10.第十章灭菌制剂与无菌制剂-1
灭菌制剂与无菌制剂知识点归纳
灭菌制剂与无菌制剂知识点归纳要点：1.灭菌与无菌制剂常用的技术：灭菌方法2.注射剂（小容量注射剂）3.输液（大容量注射剂）4.注射用无菌粉末5.眼用液体制剂6.其他灭菌与无菌制剂7.注射给药系统的新进展一、灭菌与无菌制剂常用的技术（一）几个基本概念：1.灭菌：杀灭或除去活的微生物（繁殖体＋芽胞）2.消毒：杀灭或除去病原微生物3.防腐（抑菌）：抑制微生物的生长与繁殖4.无菌：物体、介质、环境不存在任何活的微生物5.灭菌制剂：杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂6.无菌制剂：采用无菌技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂（二）物理灭菌技术1.干热灭菌法◆直接灼烧（金属、玻璃及瓷器-安瓿180℃ 1.5h）◆干热空气灭菌法（油性软膏基质、注射用油）2.湿热灭菌法——饱和蒸汽/沸水/流通蒸汽包括4类：热压、流通蒸汽、煮沸、低温间歇影响因素：微生物的种类与数量、蒸汽性质、药品性质、灭菌时间、其他（介质pH）湿热灭菌法1）热压灭菌法——最可靠的灭菌方法特点：高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物适用：耐高温、耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃/金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器热压灭菌条件（药师）：116℃×40min121℃×30min126℃×15minF0值（热压灭菌可靠性参数，min）≥8 (12)使用热压灭菌柜注意事项：①必须使用饱和蒸汽；②必须排尽灭菌柜内空气；③灭菌时间以全部药液温度达到所要求温度时开始计时；④灭菌完毕先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸汽，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，10～15min后全部打开。
以免柜内外压力差和温度差太大，造成被灭菌物冲出或玻璃瓶炸裂，确保安全生产。
2）流通蒸汽灭菌法——100℃流通蒸汽，30～60min适用：消毒、不耐高热制剂灭菌3）煮沸灭菌法——沸水，30～60min适用：注射器、注射针消毒4）低温间歇灭菌法将待灭菌物置60～80℃的水或流通蒸汽中加热60min杀灭繁殖体→放置24h芽胞发育成繁殖体→再次加热灭菌、放置→反复多次直至杀灭所有芽胞适用：不耐高温、热敏感物料/制剂灭菌3.过滤除菌法——无菌条件下进行操作适用：气体、热敏药液/原料常用滤器（孔径小于芽胞体积）◆微孔滤膜滤器：0.22μm/0.3μm◆垂熔玻璃滤器：G64.射线灭菌法①辐射灭菌法：60Co、137Cs-γ射线适用：热敏——维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料②微波灭菌法——液态、固体物料（兼干燥）③紫外线灭菌法——最强254nm适用：物体表面、无菌室空气、蒸馏水不适于：药液、固体物料深部（三）化学灭菌法①气体灭菌：气态杀菌剂（环氧乙烷、甲醛）适用：环境消毒、不耐加热的医用器具/设备/设施消毒、粉末注射剂灭菌②液体灭菌法适用：皮肤/无菌器具/设备消毒杀菌剂：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%-0.2%苯扎溴铵（新洁尔灭）溶液、酚或煤酚皂溶液（四）无菌操作法1.特点：整个过程控制在无菌条件下进行，产品一般不再灭菌，特殊可再灭菌（青霉素G耐热）2.适用：不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂3.场所：无菌操作室（甲醛溶液加热熏蒸法、紫外线灭菌、液体灭菌法）、层流洁净工作台、无菌操作柜4.注意：所用一切物品、器具及环境均需灭菌；操作人员先洗澡并更换灭菌衣鞋，不得外露头发内衣，以免污染。
药剂学复习——精选推荐
药剂学复习第⼀章1. 药物是指⽤于诊断、治疗、预防各种疾病的活性物质，但不能直接⽤于患者，必须制成适宜的剂型才能使⽤。
2. 剂型是指根据不同给药⽅式和不同给药部位等要求将药物制成不同形态。
3. 药剂学是将原料药制备成⽤于治疗、诊断、预防疾病所需药物制剂的⼀门科学。
4. 药剂学的宗旨是制备安全、有效、稳定、使⽤⽅便的药物剂型。
5. 制剂技术、药⽤辅料和制剂设备是制备优质制剂不可缺少的三⼤⽀柱。
6. DDS：药物传递系统。
把药物在必要的时间、以必要的量、输送到必要的部位，以达到最⼤的疗效和最⼩的毒副作⽤。
7. 处⽅药：必须凭执业医师或执业助理医师的处⽅才能调配、购买，并在医⽣指导下使⽤的药品。
第⼆章1. 溶解度：在⼀定温度（⽓体在⼀定压⼒）下，在⼀定溶剂中达到饱和时溶解的最⼤药量，是反映药物溶解性的重要指标。
2. 溶出速度：是指单位时间药物溶解进⼊溶液主体的量。
3. 渗透压：如果半透膜的⼀侧为药物溶液，另⼀侧为溶剂，则溶剂侧的溶剂透过半透膜进⼊溶液侧，最后达到渗透平衡，此时两侧所产⽣的压⼒差即为溶液的渗透压。
第九章液体制剂⼀、低分⼦溶液剂1．低分⼦溶液剂，是指⼩分⼦药物以分⼦或离⼦状态分散在溶剂中形成的均相的可供内服或外⽤的液体制剂。
（1）溶液剂：指药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂。
称量-溶解-过滤-质量检查-包装（2）芳⾹⽔剂：芳⾹挥发性药物的饱和或近饱和的⽔溶液（露剂）。
必须具有与原来药物相同的⽓味。
（3）糖浆剂：含药物的浓蔗糖⽔溶液，供⼝服⽤。
糖浆剂含糖量应不低于45%g/ml。
（4）醑剂：指挥发性药物的浓⼄醇溶液可供内服或外⽤。
（5）酊剂：指药物⽤规定浓度的⼄醇浸出或溶解⽽制成的澄清液体制剂，亦可⽤流浸膏稀释制成，可供内服或外⽤。
⼄醇的最低浓度为30%ml/ml.（6）⽢油剂：药物溶于⽢油中制成的专供外⽤的溶液剂。
⽢油吸湿性较⼤，应密封保存。
⽢油作为碘的溶剂可缓和碘对黏膜的刺激性。
⼆、混悬剂1.混悬剂：难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的⾮均匀的液体制剂。
第十章灭菌制剂与无菌制剂1
了121℃下灭菌的等效值。故F0被称为标准灭菌时间。
可以这样理解，F0值是121℃下热压灭菌时杀死容器中 全部微生物所需要的时间。 F0值只用于热压灭菌的验 证。
影响F0 值的主要因素:容器大小与形状、热穿透系数、
产品溶液粘度、容器充填量、容器数量与位置等。 通 常 规 定 F0 值 为 8min ， 而 实 际 操 作 中 控 制 FO 值 为 12min，适当留有余地，一般可将F0值增加50%。 F0值还可用下式计算：F0=D121℃（lgN0-lgNt）
(3)辐射灭菌法:放射性同位素(60Co或137Cs)放 射出的γ 射线。 特点:不升高温度，穿透性强，包装后也可灭 菌，灭菌效率高。不足之处是设备费用高，可 能促进某些药物的降解，或产生毒性物质或发 热物质等，还有安全防护等问题。一般溶液不 如固体状态稳定。 适用性：不耐热药物的灭菌
化学灭菌法 化学药品直接作用于微生物而将其杀死 特点：不能杀死芽胞，只对细菌的繁殖体有杀灭效果。 减少微生物的数目，控制无菌状况至一定水平。化学 杀菌法的效果依赖于微生物种类及数目、物体表面的 光滑度和多孔性，以及杀菌剂的性质等。 1．气体灭菌法 环氧乙烷 甲醛蒸气 气体过氧化氢 臭氧 过氧乙酸 2．药液法 0.1%-0.2%苯扎溴铵溶液 2%左右的酚或煤酚皂溶液 75%乙醇
控制面板
灭菌柜外壳 灭菌柜门 活动格车
搬运车
热空气灭菌柜
湿热灭菌法
蒸气潜热大,穿透力强,容易使蛋白质变性或凝固, 比干热空气灭菌法的灭菌效率高。 (1)热压灭菌法：是用压力大于常压的饱和水蒸气加 热杀灭微生物的方法。 特点：效果强,能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞。 适用性：耐高压蒸气的药物制剂、玻璃、金属、瓷器、 橡胶塞、膜滤过器等，应用广泛。 灭菌条件：115℃、67kPa、40min 121℃、97kPa、30min 126℃、139kPa、15min
精品医学课件-灭菌制剂与无菌制剂
注射剂的特点※
优点：
• 药效迅速、作用可靠 • 适用于不宜口服的药物：被
消化液破坏、口服吸收差、 消化道刺激性强
• 适用于不宜口服的病人：不 能吞咽、昏迷、严重呕吐
• 产生局部定位作用
缺点：
▪ 使用不方便、注射疼痛 ▪ 易交叉污染、安全性差 ▪ 制备过程复杂、质量要
（4）注射液的灌封
灌封：手工和机械灌封 封口：拉封和顶封。要求严 密不漏气，颈端圆整光滑， 无尖头和小泡，常用拉封。 注意事项：剂量准确；药液 不沾瓶；惰性气体的通入。 出现问题：剂量不准；封口 不严；出现大头、焦头、瘪 头、爆头等。应分析原因及 时解决。
手工灌封
机械灌封
（5）注射液的灭菌与检漏
4.安瓿的切割和圆口 切割：安瓿颈具有一定长度 圆口：颈口截面熔融光滑
5.安瓿的洗涤
一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5%的醋 酸水溶液蒸煮。 安瓿洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗 涤机组。
6.安瓿的干燥和灭菌
一般置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干热灭菌。 大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置 和安瓿传送装置组成。
（三）注射液的配制与过滤
1.注射液的配制 (1)配制用具的选择与处理
常用装有搅拌器的夹层锅配液 用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。 用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净→新鲜注射用水荡洗 （或灭菌）→备用，使用完毕后立即刷洗干净。 (2)配制方法 浓配法：配制药物浓溶液→过滤 →稀释 稀配法：一次配置成所需浓度的药物溶液→过滤
灭菌注射用水：无菌粉末或注射液的稀释
2. 注射用油
学习_第十章灭菌制剂与无菌制剂
采用某一无菌操作或技术制备的不含任 何活的微生物繁殖体和芽孢的一类制剂。
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一、无菌操作法
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一、无菌操作法
3、注意事项
操作人员进入操作之前要洗澡并换上已经灭菌 的工作服和清洁的鞋子，不使头发、内衣等露出 来，以免造成污染机会。
安瓿要150-180℃，2-3小时干热灭菌；橡皮塞 要以121℃，1小时热压灭菌；有关器具、机器都 要经过灭菌。 用无菌操作法制备的注射剂， 大多要加入抑菌剂。
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热压灭菌*
卧式热压灭菌柜的注意事项：
a)用饱和蒸气； b)必须将灭菌器内的空气排出。如果灭菌器内的空气存
在，则压力表上所表示的压力是器内蒸气和空气二者 的总压而非单纯的蒸气压力，温度达不到规定值。同 时由于水蒸气被空气稀释，妨碍了水蒸气与灭菌物品 的充分接触，降低了水蒸气的灭菌效果。因此若温度 表与压力表指示不一致时，则有可能空气没有排尽， 也可能压力表失灵，也可能不是饱和蒸气。 c)开始计时的温度； d)操作安全 压力 10-15min
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一、热原
3、污染热源的途径
（1）从溶剂中带入 （2）容器、用具、管道、装置 （3）制备过程中污染 （4）输液器
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一、热原
4、热源的除去方法
（1）高温法
（2）酸碱法
（3）吸附法
（4）离子交换法
（5）凝胶滤过法
（6）反渗透法
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二、 注射用水的制备
1、一般流程
自来水 过滤 原水处理 多效蒸馏水机 注射用水
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四 化学灭菌法
2、 化学杀菌剂
化学杀菌剂并不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。 化学杀菌剂的效果，依赖于微生物的种类及数目，物 体表面光滑或多孔与否，以及化学杀菌剂的性质。
人卫版药剂学第七版-第十章-灭菌与无菌制剂
细过滤器
电渗析或反渗透装置
阳离子树脂床
脱气塔
阴离子树脂床
混合树脂床
纯化水
多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机
热贮水器（80℃）或65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存
注射用 水 2021/2/4
注射用水的制备工艺流程 9
（三）原水的处理—纯化水的制备
❖ 目的 最大限度的去除水中的不溶性杂质、可 溶性盐类、微生物及热原。
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控制面板
冷凝器 蒸馏塔 设备固定架
多效蒸馏水机
2021/2/4
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2. 反渗透法 3. 综合法 4. 注射用水的收集保存 5. 注射用水的检查
2021/2/4
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注射用水的制备
饮用水
细过滤器
电渗析或反渗透装置
阳离子树脂床
脱气塔
阴离子树脂床
混合树脂床
纯化水
多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机
热贮水器（80℃）或65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存
药物制剂
非规定无菌制剂 （限菌制剂）
无菌制剂——在无菌环境 中，采用无菌操作方法或 技术制备的不含任何活的 微生物繁殖体和芽孢的一 类药物制剂。
限定染菌的
202种1/2/类4 与数量
4
无菌制剂 无菌制剂
注射用制剂 眼用制剂 植入型制剂 创伤用制剂 手术用制剂
2021/2/4
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二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求
阳离子交换树脂：
氢型： RSO3- H+ 钠型（稳定） Na+
阴离子交换树脂：
氢氧型： RN +(CH3)3OH氯型（稳定）： Cl-
处理原水的流程：
阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床 新树脂：处理、转型
药剂学第十章无菌制剂与灭菌制剂
第十章无菌制剂与灭菌制剂习题部分一、概念与名词解释1．灭菌制剂与无菌制剂：2．热原：3．浓配法与稀配法：4．营养输液、胶体输液与电解质输液：5．无菌分装产品与冷冻干燥制品：6．等渗溶液与等张溶液：7．反渗透法：二、判断题(正确的填A，错误的填B)1．过滤灭菌法属于机械除菌方法，适合对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。
( )2．紫外线可用于注射剂灌封完后的灭菌，效果较好。
( )3．热原致热原理主要因其结构中含有蛋白质。
( )4．注射剂中热原可用强酸加以破坏。
( )5．紫外线常用于空间和物体表面的灭菌，其较为安全，在有人的房间亦可正常照射。
( )6．注射剂均为液体制剂。
( )7．热原在水中不溶。
( )8．可以用活性炭吸附法除去热原。
( )9．抗氧剂、金属鳌合剂和惰性气体均可防止注射剂中药物的氧化，但三者不能联合使用。
( )10．F值为在一定温度(T)，给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度(T。
)给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。
( )11．同时具有止痛和抑菌作用的附加剂是三氯叔丁醇。
( )12．生产注射剂时常加入适量活性炭，其作用为增加主药稳定性。
( )13．注射用水和蒸馏水的检查项目的主要区别是热原。
( )14．微孔滤膜截留能力强，不易堵塞，不易破碎。
( )15．注射剂的pH值应接近血液pH值，一般控制在4～9范围内，含量合格。
( ) 16．凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆等渗或接近等渗。
( )17．热压灭菌是目前最可靠的湿热灭菌法，适用于对热稳定的药物制剂的灭菌，特别是输液的灭菌常用此法。
( )18．煮沸灭菌法是化学灭菌法的一种。
( )19．气态杀菌可用于粉末注射剂。
( )20．影响滤过的影响因素可用Poiseuile公式描述。
( )21．制备维生素C注射液时100℃15min灭菌属于抗氧化措施。
( )22．使用热压灭菌器灭菌时所用的蒸汽是流通蒸汽。
( )23．苯甲酸钠对霉菌和酵母菌具有较好抑制力。
灭菌制剂与无菌制剂
F0 t 10
T 121 10
灭菌参数
• 生物F0值
F0 D121℃ lg N 0 lg N t
Nt达到10-6时，可以认为灭菌效果可靠。
第二节
注射剂
注射剂
• • • • 指专供注入体内的一种制剂。 灭菌或无菌 溶液、乳浊液、混悬液、无菌粉末 组成：药物、溶剂、附加剂、特制容器
化学灭菌法
气体灭菌法：环氧乙烷、甲醛、丙二烷、甘
油、过氧乙酸蒸气。 适合：环境消毒、器具、设备、设施、粉 末注射剂
药液灭菌法：75％酒精、1％聚维酮碘溶液、
0.1％～2％苯扎溴铵溶液、酚、媒酚皂溶液。 辅助措施。 适合：皮肤、无菌器具、设备
无菌操作法
甲醛溶液加热熏蒸法 无菌操作室的灭菌紫外线灭菌 工作前1h 液体灭菌
无菌操作室 场所层流洁净工作台 无菌操作 无菌操作柜 物品、器具、环境、人员
灭菌参数（灭菌可靠性参数F值和F0值）
• 1. D值
在一定温度下，杀灭90％微生物（或残存10 ％）所需的时间。
dN kN dt
kt lg N 0 lg N t 2.303
• 无菌：指在任一指定物体、介质或环境 中，不得存在任何活的微生物。 • 无菌操作法：指在整个操作过程中使产 品避免被微生物污染的一种操作方法或 控制技术。
一、灭菌制剂与无菌制剂的分类与定义 1、根据人体对环境微生物的耐受程度： 规定无菌制剂 限菌制剂 2、根据药物制剂除去活微生物的制备工艺， 无菌制剂分为： 灭菌制剂 无菌制剂
物理灭菌法
辐射灭菌法：60 Co and 137 Cs的γ 射线 射线灭菌法微波灭菌法： MHz ~ 300kMHz 300 紫外线灭菌法
药剂学——灭菌制剂与无菌制剂
药剂学——灭菌制剂与无菌制剂要点：1.灭菌与无菌制剂常用的技术：灭菌方法2.注射剂（小容量注射剂）3.输液（大容量注射剂）4.注射用无菌粉末5.眼用液体制剂6.其他灭菌与无菌制剂一、灭菌与无菌制剂常用的技术几个基本概念：1.灭菌：杀灭或除去活的微生物（繁殖体＋芽胞）2.消毒：杀灭或除去病原微生物3.防腐（抑菌）：抑制微生物的生长与繁殖4.无菌：物体、介质、环境不存在任何活的微生物5.灭菌制剂：杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂6.无菌制剂：在无菌环境中采用无菌技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂（一）物理灭菌技术1.干热灭菌法》直接灼烧（手术刀、镊子，金属、玻璃及瓷器）》干热空气灭菌法（油性软膏基质、注射用油）2.湿热灭菌法——饱和蒸汽/沸水/流通蒸汽包括4类：热压、流通蒸汽、煮沸、低温间歇影响因素：微生物的种类与数量、蒸汽性质、药品性质、灭菌时间、其他（介质pH）湿热灭菌法1）热压灭菌法——最可靠的灭菌方法特点：高压饱和水蒸气加热杀灭微生物适用：耐高温、耐高压蒸汽的药物制剂、玻璃/金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器热压灭菌条件：F0值（热压灭菌可靠性参数，min）≥8 (12)使用热压灭菌柜注意事项——严格按照操作规程操作，防止事故发生。
①必须使用饱和蒸汽；②必须排尽灭菌柜内空气；③灭菌时间以全部药液温度达到所要求温度时开始计时；④灭菌完毕先停止加热，逐渐减压至压力表指针为“0”后，放出柜内蒸汽，使柜内压力与大气压相等，稍稍打开灭菌柜，10～15min后全部打开。
以免柜内外压力差和温度差太大，造成被灭菌物冲出或玻璃瓶炸裂，确保安全生产。
2）流通蒸汽灭菌法——100℃流通蒸汽，30～60min适用：消毒、不耐高热制剂灭菌3）煮沸灭菌法——沸水，30～60min适用：注射器、注射针消毒，必要时加入抑菌剂4）低温间歇灭菌法将待灭菌物置60～80℃的水或流通蒸汽中加热60min杀灭繁殖体→放置24h，残存芽胞发育成繁殖体→再次加热灭菌、放置→反复多次直至杀灭所有芽胞适用：不耐高温、热敏感物料/制剂灭菌，必要时加入抑菌剂3.射线灭菌法①辐射灭菌法：60Co、137Cs-γ射线适用：热敏——维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料②微波灭菌法——液态、固体物料（兼干燥）③紫外线灭菌法——200-300nm，最强254nm适用：物体表面、无菌室空气、蒸馏水不适于：药液、固体物料深部4.过滤除菌法——无菌条件下进行操作适用：气体、热敏药液/原料常用滤器（孔径小于芽胞体积0.22μm、0.3μm）》微孔滤膜滤器》G6号垂熔玻璃滤器》砂滤棒（二）化学灭菌法①气体灭菌：气态杀菌剂（环氧乙烷、甲醛、臭氧）适用：环境消毒、不耐加热的医用器具/设备/设施消毒、粉末注射剂灭菌②液体灭菌法（浸泡与表面消毒法）适用：皮肤/物品包装/器具/设备消毒杀菌剂：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%-0.2%苯扎溴铵（新洁尔灭）溶液、酚或甲酚皂溶液（三）无菌操作法1.特点：整个过程控制在无菌条件下进行，产品一般不再灭菌，特殊可再灭菌（青霉素G耐热）。
药剂学 第十章 灭菌制剂与无菌制剂
2020/3/28
1
基本概念
灭菌（sterilization)：用物理或化学等方法杀灭或除去
所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。
灭菌法（the technique of sterilization）：指杀灭或除去 所无有菌致（病s和te非ri致lit病y）微：生物系繁指殖在体任和一芽指孢定的物方43;
离
极
子 + +膜
——
浓水区
淡水区
阴
离
—
子— 膜
阳 极
+
——
+
+
电渗析装置
经电渗析分出浓水区（含 较多离子）和淡水区（含 较少离子）
浓水 淡水
3、反渗透法
20世纪60年代发展起来的，具有耗能低、水质 高、设备使用与保养方便等优点。
➢ 《美国药典》23版 注射用水 中国：原水处理 二级反渗透装置：合格注射用水
2020/3/28
5
热原
定义---能引起人体致热反应的物质。 1、热原的组成 热原2=、内热毒原素的=脂性多质糖
（1）耐热性 （2）滤过性 （3）吸附性 （4）水溶性 （5）不挥发性 （6）强酸、碱、氧化剂、超声波破坏
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6
热原
3、热原污染的途径
（1）从溶剂中带入（主要途径） （2）容器、用具、管道、装置 （3）制备过程中污染 （4）输液器 （5）原辅料
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15
反渗透法
渗透与反渗透：
当两种不同浓度的水溶液（或纯水和盐溶液）用半透膜隔开时，稀溶液 中的水分子通过膜向浓溶液一侧自发流动，这一现象叫渗透，如图（b) 所示。这时浓溶液一侧高出压力即为渗透压。若在浓溶液一侧施加压力， 当此压力超过渗透压时，则可引起浓溶液中的水向稀溶液（或纯水）反 向渗透流动，这种现象就叫反渗透，如图(a）所示。
灭菌制剂与无菌制剂知识
灭菌制剂与无菌制剂知识1.灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去制剂中所有活的微生物的一类药物制剂。
如临床的大多数注射剂、眼药水等。
2.无菌制剂：系指在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术制备不含任何或的微生物的一类药物制剂。
主要用于热稳定性差的药物，蛋白质、核酸和多肽类等生物大分子药物。
相关技术和理论一、水处理技术饮用水：天然水经净化处理后所得的水，经常是制药用水的原水。
提纯水：将饮用水经酿造法、色谱法法、反渗透法或其他适合的方法制取的制药用水。
口服用水：将提纯水经酿造法或反渗透法制得的水。
通常用二次酿造的水，也叫作轻蒸馏水。
须要80℃以上保温或者70℃以上保温循环。
储藏时间应当＜12小时为宜，主要用作注射剂、输液、眼用制剂的酿制及其容器的冲洗。
酿制的注射剂必须杀菌之后就可以用作临床（我们冻干产品就是经过两次的0.22μm的滤膜过滤器除菌）二、液体的过滤器技术利用过滤介质截留液体中混悬的固体颗粒而达到固液体分离的操作。
过滤器与过滤装置1.钛棒过滤器以太粉末为原料热处理而变成，滤速快，适用于于大生产中的细筛。
寿命长、耐高温、高压、强酸、强碱、耐腐蚀，滤芯可以反反复复再造采用。
2.微孔滤膜过滤器以微孔滤膜作为过滤介质的过滤装置成为微孔滤膜过滤器。
微孔滤膜是用高分子材料制成的薄膜过滤介质。
薄膜上分布有大量的穿透性微孔，孔径从0.22μm到14μm多种规格。
滤膜:质材存有尼龙、聚醚砜、聚氯乙烯、醋酸纤维素、硝酸纤维素、聚四氟乙烯、共聚略偏氟乙烯等等，根据所过滤器试剂的性质、过滤器效果、成本等回去挑选采用相同的滤膜。
安装方式：圆盘形膜滤器（车间的平板及终端过滤器）和圆筒形膜滤器（注射用水的过滤器空气过滤器等）。
常见的过滤方式注射液通常使用细筛和精滤二级过滤器，以确保药液的回应度。
1.高位静压过滤器2.减压过滤（c罐采用）3.加压过滤（ac罐都有）三、热原的去除技术热原：就是微生物产生的一种内毒素，存有于细菌的细胞膜和液态膜之间。
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极水区
阴 极
+ + —
阳 离 子 膜
+
—
阴 — + 阳 离 离 子 — + 子 膜 — + 膜
+
—
阴 离 子 膜
+
——阳 极源自• 可除去带电荷的某些离子或杂质，对不带电荷的物 质除去能力差； • 可除去80%以上盐； • 常用于离子交换前的水处理，保护离子交换树脂。
（2）反渗透法（reverse osmotic method） 渗透与反渗透 特点 除盐率高，能除去一价离子90-95%，二价离子9899% 分子量大于300的化合物几乎全部除尽，故可除去 热原，有机物微粒、胶体物质和微生物。 耗能低、水质好、设备使用与保养方便
V=Pπr4t/8L
增加滤速的方法： 增加压力差（加压或减压）； 使杂质颗粒变粗； 降低黏度：加热 降低滤饼厚度：预滤。
（三）过滤器和过滤装置
①砂滤棒(硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒)
适用于大生产中的脱炭。
②垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒)
精滤或膜滤前预滤 4号精滤，6号除菌 1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理
方法或技术制备的不含任何活的微生物的一类药
物制剂。
3.灭菌制剂和无菌制剂的分类
注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；
眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂
等；
植入型制剂：植入片等； 局部用外用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软
膏剂、气雾剂等；
手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。
二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求
4、可被强酸、强碱、强 氧化剂及超声波破坏 5、水溶性和不挥发性
3.热原的主要污染途径
(1)注射用水：热原污染的主要来源 (2)原辅料 (3)生产过程 (4)容器、用具、管道和装置等 (5)输液器具。
Summary
1. The preparation of water for injection Repeat distillation – tower-type water distiller Comprehensive method: electrodialysis method, reverse osmotic method, ion-exchange method 2. Filtration Mechanism: medium filtration, cake filtration Methods: High static pressure filtration, Vacuum filtration, Pressure filtration 3. pyrogen: is a substance inducing fever pyrogen = endotoxin =lipopolysaccharide Properties of pyrogen and removal of method
2.热原性质与除去方法
性 1、耐热性 2、滤过性 质 除 去 方 法 高温法：180-200℃ 2h或250℃ 45min 干热灭菌 滤过法：超过滤法、凝胶过滤。 反渗透法 吸附法：活性炭 离子交换法：强碱性阴离子交换 树脂 酸碱法：清洁液或2%NaOH处理 蒸馏法（注射用水生产）
3、能被活性炭、离子交 换树脂等吸附
③微孔滤膜过滤器 理化性质：热稳定性和化学性能稳定。 膜材质：：醋酸纤维滤膜、硝酸纤维滤膜、聚酰胺 滤膜、聚四氟乙烯滤膜等 用途：注射剂精滤和除菌过滤 优点：孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易 泄漏；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。 缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。 规格：孔径 0.22 0.45 0.65 0.8μm 应用：一般注射液的过滤：0.65-0.8μm 除菌过滤 0.22μm
4.其他过滤器 超滤装置
钛滤器
多孔聚乙烯烧管过滤器 核径迹微孔滤膜等。
（四）常见的过滤方式 1.高位静压过滤 适用于生产量不大、缺乏 加压或减压设备的情况。 压力稳定 滤速 慢 2.减压过滤 过滤介质下部减压的操作， 称抽滤 3.加压过滤 压力稳定、滤速快、质量好、 产量高，多用于药厂大量生产。
三、热原的去除技术
1. 热原
热原（ pyrogens ）：是由微生物的代谢产生的、微量就可
以引起恒温动物和人体体温异常升高的致热性物质。
产生来源：大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、 霉菌、病毒。 组成：热原=内毒素（endotoxin）=脂多糖 (lipopolysaccharide) 、磷脂、蛋白质 致热反应：产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良 反应，有时体温可升至 40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚 至有生命危险。
（四）注射用水的制备技术
1.蒸馏法
制备注射 用水最经典的方法。
塔式和亭式蒸馏水器： 耗能高，效率低，基 本被淘汰。
（1）蒸馏水器
多效蒸馏水器
气压式蒸馏水器
2.反渗透法(reverse osmosis)
一般情况下，一级反渗透装置能除去一价离子9095%，二价离子98-99%，同时能除去微生物和病毒， 但除去氯离子的能力达不到药典要求；二级反渗 透装置能彻底除去氯离子。 美国药典采用
3.综合法制备注射用水(中国) 自来水
细滤过器 阳离子柱 混合树脂床 热贮水器 注射用水
砂滤器
活性碳过滤器
电渗析装置（或反渗透装置） 脱气塔 阴离子柱
多效或气压式蒸 馏水机
4.注射用水的收集保存 70℃以上保温循环。 5.注射用水的检查
氯化物、重金属、pH(5.0-7.0）、铵盐、热原 等
二、液体的过滤技术
• 无菌 • 无热原 静脉注射、脊椎腔注射、一次用量超过5ml 的注射剂 • 澄明 可见异物和不溶性微粒，应符合药典规定。 • 安全 无刺激性和毒性 • 等渗或等张 • pH 与血液和组织相近。一般注射剂pH4-9，滴眼剂 pH5-9，脊椎腔注射剂pH5-8 • 稳定 物理、化学和生物稳定性 • 降压物质 须符合规定
（一）过滤是利用过滤介质截留液体中混悬的固 体颗粒而达到固液分离的操作。 （二）过滤机制与影响因素 1.过滤机制 介质过滤和滤饼过滤 （1）介质过滤： 表面过滤：颗粒被截留在介质表面上 深层过滤：颗粒被截留在介质孔道内 （2）滤饼过滤
2.影响过滤的因素
过滤速度：单位时间通过单位面积的滤液量。
（三）原水处理技术
1. 滤过除杂
石英砂滤：泥沙、铁锈等 活性炭滤器：有机物、热原、细菌 细过滤器：聚丙烯多孔管及滤线，除去5µm以下微粒
2. 去离子 （1）电渗析法（Electrodialysis method，EM）
原理：在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过
极水区 淡水区 浓水区 淡水区
第十章 灭菌制剂与无菌技术-1
第一节 概述 第二节 灭菌与无菌制剂技术与理论-1
第一节 概述
一、灭菌制剂与无菌制剂的定义和类型
1.灭菌制剂（sterilized preparation）：杀灭或除去
所有活的微生物的一类药物制剂。
2. 无菌制剂（ sterile preparation ）：采用无菌操作
（3）离子交换法（ion-exchange method）
阳离子交换树脂： 阴离子交换树脂： 氢型：RSO3- H+ 氢氧型：RN+(CH3)3OH钠型（稳定）Na+ 氯型（稳定）： Cl阳柱 脱气塔（？）阴柱混合柱
优点：水质化学纯度高，所 需设备简单，耗能小，成本低； 对热原、细菌也有一定的去除 作用。 缺点：除热原效果不可靠， 树脂需定期更换或再生。
第二节 灭菌制剂与无菌制剂 的相关技术和理论
一、水处理技术 （一）概述 制药用水包括：饮用水、纯化水、注射用
水及注射用水
（二）各种水的来源和质量要求
1.饮用水 用于药材的漂洗、制药用具的粗洗，制药用水原 水 2.纯化水 用作配制普通制剂的溶剂或试验用水、灭菌或非 灭菌制剂所用药材的提取溶剂、非灭菌制剂用器 具的精洗。 3.注射用水 注射剂、输液、眼用制剂配制及容器清洗 4.灭菌注射用水 无菌、无热原，可直接用于临床。