈 -磷酸缓冲液(27.5∶72.5，v:v)，流速 1.0 mL· min-1；检测波长 254 nm；进样量100μL2.2对照品储备液制备取2mg·mL-1的利奈唑胺注射液400μL加入到3600μL的水中，配制成200mg·L-1的利奈唑胺储备液4ml，冷藏。
取0.25g·mL-1的氯霉素注射液60μL加入到1440μL水中，配制成5000mg·L-1的氯霉素溶液，再取5000mg·L-1的氯霉素200μL加入到3800μL水中，配置成250mg·L-1的氯霉素储备液4ml，冷藏。
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顾荣领，等：利奈唑胺制备工艺的优化研究
·１３·
利奈唑胺制备工艺的优化研究
顾荣领１，２，罗海荣１
（１．铜仁学院 材料与化学工程学院，贵州 铜仁 ５５４３００；２．浙江海正药业股份有限公司，浙江 台州 ３１８０００）
摘要：以吗啉和 ３，４－二氟硝基苯为原料，通过缩合、还原、环合、肼解、和酰化反应制备利奈唑胺，优化了合成工艺中还原反应和环合反 应步骤：在还原反应中，用氢气还原代替甲酸铵做氢源；在环合反应中，用固体光气代替光气反应构建唑烷酮，并优化固体光气的反应 温度对反应的影响，确定了最佳反应条件，总收率达 ６５．２％，产品结构经１ＨＮＭＲ、ＥＳＩ－ＭＳ确证。 关键词：利奈唑胺；还原反应；固体光气；环合反应 中图分类号：ＴＱ４６５Байду номын сангаас 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１８）０９－００１３－０２
利奈唑胺（Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ，１）作用于细菌 ５０Ｓ核糖亚单位，为细 菌蛋白质合成抑制剂［１］，是全新类别的唑烷酮类合成抗菌药 物，由美国 Ｐｈｆｉｚｅｒ公司研制，２０００年获得美国 ＦＤＡ批准上市， 商品名为斯沃（Ｚｙｖｏｘ ），用于治疗革兰阳性（Ｇ＋）球菌引起的 感染，包 括 由 ＭＲＳＡ 引 起 的 疑 似 或 确 诊 院 内 获 得 性 肺 炎 （ＨＡＰ）、社区获 得 性 肺 炎 （ＣＡＰ）、复 杂 性 皮 肤 或 皮 肤 软 组 织 感 染（ＳＳＴＩ）以及耐万 古 霉 素 肠 球 菌 （ＶＲＥ）感 染 等 ［２］。 文 献 ［３］综 述了 １的合成方法，文献［４］以吗啉和 ３，４－二氟硝基苯为原料， 经缩合、还原、酰化、环合、碱性水解、甲磺酰化、叠氮基取代、还 原和乙酰化得到利奈唑胺，该法用到铁粉 ／氢气还原硝基，以及
图 １ 利奈唑胺的合成路线
１ 实验部分
（中国石油吉林石化公司），（Ｓ）－Ｎ－环氧丙基邻苯二甲酰亚
１．１ 主要仪器与试剂
３，４－二氟硝基苯 （上 虞 市 谢 氏 化 学 工 业 有 限 公 司 ），吗 啉
胺（４，浙江海正药业股份有限公司），其余所用的试剂均为分析 纯。
收稿日期：２０１８－０３－２０ 基金项目：贵州省武陵天然产物应用技术工程中心（黔教合 ＫＹ字［２０１７］０２４）；铜仁学院博士科研启动基金（ｔｒｘｙＤＨ１６０５）；贵 州省科技合作计划项目（黔科合 ＬＨ字［２０１６］７３０９号） 作者简介：顾荣领（１９８４—），男，浙江台州人，浙江海正药业股份有限公司，硕士，工程师；通讯作者：罗海荣（１９７６—），男，江西 上高人，铜仁学院材料与化学工程学院，博士，副教授，主要从事药物及其中间体合成工艺研究。
在装有搅拌器，温度计，滴加漏斗的 １Ｌ三口圆底烧瓶中， １．２．４ １的制备
加入 ３，４－二氟硝基苯（５５．０ｇ，３４６ｍｍｏｌ）溶于乙醇 ２００ｍＬ中，
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｗｉｔｈｍｏｒｐｈｐｌｉｎｅａｎｄ３，４－ｄｉｆｌｕｏｒｏｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅａｓｒａｗ ｍａｔｅｒｉａｌ，ｌｉｎｅｚｏｌｉｄｗａｓｏｂｔａｉｎｅｄｔｈｒｏｕｇｈｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ， ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ，ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ，ｈｙｄｒａｚｉｎｏｌｙｓｉｓ，ａｎｄａｃｙｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｓｔｅｐｓｏｆｒｅｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｒｅａｃｔｉｏｎｗｅｒｅ ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ：ｉｎｔｈｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎ，ｈｙｄｒｏｇｅｎｗａｓｕｓｅｄａｓａｓｏｕｒｃｅｏｆａｍｍｏｎｉｕｍｆｏｒｍａｔｅ；ｉｎｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ，ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅｗａｓｕｓｅｄｉｎ ｐｌａｃｅｏｆｐｈｏｓｇｅｎｅｔｏｆｏｒｍ ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｍａｔｅｒｉａｌａｎｄｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｏｎｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｗｅｒｅｅｘｐｌｏｒｅｄａｎｄｔｈｅｏｐｔｉｍｕｍ ｒｅａｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ．Ｔｈｅｔｏｔａｌｙｉｅｌｄｗａｓ６５．２％ ａｎｄｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｓｔｒｕｃｔｕｒｅｗａｓｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙ１ＨＮＭＲ，ＥＳＩ－ＭＳ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ；ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ；ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ；ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ
ＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＬｉｎｅｚｏｌｉｄ
ＧｕＲｏｎｇｌｉｎｇ１，２，ＬｕｏＨａｉｒｏｎｇ１
（１．ＳｃｈｏｏｌｏｆＭａｔｅｒｉａｌａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＴｏｎｇｒｅｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｏｎｇｒｅｎ ５５４３００，Ｃｈｉｎａ； ２．ＺｈｅｊｉａｎｇＨｉｓｕｎｐｈａｒｍ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｔａｉｚｈｏｕ ３１８０００，Ｃｈｉｎａ）
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山 东 化 工 ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０１８年第 ４７卷
１．２ 实验步骤
６．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９５
１．２．１ ３－氟 －４－吗啉基硝基苯（２）的制备
（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ）。
剧毒试剂光气，且 路 线 较 长，收 率 不 高。 张 福 利 等 ［５］利 用 钯 碳 作催化剂，甲酸铵作氢源还原硝基，再和（Ｓ）－Ｎ－环氧丙基邻 苯二甲酰亚胺环 合，再 水 合 肼 作 用 下 肼 解，最 后 醋 酐 的 作 用 下 酰化得到产物，该 工 艺 路 线 短，成 本 低，操 作 简 单，收 率 高。 本 文对该合成路线 的 部 分 反 应 条 件 进 行 了 优 化，首 先，在 还 原 反 应步骤，考虑到甲酸铵的用量较大，三废处理成本较高，我们采 用钯碳作催化剂，氢 气 作 氢 源 还 原 硝 基，并 对 反 应 中 产 生 的 脱 氟杂质的控制与去除进行了研究，其次，在环化反应步骤，我们 采用固体光气替代光气酰化，并对固体光气参与反应的反应温 度及其用量进行了优化，合成路线如图 １所示。