第五章-药物化学

化学名为N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]N’-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐； [N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio] ethyl]-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride
N
O
NHCH 2OCH2OCOCH3
吡法替丁
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
5. 吡啶类
I 期临床
英国上市 美国上市
在生理病理知识基础上提出相对
合理的假说，来设计药物的化学结构。
第一节
抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
西咪替丁是第一个上市（76年，英国）的H2受体拮抗剂， 一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20 美元/100粒，是第一个每年销售额超过10亿美元的药物，以 后在世界上100多个国家获准上市。但后来发现，长期应用 可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
3. 噻唑类
NH2 H2N N N S S H N N
H S O2 Br
乙溴替丁（Ebrotidine）是具有胃黏膜保护作用的新一代H2 受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜， 抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素P450的结 合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外 本品具抗幽门螺旋杆菌的活性。
雷尼替丁生物利用度不高，将亲 脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子 中的呋喃环所得的尼扎替丁 （Nizatidine），其活性与雷尼替丁 相仿，而生物利用度高达95%
CHNO2 CH 3 CH 3 N N S S N H NHCH3
尼扎替丁
NH2 H2N N
N S
S
H N N
NHCH3 CN
N SO2NH2 NH2
2. 呋喃类
CH3 CH3 N N O S N H
O
N H
N
CH3
对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系 数大的5-取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯 结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸 分泌作用大于雷尼替丁的H2受体拮抗剂，如鲁匹 替丁（Lupitidine）。
第一节
3. 噻唑类
抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
N N H S CH 3 H N N N H N CH 3
化学名为N-氰基-N’-甲基-N’’-[2-[[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲 基]硫代]乙基]胍； N-Cyano-N’-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-nyl） methyl]thio]ethyl]guanidine
熟悉止吐药的结构类型和作用机制。熟悉昂丹斯琼的
结构、化学名称及用途。了解昂丹斯琼的合成路线。
第一节
抗溃疡药 Anti-ulcer Agents
一、基本医学知识
胃的解剖图
第一节
抗溃疡药 Anti-ulcer Agents
各种胃溃疡的形态特征
第一节
抗溃疡药 Anti-ulcer Agents
临床对抗溃疡药物的要求
硫替丁Tiotidine其拮抗H2受体作用 可提高10倍。胍基噻唑部分中，环上 氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子 内氢键有利于生物活性。长期服用可 产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用 法莫替丁（Famotidine）
第一节
3 . 噻唑类
抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
N NH2 H2N N N S S SO2NH2 NH 2
CH3
将Burimamide侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫 原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5 位接上供电 子的甲基，得到甲硫咪特（Metiamide）。 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势。 体外试验，拮抗活性比Burimamide强8-9倍；体内试验， 对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍。 活性强度和安全性都达到临床试用的要求。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
甲硫咪特被枪毙
在初步的临床研究中，观察到肾损伤 和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。
“我们接到公司的电话， 说甲硫咪脲遭到禁用。 之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人 会跳河，每个人都沮丧得不得了。”
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
H N S NHCH3
HN
S N
布立马胺成为第一个投入临床使用的H2受体拮抗剂，但口服 活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺脒唑环的碱性 较强（pKa 7.25），大于组胺咪唑环（pKa 5.80），离子化 倾向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的pKa值接近于 组胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以电子等排体硫 醚基团（-S-）代替咪唑环侧链的β位次甲基（-CH2-），得到 硫代布立马胺（Thiaburimamide），其咪唑环的pKa为6.25， 拮抗活性高于布立马胺
其氢键键合的极性基团为氨磺酰脒基，是选择性最高和作用最强的首 选H2受体拮抗剂。 无抗雄激素作用，与肝药酶系统的细胞色素P450无相互作用，似乎不影 响其他药物经该系统的代谢，故配伍禁忌少。还能增加胃黏膜的血流，加 强防御机制，提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出 血、胃炎、反流性食管炎及卓-艾氏综合征。
第五章 消化系统药物（Digestive System Agents） 本章主要内容
3 1
2
3 4
抗溃疡药 止吐药
促胃动力药 肝胆疾病辅助治疗药物
第五章 消化系统药物（Digestive System Agents）
目的与要求
熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制。掌握西咪替
丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。 熟悉雷尼替丁、奥美拉唑的结构、化学名及用途。了 解西咪替丁的合成路线。
第一节
CH3 HN
抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
S N H N N O H N O O
采用前药方法，对咪唑环的N1和N3进行丁酰氧甲基化（nPro-COOCH2-）和烷氧羰基化（-COOEt）可达到增加活性 的目的。
另一种方法是改造氢键键合的极性基团，用取代异胞嘧啶基 团代替氰胍基团获得奥美替丁（Oxmetidine）。由于脂溶性 提高（分配系数增加50倍），其抑制胃酸分泌作用增加15倍， 且维持时间更长，但有H1拮抗副作用。
1964年，以药物学家Black 博士为首的研究小 组,开始了H2受体拮抗剂的 研究工作。并信心十足 的要从中得到抑制胃酸分 泌的抗胃溃疡的药物
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
HN
N NH 2
改变部分
保留部分
因H1受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用， 故研究工作从组胺的结构改造出发。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
4. 哌啶甲苯类
CH3 N N N O N H N NH2
兰替丁
抑制胃酸分泌的作用较 雷尼替丁强8倍，作用 持续达24 h。
N
O
NHCH 2OCH2OH
罗沙替丁
具强效抑制胃酸分泌作 用，且有更好的生物利 用度(90%以上)。 作用快，用量小、不良 反应少，复发率低
第一节
抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
有效
无效
临床作用


用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎 等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效

雷尼替丁的副作用较西咪替丁小 –无抗雄性激素的副作用，与其它药物的相互作用也较小
第一节
抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
在20世纪40年代出现的抗组胺药物，可有效地减 弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮 抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。 (现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)
人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型， 并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌 的组胺受体叫做H2受体。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
H 2受 体 拮 抗 剂
胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药 物的作用示意图
胃壁细胞 ATP H 2受 体 组胺 cAMP 质子泵抑制剂
米索前列醇 肥 大 细 Ach 胞 抗胆碱药 M受体 丙谷胺 胃泌素 前列腺受体 蛋白激酶 胃泌素受体 C a2+ 黏膜保护剂
H + /K + － A TP酶
HCl
制酸剂
第一节
各类抗胃溃疡药物
抗溃疡药 Anti-ulcer Agents
抗酸药 抑制胃酸分泌药 黏膜保护药 抗微生物药物
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
一、H2受体拮抗剂
发展和化学结构类型
在40年代，人们就知道内源性组 胺涉及变态反应，损伤和胃分泌 的生理调节。
HN
N NH 2
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
1.缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热） 2.治愈率高（现已达90%） 3.防止复发和并发症 4.免除药物的副反应 5.价廉易得
第一节
胃溃疡的成因图
抗溃疡药 Anti-ulcer Agents
防御因子 黏膜、黏液 局部黏膜的血流 十二指肠的反溃抑制
攻击因子 盐酸、胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性分泌 黏膜的损伤
H N N N H N
N N H
S
用脲基和胍基来取代甲硫米特的硫脲基，但所得脲类衍生物 活性太低，而胍类衍生物因胍基的碱性太强造成活性降低。 因此设想在胍基的亚氨基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝 基，降低胍基的碱性。