药品生产变更控制系统及不合格物料处理
药品生产过程中偏差处理典型案例分析和CAPA的运用
8）发生偏差/失败的可能原因或解
9）偏差在药物的
10）陈述是否影响其他批次
11）生产主管通知的
12）通知的时间和日期 13）生产是否停止
14）最初采药品取认的证管措理中施心
二、偏差管理与实际运用
——及时记录
批生产记录中描述 偏差记录描述 偏差报告描述
——记录要求
任何偏离预定的异常情况均应记录并有说明 对产品质量有潜在影响的偏差应将偏差的调查、纠偏及结
11）纯化水供水系统 12）监测结果超出规定
13）在生产/包装区域发现昆
14）计量仪器的校准不
15）超出时限的维护 16）一批内设备连
17）一批内设备同
18）其他重大事件和结
药品认证管理中心
二、偏差管理与实际运用
偏差报告的基本信息
1）产品物料号和产品名称 释 2）批号 风险性中的分类 3）偏差发现者 或其他产品 4）发现了什么偏差 人员 5）偏差发现的时间和日期 6）向主管报告偏差的时间和日期 7）偏差/失败的详细描述
4.环境控制 5.仪器设备校验
9.验证事宜 10.其他
药品认证管理中心
二、偏差管理与实际运用
偏差报告项目
1） IPC试验失败 2） IPC设备异常 限度 3） 生产设备或设施异常 虫 4） 功能测试失败 合格 5） 物料衡算和/或产率结果超标 6） 配方错误 续停止超过3小时 7） 操作失误 一故障停止超过3 次 8） 生产环境异常 果
7
药品认证管理中心
二、偏差管理与实际运用
—— 第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限 度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均 应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部 门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管 理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报 告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人 员审核并签字。 企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差
探讨制药企业中关于偏差处理和变更控制的管理
３ 、 纠 正 预 防 措 施 的 制 定 。 为 了 有 效 防 止 类 似 偏 差 的 再 次 发生 ， 企 业 应 当 采 取 纠 正 预 防 措 施 。 纠 正 预 防 措 施 一 般 简 称
Ｃ Ａ Ｐ Ａ（ Ｃ ｏ ｒ ｒ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ＆Ｐ ｒ ｅ ｖ ｅ ｎ ｔ ｉ ｖ ｅ Ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ） ， 纠 正措 施是 为 了
量 管理 中 已经 十 分成 熟 的 内容 ， 通过 对 药 品生 产过 程 中偏 差 进 行严 时 评 估 偏 差产 生 的 影响 。调 查 过程 中应 能 保 证 偏差 调 查 委 员 会 独 格 处理 、对各 种 变 更进 行 有 效合 理控 制 ， 能够 保证 生 产 药 品 的安 全 立 地 检查 所 涉 及 的每 个 过程 和 环节 ， 直 至 得 出结 论 填 写 《 偏 差调 查 性 、有 效 性 和质 量 可 控性 。 同时 ， 他 们 也 是Ｆ Ｄ Ａ 和 欧盟 对 一 个 药 处 理 单 》 ， 其 中对 于 重大 偏 差 的评 估还 应 当 考虑 是 否 需要 对产 品进 品 生产 企 业 的质 量 系统 进 行 审计 的重 点 。要 想与 国 际接 轨 ， 将 药 品 行 额 外 的 检 查 以及 对 产 品有 效 期 的影 响 ， 必要时， 应 当对 涉 及 重 大 成 功 出 口到 国外 发 达 国家 ， 正 确 的理 解 和 实施 偏 差 和变 更 管理 也 是 偏 差 的 产 品进 行稳 定 性 考察 。调查 全 部 完成 后 ， 所 有 文件 应 存档 保 十 分 必 要 的 。下 面 就 主 要 来介 绍 偏 差 处 理 和 变 更控 制 的定 义 及 具 存 。 体 实施 流程 。
Ｓ ｗｅ ｅ ｐ ｉ ｎ ｇ Ｏ Ｖ ｅ Ｆ ｔ ｈ ｅ Ｍａ ｎ ａ ｇ ｅ ｍｅ ｎ ｔ ｌ 管理纵 横
药品生产质量管理规范的变更控制
药品生产质量管理规范的变更控制摘要：根据国家药品监督管理局的要求， GMP的变更管理必须贯彻“科学、有效、规范”的原则，在确保产品质量的前提下，减少变更给生产和质量带来的风险。
但是在实际工作中，由于受人员、设备、生产工艺、场地环境等因素的影响，有些变更存在不确定因素，如设备和工艺变化、原材料变更、工艺参数调整等，一旦不能及时得到控制和处理，就可能导致产品质量产生偏差，因此需要采取一系列有效措施来防止这些不确定因素给产品质量带来影响。
一、建立完善的变更控制制度企业要建立完整的变更控制制度，并按照该制度要求对每一项变更进行控制。
制定明确的变更范围，对可能对产品质量产生影响的变更，按照“风险”原则，根据影响程度来进行分类处理，尽量降低风险，确保产品质量。
具体可按照以下几方面来执行：1、对物料和中间品（包括原辅料、包材、包装材料等）的变更进行风险评估；2、对工艺参数（如温度、压力、流量、时间等）的变更进行风险评估；3、对生产环境（如车间温湿度变化）的变更进行风险评估；4、对设备（如设备选型或设备修理）的变更进行风险评估；5、对人员（如技术人员的变更）进行风险评估；6、对检验方法或检验规程的变更进行风险评估；7、对不符合 GMP要求的原材料及包装材料的变更进行风险评估；上述每项变更都要有详细的书面资料，包括历史数据和最新数据，以及与产品质量有关的所有信息。
在实施过程中要加强沟通，特别是对生产技术人员进行教育培训，使其了解各种变更带来的影响和控制措施，避免未及时发现而造成产品质量问题。
要建立必要的控制措施，使产品质量不受任何影响，在规定期限内完成所有变更管理过程，并在规定期限内完成检查工作。
二、明确变更控制管理人员（一）企业应成立变更控制管理机构，配备专职人员，明确各部门的职责分工。
（二）企业应对所有变更进行分类、分级管理，采取“科学、有效、规范”的原则。
变更控制管理人员必须是经过企业培训并考核合格的人员，对变更内容的来源、变更范围、影响范围进行必要的调查、评估，并确定其是否符合变更控制管理要求。
药品GMP质量管理体系中变更控制、偏差管理、质量风险管理
药品 GMP质量管理体系中变更控制、偏差管理、质量风险管理摘要：药品是对病患进行治疗的重要物品，随着医学技术的不断进步，目前临床上所使用的药物品类也越来越多，对药品质量进行管理的难度也越来越大。
药品GMP指的是《药品生产质量管理规范》，是国家药品监管局所出台的对药品的生产以及质量进行管理的基本准则，其中对药品进行变更控制、偏差管理以及质量风险管理等内容具有重要的意义。
关键词：药品GMP质量管理；变更控制；偏差管理；质量风险中图分类号：TQ961文献标识码：A1引言质量风险管理是各行各业广泛应用的质量管理方针，着眼于产品的整个生命周期，从产品研发、产品生产乃至产品销售等各环节进行质量风险识别、控制、审核以及评价，旨在减少风险源，降低由产品质量缺陷而引发的损失。
从药品生产企业来说，药品生产、加工过程中涉及到很多人员和设备，加工技术也比较复杂，对原料药生产各环节实施精细化管理很有必要。
加强生产质量管理，可显著优化其周期工艺性能，全面提升药品生产的整体质量。
企业应建立完善的药品生产质量管理体系，从根源上确保药品质量，为公众用药安全提供保障。
此次研究在以上背景下，对药品生产质量管理中对质量风险管理的运用进行分析。
2药品生产质量管理基本情况在药品生产管理中履行好药品生产质量管理工作属于基本企业内容，需要做好企业自身有专业且性能良好的生产设备，要建立良好的质量管理体系，做好对应的监测管理体系，让药品生产符合有关标准，为企业获得发展的内在实力。
在全球范围内，药品生产质量管理因为不同国家、不同时代的差异而产生不同的变化，因此药品生产质量管理需要与时俱进和因地制宜，由此保证管理的针对性，解决每个企业自身的实际问题。
在药品生产质量管理方面的规范也会随着具体环境不断变化，而当下在美国食品药品管理局、欧盟与世界卫生组织方面涉及的药品生产质量管理规范属于当下全球公认的标准。
该规范标准在操作中需要对药品生产有关的设备、建筑环境、工作人员、卫生状况与质量情况做好对应的管控，让软件与硬件各方面得到有效管理。
不合格物料、不合格产品管理规程
不合格物料和不合格产品管理规程1目的与范围为使不合格物料和不合格产品得到有效控制与管理，防止发生混淆，保证产品质量，特制定本规程。
本规适用于公司不合格物料和不合格产品的管理。
2职责2.1 储运部负责不合格物料和不合格成品的贮存管理。
2.2 生产部负责不合格中间产品、待包装品的管理。
2.3 质量部负责本规程的实施。
3 内容3.1药品生产管理严格执行“三不”原则，即不合格原辅料不准投入生产，不合格中间产品不得转入下道工序，不合格成品不准出厂销售。
3.2不合格物料和产品必须经质量受权人批准方可进行处理并有详细记录。
3.3不合格物料管理3.3.1仓库管理员接到不合格物料检验报告单后，立即将物料转移至不合格区并放置醒目的标识，记录台账。
3.3.2 QA在2个工作日内通知物资采购部与供应商联系，同时将购入物料的不合格情况以书面形式传递至供应商并要求在一周内办理退货或换货手续。
3.3.3对于库存物料因保管不当或其它原因造成包装破损，受潮等不能用于生产的、到复验期经检验不符合标准的或过有效期的物料，仓库管理员应及时填写《不合格物料处理审批单》经部门负责人签字确认，质量管理受负责人批准后上报财务部进行金额等相关确认，所有审批程序完成，方可进行不合格物料销毁处理。
3.3.4检验合格已放行的物料，车间在生产过程中发现受污染、毛点超限或受潮结块等在进厂检验时没能抽验到的异常情况时，岗位操作人员停止使用并立即反馈，经车间管理人员，质检员确认后，岗位操作人员将物料隔离存放，并办理退库手续，仓库按不合格物料进行管理。
3.4不合格的中间产品、待包装产品和成品管理3.4.1不合格中间产品、待包装产品一般不进行返工或重新加工，只有经质量部门组织生产、技术研发部、QA、QC的相关人员针对不合格的具体情况进行质量风险评估，确认不会影响产品质量，由车间起草产品返工的操作规程并经过生产部、技术研发部审核，质量管理负责人批准后才能进行返工处理。
不合格药品处理的操作程序
不合格药品处理的操作程序1. 召集相关人员：在发现不合格药品后，首先需要召集相关人员，包括质量控制部门、生产部门、质量监督部门等，以确保全面的信息交流和协调。
2. 验证不合格药品：由质量控制部门成员进行不合格药品的验证，包括检查相关文档、样品的标记、包装完整性等。
同时，也需要进行理化指标的检测和分析，以确认是否达到合格标准。
3. 暂时隔离：一旦确认不合格药品，应立即将其暂时隔离，以防止错误投放或继续使用。
可以通过标记或封存等方式对不合格药品进行明确的识别和控制。
4. 调查原因：由质量控制部门负责组织调查小组进行详细调查。
调查小组应包括相关部门代表和专家，以保证全面深入的调查。
调查的目的是确定不合格药品的原因，包括供应商问题、生产设备故障、操作不当等可能性。
5. 制定纠正措施：根据调查结果，制定纠正措施以避免再次发生类似情况。
纠正措施应该具体明确，包括改进供应商评估程序、加强员工培训、修改生产工艺等。
6. 执行纠正措施：将制定好的纠正措施交付相关部门负责人执行，并设定一定的时间框架以确保纠正措施得以落实。
各部门负责人应负责监督纠正措施的执行情况，并及时反馈问题解决的进展。
7. 不合格药品处理：对已隔离的不合格药品根据标准程序进行处理。
根据具体情况，可以将不合格药品退还供应商、封存或销毁等。
处理过程应严格按照相关规定，防止不合格药品进入市场或对环境造成污染。
8. 经验总结和改进：在处理完不合格药品后，应及时召开会议对整个处理过程进行经验总结和改进。
各部门应提出自己的意见和建议，以提高不合格药品处理的效率和质量。
9. 审查和验证：对经过纠正措施的产品进行审查和验证，以确保质量问题已解决。
质量控制部门应配合相关部门对产品进行检测和评估，确定产品是否符合合格标准。
10. 更新相关文件：根据处理过程中的经验和改进意见，及时更新和修订相关文件和程序，以确保不合格药品处理工作的规范性和有效性。
以上是不合格药品处理的操作程序，通过严格的流程和规范性操作，可以确保及时、有效地处理不合格药品，保障医药产品的安全和质量。
药品生产过程中的变更及其控制管理措施
184生物技术世界 BIOTECHWORLDICH,即人用药品国际注册技术要求协调会,是由欧、日、美三方的制药行业和政府药品管理部门共同组建的组织,该组织在开发新药、药品生产、临床试验,制定通用的药品安全性、治疗、质量、生产等一系列的指导原则,同时还协调各国药品注册与技术要求等。
Q7A是ICH指导文件的一个代码,其中Q为质量,7为质量部分的第七个重要议题,即GMP议题,A表示GMP议题的第一个指导文件,ICH关于药品生产过程中的变更进行了明确的分类,并创建了药品生产变更的控制管理体系,目的在于有效提高药品生产质量,降低变更导致的风险,进而促进药品行业的健康、稳定与可持续发展。
1 药品生产过程中的变更分类制药企业在进行药品生产的过程中,应该了解可能影响药品质量的变更类别,根据ICHQ7A对于药品生产过程变更的规定,将药品生产过程中变更分为以下类别:(1)变更分类;(2)其他生产场所,例如委托合作者、股东或者生产商等;(3)年度产品评审;(4)文件变更;(5)培训影响;(6)计算机系统的变更;(7)验证的检测方法;(8)批放行影响;(9)验证影响;(10)法规影响;(11)受变更影响的产品;(12)遵守GPM;(13)包装材料与标签;(14)产品质量、有效期与复验期;(15)工艺步骤;(16)设备,例如计算机硬件;(17)支持系统;(18)设施;(19)质量标准;(20)原料。
上述20种变更类型几乎囊括了药品生产过程中的变更类型,制药企业在药品生产的过程中,应该尽可能的评估每一个影响药品生产质量的因素,以此防止在药品生产的过程中出现变更,进而保证药品的生产质量,提高制药企业的生产技术与管理技术,对于提高制药企业的社会效益与经济效益,以及促进国内药品行业的可持续发展具有非常重要的作用。
2 控制药品生产过程中变更的有效管理措施分析2.1 提出药品变更申请。
药品生产部门的任何人员认为必须或者需要对药品生产现状进行变更的,都可以按照相关的标准以及程序提出药品变更申请,药品变更申请的内容包括以下几个方面:变更申请人、变更的具体原因、变更方案(包括药品生产现状、变更措施、变更实现以及预期获得结果等),然后提交药品生产变更的支持性文件或者资料。
变更控制和偏差处理
实验室控制 稳定性试验 计量管理 质量信息统计与回顾 质量体系的持续改进机制的建立
6
CAPA－质量持续改进来源（Q10）
环境监测
投诉/退货 维修 校验/维护
CAPA 纠正措施与预防措施
偏差处理 稳定性数据 年度回顾
质量部门的监 控应为适宜的 基于科学和风 险的评估提供 保证。
产品终止后的 任一变更均需 通过变更管理 体系。
13
案例1：检验方法改进
2005年，某制药公司的ABC产品的成品检验方法， QC在用分光光度计方法法测定产品浓度检验项目时， QC人员，为了便于检验操作将稀释液由原先的吐温和 氯化钠稀释液改为注射水。随后在产品检验时，经常 出现产品含量不合格情况。
24
步骤1：变更评估
变更变更影响的范围
程序 文件 体系 供应商、合同方 验证 培训 注册/法规
25
步骤2：变更评估
评估的人员：
生产人员 质量保证 研发人员 注册人员 法规事务 专业技术人员/工程师 安全/环保专业人员 上一级部门 其它
执行
按照变更方案执行变更措施 变更措施中的临时变更 对评估评估预计不足，导致变更结果的失控 完成书面执行报告
确认措施执行结果 完成日期 必要的书面报告记载
34
步骤5：变更执行确认
确认部门：
QA部门
确认内容：
变更措施执行情况 变更措施有效性的评估 变更正式执行日期 各项变更措施相关文件的关闭
物料 影响到相关产品 涉及到委托加工方 涉及到委托实验室 升级或起草质量协议 创建新的物料编码 影响到供应商
新版GMP变更控制管理
二．企业内部变更批准流程
三．涉及的部门
可能涉及药品生产企业内部的所有部门，包括生产部、质量部、工程部、 研发部、技术部、注册部、物流部、市场部和销售部等。
二．变更申请
变更申请可能由上述部门的任何一位员工提出。只要员工认为有必要对现 有的工作程序、运行状态作出变更、变革、改善或改进，则他/她就需要 按照企业的变更控制程序提出变更申请。
第二百四十三条 与产品质量有关 的变更由申请部 门提出后，应当 经评估、制定实 施计划并明确实 施职责，最终由 质量管理部门审 核批准。变更实 施应当有相应的 完整记录。
企业从变更发起到实施全 过程应有完整的相关记录。
企业在对变更评估后，制定的变 更实施计划内容一般包括变更措 施、完成日期和责任人等信息。
在法定标准（如药典中的质量标准）变更后，按照企业 内部备案流程在企业内部落实变更后的质量标准。
六．在药品监督管理部门注册、备案的技术文件的变更。
添加标题
生产工艺变更：包括辅 料品种或数量（数量范 围）、溶媒浓度、用量 的改变，生产方法的改 变，批量调整等。
添加标题
根据《药品注册管 理办法》，需要确 定该变更是否需要 到药品监管部门备 案或批准。
五．对于需要在药品监督管理部门进行备案或批准 的变更，在未得到批准前，该变更不能正式实施。
六．变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修 订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。
七．变更实施前，要对相关人员进行培训。 八．质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。
变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。
二百四十一 详解 变更内
容
一．新产品变更：指新品种、新剂量的 产品或新包装规格的产品上市。
二．现有产品变更：将现有产品品种、 现有剂量的产品或现有包装规格的产 品从市场上撤回。
药品生产企业管理文件 SMP-SC-007-02 物料平衡管理规程
目录1.目的 (2)2.范围 (2)3.职责 (2)4.内容 (2)5.相关程序、记录、附件 (3)6.参考资料 (3)7.历史和修订记载 (3)1.目的：明确物料平衡管理，掌握生产过程中物料收率变化，进行严格的收率控制，防止差错和混药。
2.范围：适用于每批产品中物料平衡的管理。
3.职责：车间主任、操作工、QA人员。
4.内容：4.4.1定义：产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。
4.4.2物料平衡值是发现差错与混淆的重要参数，车间各岗位必须进行物料平衡计算，在每个品种的各生产岗位的批生产记录都必须明确规定物料平衡的计算方法及合格范围。
4.4.3物料平衡计算4.4.3.1物料平衡=（实际值/理论值）×100%理论值：为按照所用上述原料（包装材料）量，在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。
实际值：为生产过程中实际产出量，包括：本工序产出量、生产中取样量（检品）、丢弃的不合格物料（如捕尘系统中收集的残余物）。
4.4.4产品（或物料）的理论产量（或理论用量）与实际产量之间的比值应有可允许的正常偏差。
4.4.5每批产品应在生产作业完成后，填写岗位物料结存卡并做物料平衡检查。
如有显著差异，必须查找原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。
4.4.6在生产过程中如有散落后落地的物料等应及时通知车间管理员及QA检查员，详细记录损失数量及事故过程，其损失数加在实际值之内进行计算。
4.4.7上工序移交下来的有效物料并经复核的数量，为下工序计算收率的理论值。
4.4.8各工序物料平衡计算具体方法及收率合格评判标准4.4.8.1标签说明书、合格证的物料平衡收率应为100%为合格。
4.4.8.2中药饮片4.4.8.2.1净选、净料干燥（包括切制）物料平衡不低于92%。
4.4.8.2.2原料炮制物料平衡不低于90%；4.4.8.2.3包装后成品物料平衡不低于98%。
药品不合格品的处理与处置
药品不合格品的处理与处置
药品不合格品的处理与处置通常包括以下步骤：
1. 识别不合格品：首先，要对药品进行检测和评估，确认是否符合
规定的质量标准。
不合格品可能涉及包装、成分、标签、保存条件等
方面的问题。
2. 隔离不合格品：一旦确认某批药品存在质量问题，需要将其隔离
存放，确保不会误用或混入正常品。
3. 停止销售和使用：不合格品被发现后，应立即停止销售和使用，
以避免对患者造成损害。
4. 报告监管部门：根据相关法规和规定，必须向监管部门报告不合
格品情况，包括原因、数量、货号、生产日期等详细信息。
5. 处置不合格品：根据法规和公司规定，对不合格品进行相应的处置，可能包括销毁、退货、重新加工等方式。
进一步讨论：
药品不合格品的处理举措必须遵守严格的法规和政策，以确保患者
安全和公共健康。
在处理不合格品时，医药公司和制药企业应建立完
善的质量管理体系，加强质量监控和风险评估，以预防不合格品发生。
同时，员工应接受相关培训，提高对质量安全的重视和意识，从源头
上控制不合格品的产生。
除了处理不合格品之外，企业还应倡导质量文化，建立健全的质量
保障体系，促进全员参与，强化质量监督和审核机制。
通过这些措施，可以有效降低不合格品的风险，提升药品质量和企业声誉。
在处理不合格品时，应注重透明度和诚信，及时向相关方披露信息，保障消费者权益，并且要与合作伙伴和监管部门密切合作，共同应对
不合格品的问题，确保药品质量和患者安全。
同时，对于造成严重后
果的不合格品，企业还应承担相应的责任，赔偿受害者，修复受损声誉，从而恢复公众信任。
制药行业中的偏差处理和变更控制探讨
制药行业中的偏差处理和变更控制探讨目的：正确认识偏差处理和变更控制。
方法：通过探讨GMP中关于偏差处理和变更控制的管理，理解偏差和变更的定义以及具体的偏差处理和变更控制的管理流程，合理有效进行偏差处理和变更控制，提高药品生产企业的质量管理能力。
标签：偏差处理；变更控制；纠正预防措施1 概述偏差处理与变更控制是《药品生产管理规范》（2010年版）中新增的章节。
此前国内的制药企业在这些领域的质量管理是相对薄弱的。
在日益激烈的商业竞争中，单单产品质量已经不足以打败其他竞争者，要在国际市场上占据一席之地，优秀的企业质量文化建设是必不可少的。
偏差处理和变更控制是质量管理体系中最重要的一部分，企业需要正确的认识它们，掌握它们。
通过对药品生产过程中的偏差进行有效处理、对各种变更进行严格控制，保证药品生产的安全性、有效性和质量可控性。
偏差和变更也是欧盟和FDA审计一个药品生产企业的质量系统的重点。
因此，企业要与国际接轨，使自身的产品走向世界，正确的理解和实施偏差和变更管理也是十分必要的。
2 偏差处理偏差的定义：偏差是指对批准的程序、指令或规定标准的偏离。
发生偏差时应保持警惕，准确识别，清楚地知道如何进行记录和沟通。
找出根本原因，建立CAPA，避免偏差的再次发生。
运用质量风险分析提前识别它们相关的风险，避免潜在的偏差。
减少因偏差造成产品质量问题，最终确保产品的质量和GMP符合性。
偏差管理应涵盖药品生产、检验的全过程，包括生产操作、包装贴签、物料管理、设施设备、实验室控制、质量部门，还包括其他质量活动：例如验证、员工培训。
偏差的处理程序包括偏差识别、偏差分类、偏差处理、偏差关闭。
偏差识别：一个好的偏差描述应简单清晰的陈述偏差发生的时间、地点、涉及的人员、可能受影响的产品或物料批号、仪器设备的名称及其编号等，应避免出现任何使调查者产生混淆，并且对偏差的描述没有价值的信息。
任何偏差都要评估其对产品质量的潜在影响。
偏差分类：根据品种、工艺特点和质量体系情况建立适当的偏差分类标准。
药品生产过程中的变更控制
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5、变更的分类
涉及注册的变更
超出目前注册文件的描 述，需要报告或报送药品监 督部门批准的变更。
不涉及注册的内部变更
注册文件中无描述或在注
册文件描述的范围内，无需 报送药品监督部门批准的变
更。
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6、变更的处理程序
（6）变更关闭
当变更执行完毕，相关文件已被更新，重要的行动已经完成，后续 的评估已进行并得出变更的有效性结论后，变更方可关闭。
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6、变更的处理程序
Ⅱ级变更程序（涉及注册的内部变更程序）
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6、变更的处理程序
变更描述 变更理由 受影响的文件和产品 受影响的生产厂、承包商、API的接收厂和客户等 支持变更的追加文件 行动计划
变更申请人和批准人的签名
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6、变更的处理程序
（2）变更评估
变更应由相关领域的专家和有经验的专业人员组成专家团队进行评 估，由生产、质量控制、工程、物料管理、EHS、药政法规和医学 部门的人员等组成专家团队评估变更可能带来的影响并确定应采取 的行动包括是否需要进行开发性的研究工作以确保变更在技术上的 合理性。这些开发性的工作可能包括但不限于如下内容：
控制系统应包括从变更申请、到执行
和效果评估的全过程。所有涉及注册 的变更还应通过药监部门的批准
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第三部分
变更管理的常见问题
Q@A of change control
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变更管理的常见问题
药品生产的偏差管理
什么是偏差？
偏差是指： 对批准的指令（生产工艺规程、岗位操作法和标准 操作规程等）或规定的标准的偏离。 在产品检验、生产、包装或存放过程中发生的任何 偏离批准的规程、处方、质量标准、趋势、设备或参 数的非计划性差异。 任何可能影响质量的计划之外的事件unplanned events 中国GMP（2010年修订）：任何偏离生产工艺、物 料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情 况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部 门，应当清楚的说明。
过程控制 控制参数设置错误 控制参数超出规定范围 中间产品储存超过期限
偏差的来源
清洁管理 • 未按规程进行清洁、消毒 清洁效果不符合规定 清洁/消毒容器具储存超过期限 设备/设施及系统 使用未经批准生产、检验设备 使用过程中设备故障 预防性维护对设备造成影响 其他 生产过程数据处理 •批生产指令处方计算有误 •收率/物料平衡不符合规定 •换算、计算错误 验证事宜 •设备未经验证即用于检验或生 产 •验证审批程序不符合 •重大变更时未进行再验证
偏差原因调查
数据资料、记录和相关文件的收集和分析 资料可能包括： –批记录 –环境记录、清洁记录、取样记录等 –设备或仪器的校验/维护记录 –涉及的物料、产品、留样 –评价对比此前/后续批号潜在的质量影响 –曾经发生过的类似偏差 –稳定性考察结果趋势 –变更控制 –相关SOP、质量标准、分析方法、验证报告、产品年度质量回顾 报告等 –通过面谈和观测过程收集的资料。
纠正预防措施的制定
纠正措施(Corrective Action，CA)： 为消除已发现的不合格或其他不期望情 况的原因所采取的措施。 预防措施(Preventive Action，PA)： 为消除潜在的不合格或其它潜在不期望 情况的原因所采取的措施。 针对根本原因的调查是评估偏差影响 和提出纠正（Correction）和纠正预防措 施（CAPA）的前提和基础。
药品生产企业变更控制程序流程图
否
7.质量和相关部门 是否批准变更
是
8.系统管理员 如果需要，通知外部生产商、承包 商、API接受厂或客户并获得其认可
变更是否涉及注册
否
是Leabharlann 9.注册/认证专员 在相关市场完成年报、备案或注册批准 /GMP认证并通知工厂
10.变更系统管理员 负责组织相关部门执行变更 11.QA 评估变更实施后的效果
是否接受？ 是 12.变更系统管理员 关闭变更 药品生产企业变更控制程序流程图
变更系统管理员关闭变更药品生产企业变更控制程序流程图是是是是否变更关否否否否重新评估并做出处理意
1.发起人 填写变更申请表 2.变更系统管理员 编号、登记和审核 3.专家组 评估变更影响并确定应采取的行动
否
4.质量和相关部门 是否批准变更评估
否
变更关
是否需要开发性工作
是
5.发起人 组织相关部门完成开发工作 6.发起人填写 变更批准表并附支持性数据和/或文件
否
重新评估并做出处理意
药品生产质量管理过程中的偏差处理
偏差处理偏差控制1什么是偏差？2偏差的类型3偏差处理的原则4偏差处理各相关部门的职责5偏差处理中的几点难点偏差：与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。
偏差处理的依据21CFR Subpart J: 记载；211.192 部分生产记录参考。
21CFR Subpart J:记载；211.180(f)部分总需求。
21CFR Subpart J:记载;211.180(b)(12)部分批生产和控制记录。
21CFR Subpart J:记载；211.198(a)部分投诉文件。
偏差处理的范围•该政策适用于下列方面：在生产，转运，取样，储存或上市产品的检验，原材料或组分等方面产生的任何不符合性。
影响到设施，设备，过程，用于生产及检验系统和程序等方面的任何不符合性。
不可接受的产品的缺陷是显著的且必须以不符合性报告来记录。
这些缺陷包括生产线上错误的产品或标签或为保证可接受的产品质量。
在首次释放产品后所进行的复检/返工。
偏差处理的范围该政策不适用于下列方面：在生产过程中发生的产品缺陷是表面的或本质上无关重要的。
依据变更控制系统对实践，标准，记录和/或程序进行有计划的变更。
偏差的类型与生产工艺有关的偏差：在生产或QC检验过程中发生的与下列文件或规定不相符的偏差。
---已经批准的批生产记录---原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品的质量标准---生产过程控制标准与生产条件有关的偏差：与设定的生产条件不相符的偏差--- 水、电、气（汽）的正常供应--- 设备的正常运行--- 计量器具的校验--- 环境控制结果--- 安全与环境方面条件设备/设施--举例为停电、未对设备校验、以及对设备/设施/系统的环境和微生物监测结果超过标准。
人员/实施---这类包括在生产运行的范围内程序、人员、实际要求或规程。
这样的例子包括未在正确硬度压片、把软管放在地板上未执行程序。
药品生产质量管理规范(GMP卫生部令第79号2010年修订)
药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）h t t p://w ww.jz c kt.co m药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）2011年02月12日发布中华人民共和国卫生部令第79号《药品生产质量管理规范（2010年修订）》已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，现予以发布，自2011年3月1日起施行。
部长陈竺二○一一年一月十七日第一章总则第一条为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。
第二条企业应当建立药品质量管理体系。
该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。
第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。
第二章质量管理第一节原则h t t p ://w w w .j z c k t .c o m第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。
第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。
第七条企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。
第二节质量保证第八条质量保证是质量管理体系的一部分。
企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。
第九条质量保证系统应当确保：（一）药品的设计与研发体现本规范的要求；（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；（三）管理职责明确；（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；（五）中间产品得到有效控制；（六）确认、验证的实施；（七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；（八）每批产品经质量受权人批准后方可放行；（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；（十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。
药品生产企业管理文件 SMP-QA-007-02 变更控制管理规程
目录1.目的 (2)2.范围 (2)3.职责 (2)4.内容 (2)4.1定义 (2)4.2变更分类 (2)4.3变更前提 (2)4.4变更处理 (2)4.5涉及外部公司的变更 (6)4.6变更审批单 (7)4.7执行方案 (7)4.8风险评估 (8)4.9变更关闭 (8)5.相关程序、记录，附件 (9)6.参考资料 (15)7.历史和修订记载 (15)1.目的：明确变更管理程序，规范变更处理流程，通过变更以达到提高产品质量、生产效率、及改进其它质量体系的目的。
2.范围：适用于本公司涉及的变更。
3.职责：3.1变更申请部门：负责提交变更申请；变更被批准后，执行部门负责实施。
3.2变更部门及相关部门：负责风险评估；质量管理部负责微小变更的批准及关闭。
3.3质量负责人和企业负责人：负责次要变更和主要变更的批准及关闭。
4.内容：4.1定义：变更：本程序所列变更指主动对经过批准的文件、处方、标准，经过确认或验证的厂房、设施、设备、工艺、方法，经过确认的供应商、关键人员等方面进行的可能影响产品质量或工艺重复性的正式改变。
4.2变更分类：根据变更的性质、范围、对产品质量影响或潜在影响的程度分为：4.2.1微小变更：可能给产品质量带来的影响或潜在影响非常小，不需要通过再验证/再确认来证明变更的可行性。
4.2.2次要变更：可能给产品质量带来一定的影响或潜在影响，需要通过再验证/再确认来证明变更的可行性，但不涉及到产品注册、与委托方的技术协议，或其它法规性文件的变更。
4.2.3主要变更：可能给产品质量带来较大的影响或潜在影响，或者需要对产品注册、与委托方的技术协议，或其它法规性文件进行变更。
4.3变更前提：4.3.1变更获得批准的前提是：变更能带来预期的好处，不会对产品质量带来负面影响；4.3.2提交变更申请时，应提供足够的证明材料，不同变更需要的材料参见附件1；4.3.3当证明材料需要在实施一定的工作后方可获得，特别是需要进行再验证/再确认时，应编制获得证明材料的实施方案，并报批。
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变更控制的原则
• 变更控制的原则
.应进行风险管理的手段来评估变更的风险。 .评估法规的符合性。 . 变更应由开发、生产、质量、法规、医学等专家进行评估，
预先设定接受标准。
.变更实施后，应评估效果、避免对药品质量的不良影响。
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引起变更的原因
法律规定
内部引起的
改进
目标
变更
CAPA
成本
有效性 可利用性
对于产品质量有潜在影响的改变(鉴别、含量、纯 度、生物利用度、法规符合性等）或过程的可重复性 （如验证、流程）均要求根据已规定的程序进行评价、 文件记录的修订、审核、批准和跟踪确认的管理活动。
• 变更控制：是一项书面规程。说明了当药品生产、包
装和检测中涉及到对厂房设施、原材料、设备和工艺 的变更，或出现其他任何可能对产品质量或支持系统 产生影响的变更时所采取的行动和措施。
• 第二百四十二条 变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更
的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。 判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。
• 第二百四十三条 与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定
实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应 的完整记录。
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变更管理的几个关键点
• 完善的流程 • 专业的人员——变更委员会、专业人士 • 文件的变更 • 法规的影响
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变更管理贯穿于产品的生命周期
• 研发：根据各个阶段特点制定相应程序 • 技术转移：记录并评估任何变化 • 生产：完善的流程 • 产品撤出：评出影响
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二、不合格物料处理
• 1.不合格物料的来源 • 2.经检验不合格的物料由物料所在部门填写
• 第二百四十四条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生
产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个 批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当 包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。
• 第二百四十五条 变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。 • 第二百四十六条 质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。
请，批准变更的实施。
– 变更管理员：协调变更文件的起草、评估、实施、
归档。
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变更流程
• 涉及部门 • 变更申请 • 变更申请的编号 • 变更申请的评估和审核
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变更流程
• 变更申请的批准 • 变更实施前的准备、试验 • 变更的备案和准备 • 变更跟踪、评价和实施
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变更流程
• 变更的反馈 • 变更的归档
药品生产变更控制系统及不合 格物料的处理
主讲人：李小鹏
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一、变更控制系统
• 变更的定义？ • 2010年版GMP有关变更控制的条款 • 为什么要进行变更控制 • 变更管理的原理 • 引起变更的原因 • 引起变更的范围 • 变更处理的级别 • 变更控制的分类 • 变更处理的流程
2
什么是变更控制？？？
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变更的分类
• 计划外
非计划变更实际上就是偏差，应当按照偏差处理程序/非一致性报告系统 进行处理。
• 计划内
计划性变更是计划好的经过预先批准的变更，有可能是临时变更或永久 变更。 .工艺变更 .产品配方或设计变更 .厂房设施，设备，公用设施和自动化系统的变更 .批记录，生产指令，sop的变更 .分析方法，标准的变更 .原材料变更
相关部门
实施变更，跟踪并反 馈实施效果
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变更控制的职责
– 变更申请部门：提供详细的变更方案、依据，变更
的执行，变更前的人员培训。
– 相关部门：进行细致的评估，完成相关的变更计划。 – 质量部门：制定流程，组织审核和评估，制定实施计
划，批准变更并跟踪便跟的效果。
– 法规部门：评估变更对注册文件的影响，进行法规申
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变更控制的流程
• 变更申请 • 变更审核 • 批准申请 • 确认实验 • 法规批准 • 批准实施 • 实施跟踪 • 文件归档
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变更控制的流程
部门和个人
提出变更申请
相关部门
对变更申请进行评 估，审核，列出 相关的实施计划
申请人及 相关部门
进行试验和验证，更 新相关规程
质量部门 法规部门
批准变更的实施
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为什么要进行变更控制？
• 确保标准的权威性，防止随意变化。 • 确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不
会引发不期望的后果。
• 从法规角度需要进行必要的变更审批程序。 • 变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。 • 便于质量追溯，进行质量跟踪。 • 为质量信息系统提供基础信息（质量回顾）。
陈旧过时
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变更控制的范围
• 产品的上市和撤市
• 厂房的设施、布局
• 公用系统，如水系统
• 工艺设备
• 原辅料、包装材料及供应商
• 标准和分析方法
• 工艺及关键参数
• 清洁规程
• 与产品接触的介质，如润滑剂、清洁剂等
• 计算机软硬件
• 影响法规的注册、备案文件的变更
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变更的分类
• 按级别分类：
级别Ⅰ（关键质量变更） 级别Ⅱ（主要质量变更） 级别Ⅲ（修订 ）
• 第二百四十条 企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评
估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。
• 第二百四十一条 应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验
方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、 评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。
不合格品处理报告单，提出书面处理意见 报质量管理部审核并签署处理意见。
• 3.不合格物料的处理
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1.不合格物料的来源
⑴进厂后经检验不合格的原辅料； ⑵在库房贮存保管过程中由于养护不当或超过有效期造成不合格的物料； ⑶在生产过程中被污染而产生的不合格物料； ⑷品名、规格、剂量、用法、适应症、禁忌、有效期等项目印错的标签、 说明书及大、中、小盒、铝箔等； ⑸批准文号、注册商标、条形码、公司名称印错的标签、说明书及大、 中、小盒； ⑹大、中、小盒纸质差，或在运输途中已损坏或可能破损的。 ⑺被污染的内包装材料。 ⑻药品生产过程中的不合格中间体、半成品及成品。