供体应用钙调磷酸酶抑制剂预处理减少大鼠肾移植缺血再灌注损伤及机制

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2023_年国内肾移植文献盘点

· 学术盘点·2023年国内肾移植文献盘点曾心悦　周王天旭　孙启全【摘要】　肾移植手术在解决终末期肾病的问题上取得巨大成功，但在术后依然面临着一系列复杂而棘手的挑战，如感染、排斥反应、缺血-再灌注损伤和慢性移植肾失功等。

随着科技发展，生物材料、基因测序等新兴技术的蓬勃发展，我国的研究者们在肾移植领域为解决这些问题展开了一系列引人瞩目的研究。

2023年，我国肾移植研究不仅关注于解决上述挑战，更着眼于拓展新的技术和理念，推动肾移植事业走向更为辉煌的未来。

本文将系统综述我国研究团队在2023年在肾移植领域取得的学术成果，涵盖基础与临床研究的前沿，以及新兴技术的应用，旨在以本土化视角，为肾移植领域的重大临床问题提供新的思路和策略，推动我国肾移植事业迈向更高峰。

【关键词】　肾移植；排斥反应；缺血-再灌注损伤；感染；炎症反应；慢性移植肾失功；移植物功能延迟恢复；供肾【中图分类号】　R617, R692　【文献标志码】 A 【文章编号】 1674-7445（2024）03-0008-07Research progress on domestic kidney transplantation of 2023 Zeng Xinyue, Zhou Wangtianxu, Sun Qiquan. Department of Kidney Transplantation , Guangdong Provincial People's Hospital Affiliated to Southern Medical University , Guangdong Academy of Medical Sciences , Guangzhou 510080, ChinaCorrespondingauthor:SunQiquan,Email:****************【Abstract 】 Kidney transplantation has achieved significant success in treating end-stage renal disease.Nevertheless, it still faces a series of complex and significant challenges after surgery, such as infection, rejection,ischemia-reperfusion injury and chronic renal allograft dysfunction, etc. With the development of science and technology,including biomaterials, gene sequencing and other emerging technologies, Chinese researchers have launched a series of remarkable research in the field of kidney transplantation, aiming to solve these thorny issues. In 2023, relevant research of kidney transplantation in China not only focused on resolving the above challenges, but also highlighting on expanding novel technologies and concepts to build a brighter future of kidney transplantation. In this article, academic achievements of Chinese research teams in the field of kidney transplantation in 2023 were systematically reviewed, covering the frontiers of basic and clinical research and the application of emerging technologies, aiming to provide novel ideas and strategies for major clinical problems in the field of kidney transplantation from the local perspective and accelerate the advancement of kidney transplantation in China to a higher peak.【Key words 】 Kidney transplantation; Rejection; Ischemia-reperfusion injury; Infection; Inflammation; Chronic renal allograft dysfunction; Delayed graft function; Donor kidneyDOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2024059基金项目：国家自然科学基金（82270783、82271805、82100797、82200843）；广东省自然科学基金（2021A1515110434）；广州市科技计划项目（2023A04J0498）作者单位： 510080 广州，南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）肾移植科作者简介：曾心悦（ORCID 0009-0003-6290-5024），硕士研究生，Email ：*********************；周王天旭（ORCID 0009-0009-7517-1481），硕士研究生，Email ：*****************（曾心悦、周王天旭为共同第一作者）通信作者：孙启全（ORCID 0000-0002-7296-316X ），博士，主任医师，研究方向为肾移植相关疾病，Email ：****************第 15 卷　第 3 期器官移植Vol. 15　No.3　2024 年 5 月Organ Transplantation May 2024　肾移植是长期透析的终末期肾病患者的主要治疗手段[1]。

普罗布考对肾脏缺血再灌注损伤大鼠的保护作用及机制

普罗布考对肾脏缺血再灌注损伤大鼠的保护作用及机制杨成;任星峰;彭隽【摘要】目的观察普罗布考对缺血再灌注大鼠肾脏氧化应激损伤的保护作用,同时探讨其作用机制.方法雄性SD大鼠30只,随机分为假手术组(S组)、缺血再灌注组(IR组)、普罗布考治疗组(P+IR组),每组10只.P+IR组大鼠每天用普罗布考(500 mg/kg)灌胃,S组和IR组大鼠每天用等量温开水灌胃.1周后制备肾缺血再灌注大鼠模型:3组大鼠都摘除右肾,IR组和P+IR组用无创动脉夹夹闭左侧肾动脉,30 min 后松夹恢复血流再灌注.再灌注后S组和IR组每天温开水灌胃,P+ IR组每天普罗布考灌胃,连续1周.1周后处死所有大鼠,留取血及肾组织标本,检测大鼠各项血液生化指标,观察肾组织病理学改变.结果与IR组相比,P+IR组血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、血脂水平明显降低(均 P<0.05),血清和肾组织中SOD活性明显上升、MDA 含量明显下降(均 P<0.05),肾组织病理损伤减轻,肾指数明显改善(P<0.05).结论普罗布考能提高缺血再灌注损伤大鼠血及肾组织中SOD活性,改善肾功能,降低血脂水平,减轻肾组织病理损伤,发挥肾脏保护作用.%Objective The aim of the study was to investigate the protective effect of probucol on oxidative stress injury in rats with ischemia-reperfusion injury(IRI)and its mechanism. Methods Thirty male Sprague-Dawley rats were randomly di-vided into sham operation group(S group),ischemia-reperfusion group(IR group),and probucol treatment group(probucol+IR group,P+IR group).Rats in the S and IR groups were fed with warm water every day,and rats in P+IR group were treated with probucol.After 1 week,rat model of renal ischemia and reperfusion was established.Right kidneys of the rats were re-moved.In IR and P+ IR groups,the left renal artery was clamped with a non-invasiveartery clamp,and after 30 minutes the blood vessels restored patency by loosening the clamp.After reperfusion,the S and IR groups were perfused with warm water every day,and the P+IR group was treated with probucol for 1 week.After 1 week,all the rats were sacrificed and the blood and kidney tissue specimens were taken.The blood biochemical indexes of the rats were measured,and the pathological changes of the kidneys were observed.Results The levels of blood urea nitrogen(BUN),serum creatinine(SCr)and blood lipids in P+ IR group were significantly lower than those in IR group(all P<0.05);in P+IR group,the level of superoxide dismutase(SOD)in serum and renal tissue was increased significantly(allP<0.05),meanwhile,the levels of malondialdehyde(MDA)were significantly decreased (P<0.05).In P+IR group,the pathological damage of kidney tissue was reduced,and renal index was significantlyimproved(P<0.05).Conclusion Probucol can increase the activity of SOD in blood and kidney of rats with IRI,improve renal function,reduce the level of blood lipids,reduce the pathological injury of renal tissue,and play a role in renal protection.【期刊名称】《华中科技大学学报（医学版）》【年(卷),期】2017(046)006【总页数】5页(P660-664)【关键词】普罗布考;肾脏;缺血再灌注;氧化应激【作者】杨成;任星峰;彭隽【作者单位】中国人民解放军武汉总医院肾内科,武汉 430070;中国人民解放军武汉总医院肾内科,武汉 430070;中国人民解放军武汉总医院肾内科,武汉 430070【正文语种】中文【中图分类】R691.6在日常生活中，各种突发事件、自然灾害以及战争伤导致的多器官损伤中，急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)约占67%，其发病率和死亡率一直居高不下。

巨噬细胞在移植肾纤维化中的作用研究进展

· 综述·巨噬细胞在移植肾纤维化中的作用研究进展任滌非　王於尘　苗芸【摘要】　缺血-再灌注损伤、排斥反应、钙调磷酸酶抑制剂造成的肾毒性等因素会在肾移植术后使肾细胞外基质过度积聚，逐渐造成移植肾纤维化，最终导致肾衰竭。

近年来，巨噬细胞在移植肾纤维化中的作用机制逐渐受到关注，有研究表明哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂等药物可以通过巨噬细胞途径减缓肾移植术后移植肾纤维化。

本文就移植肾纤维化的主要病因及病理生理学机制、不同巨噬细胞在移植肾纤维化进展中的作用、外周募集巨噬细胞和肾驻留巨噬细胞对肾损伤区域的浸润、巨噬细胞对肌成纤维细胞的诱导作用及巨噬细胞相关的移植肾纤维化潜在治疗方案进行综述，以期为巨噬细胞在移植肾纤维化中的研究提供参考。

【关键词】　纤维化；肾移植；巨噬细胞；肌成纤维细胞；缺血-再灌注损伤；钙调磷酸酶抑制剂；炎症反应；排斥反应【中图分类号】　R617, R329.2　【文献标志码】 A 【文章编号】 1674-7445（2023）05-0013-07Research progress on the role of macrophages in renal allograft fibrosis Ren Difei *, Wang Yuchen, Miao Yun. *Department of Organ Transplantation , Nanfang Hospital of Southern Medical University , Guangzhou 510515, China Corresponding author: Miao Yun, Email: *******************【Abstract 】 Ischemia-reperfusion injury, rejection, nephrotoxicity caused by calcineurin inhibitors and other factors cause excessive accumulation of renal extracellular matrix after kidney transplantation, which gradually induce renal fibrosis and eventually lead to renal failure. In recent years, the mechanism of macrophages in renal allograft fibrosis has gradually captivated widespread attention. Studies have shown that some drugs like mammalian target of rapamycin inhibitors may mitigate renal allograft fibrosis through the macrophage. In this article, the main pathogenesis and pathophysiological mechanism of renal allograft fibrosis, the role of different macrophages in the progression of renal allograft fibrosis, the infiltration of peripherally-recruited macrophages and renal resident macrophages into renal injury areas, the induction of myofibroblasts by macrophages and potential treatment regimens of macrophage-associated renal allograft fibrosis were reviewed, aiming to provide reference for investigating the role of macrophages in renal allograft fibrosis.【Key words 】 Fibrosis; Kidney transplantation; Macrophage; Myofibroblasts; Ischemia-reperfusion injury;Calcineurin inhibitor; Inflammation; Rejection纤维化本质上是组织损伤后的过度修复，多种与炎症相关的损伤机制导致器官中实质细胞数量减少，而间充质细胞及其产生的细胞外基质过度增加，使器官生理功能逐渐减退。

血电解质在治疗剂量钙调磷酸酶类免疫抑制剂大鼠模型中的变化

料多组间比较采用方差分析（ｎｌｓｆａｉｃ，Ｎ．ａａｉｏｖｒｎｅＡＯｙｓａＶ，Ａ）两两比较使用ＬＤ法。Ｓ
２结果
１１实验动物及分组清洁级近交系雄性Ｓ大鼠．Ｄ
２４只，由中山大学中山医学院动物试验中心提供，每
如下。
１材料与方法
１４观察指标各组大鼠血标本的钾、、、、、．钠氯钙镁磷及血葡萄糖测定应用美国强生公司生产的ＫＫＫ一ＯＡ
９０全自动生化分析仪及配套试剂进行检测。５１５统计学方法．应用ＳＳ７０统计软件，ＰＳ１．计量资
只体重２０～５，０２０ｇ随机分为对照组、ｓＣＡ组、Ｋ０组ＦＳ６
和Ｆ５６ｉ组共４组，组６只。Ｋ０＋Ｄｌ每
Ｆ５６组血钾浓度最高，Ｋ０与对照组比较，差异有统计学意义（Ｐ＜００）ｓ．５。ＣＡ组和Ｆ５６＋ＤｌＫ０ｉ组血钾浓度与对照组相似。Ｆ５６组血钠浓度明显低于其他Ｋ０
指导临床诊疗。方法建立治疗剂量钙调磷酸酶类免疫抑制剂大鼠模型，公式将肾移植术后环孢素Ａ（ｙｌ — 按ｃｃｓｏｐｒｅＣＡ、ｏｎ、ｓ）他克莫司（ａｒｉｕ，Ｋ０）ｉｔｏｍｓＦ５６和地尔硫卓（ｉｉｚｍ，ｉ的首荆治疗剂量换算成大鼠的治疗剂量。ｅｌｄｈａｅＤｌ）ｓＤ大鼠２４只随机分成对照组、ｓＣＡ组［５ｍｇ（ｇ・）、Ｋ０２／ｋｄ］Ｆ５６组［．１／ｋｄ］Ｆ５６＋Ｄｌ［．ｌ０８１（ｇ・）和Ｋ０＇３ｇｉ组０８ｎ／ｇ（ｇ・）＋８ｍｅ（ｇ・），ｋｄ，ｋｄ］用药４周后建立起各纽大鼠模型。检测各纽大鼠的钾、、、钙、、／钠氯、镁磷及血葡萄糖。

移植肾缺血再灌注损伤的机理及药物防治研究进展

移植肾缺血再灌注损伤的机理及药物防治研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【关键词】再灌注损伤；缺血；肾移植；免疫抑制剂；佐剂，免疫；整合素类热、冷缺血再灌注损伤(IRI）是影响移植肾早期功能的主要因素，不仅会引起单纯的移植肾功能延迟恢复(delayed graft function，DGF)，还能通过影响免疫机制促进急性排斥（acute rejection，AR）发生。

同时，IRI作为一个主要的非抗原依赖性因素，其对移植肾的影响甚至超过HLA配型不合，影响移植物长期有功能存活，在移植物慢性丧失功能的发生发展中起重要作用，因此，如何减轻IRI对移植肾功能的影响是人们一直努力的方向。

近年来，人们寄希望于对受者在术前、术后应用药物或在灌洗液中加入药物来防治移植肾IRI，以改善移植肾功能。

1 IRI导致肾脏损伤的机理造成肾脏IRI相关因素很多，其中氧自由基过氧化损伤、凋亡、炎症级联反应和免疫学因素起了重要作用。

1．1 过氧化损伤活性氧(reactive oxygen species,ROS)在IRI 中起重要作用，介导整个损伤过程。

ROS是外源性氧化剂或细胞内有氧代谢过程产生的具有很高生物活性的氧分子，如过氧化氢(H2O2)、超氧阴离子(O2-)等，在IRI时大量产生。

ROS可来源于线粒体电子传递系统、环氧化酶、脂氧化酶、内质网混合功能氧化酶和黄嘌呤氧化酶系等多条途径。

NO等含氮的复合物与O2-反应产生的过氧化亚硝酸盐也有类似作用[1]。

血流减少和缺氧可直接导致重要营养物质缺乏和ATP生成减少，缺氧导致的线粒体功能障碍可使ATP合成进一步减少。

ATP下降即可引起内皮和上皮细胞功能障碍、细胞肿胀、游离钙离子增加和磷脂酶活性增加。

在低灌流期间，腺苷和次黄嘌呤堆积。

腺苷通过其对A1腺苷受体的作用能介导血管收缩；而次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下生成有毒性的ROS。

缺血—再灌注损伤与缺血预处理及缺血后处理的保护作用机制(一)

缺血—再灌注损伤与缺血预处理及缺血后处理的保护作用机制(一)作者：马建伟杜会博温晓竞【关键词】缺血；再灌注损伤；缺血预处理缺血是临床上最常见的症状之一，尤其是心脏缺血损伤一直是众多学者研究和关注的问题。

既往认为短暂的心肌缺血造成的心肌可逆性损伤会使之更难以耐受再次缺血损伤。

因此认为多次短暂缺血必然发生累加而导致心肌坏死。

80年代Murry1]首次在狗的实验中发现短暂的冠脉缺血可以使心脏在经历后续长期缺血时的心梗面积较单纯长期缺血时的面积明显缩小，于是提出缺血预处理的概念。

而在2003年，Zhao等2]在犬心肌缺血后再灌注前进行了3次30s的再灌注，发现冠状动脉的内皮功能较单纯长时间再灌注得到明显改善，而且心肌梗死范围也明显缩小，其保护程度与缺血预处理相似。

因而提出了缺血后处理的概念。

这两方面的发现为缺血心肌的保护开辟了新的研究领域。

1心肌的缺血-再灌注损伤1.1心肌的缺血—再灌注损伤的概念及损伤表现缺血-再灌注(ischemiareperfusion，IR)是指心肌缺血时，心肌的代谢出现障碍，从而出现一系列功能异常；缺血一定时间的心肌再重新恢复血液供应后，心肌不一定都会恢复其正常功能和结构，反而出现心肌细胞损伤加重的表现，即所谓缺血—再灌注损伤，IRI)。

这一损伤是心脏外科、冠脉搭桥术等手术期间心肌损伤的主要因素。

其损伤表现为心肌细胞的坏死、凋亡、线粒体功能障碍、脂质过氧化物增多、自由基大量生成，并导致恶性心率失常发生，左心室收缩力减弱、室内压下降等心肌功能的抑制。

1.2心肌的缺血再灌注损伤的机制尽管几十年来人们一直在进行研究，但至今其详细的机制未被阐明，根据近年来的研究其可能的机制有：1.2.1G蛋白、腺苷酸环化酶的功能异常心肌缺血时，对于G蛋白、腺苷酸环化酶活性的变化各家报道不一，有研究表明在体大鼠缺血区G蛋白含量明显降低3]，有结果表明，离体大鼠缺血区G蛋白含量无明显变化4]，也有结果表明，在体狗心肌缺血时，心肌G蛋白含量出现明显增加5]。

CYP3A5基因检测技术在肾移植术后精准化用药的指导意义

·论著·CYP3A5基因检测技术在肾移植术后精准化用药的指导意义董塬，邵笑笑，秦彦，杨栋丽，周华（山西省第二人民医院肾移植中心，山西太原 030012）【摘要】目的通过CYP3A5基因检测技术，指导临床对肾移植术后患者精准用药以达到最佳治疗效果同时减少药物不良反应、减少患者经济负担。

方法回顾性分析山西省第二人民医院2018年8月— 2019年 8月150例公民逝世后捐献肾脏肾移植患者的临床资料，经CYP3A5基因检测分组，采取不同的给药方案，比较各组患者他克莫司血药浓度、肾功能恢复情况、移植肾排斥反应发生率等指标。

结果各组患者他克莫司均达到有效暴露浓度（各组比较不同时期他克莫司血药浓度，P ＞0.05，无统计学差异），各组比较术后受者血肌酐水平、肾小球滤过率（glomerular filtration rate ，GFR ）水平均无统计学差异（P ＞0.05）。

结论针对不同基因型患者，采取个体化治疗方案，保证了肾移植术后患者使用他克莫司的安全性和有效性，提高患者生活质量，减轻患者经济负担。

【关键词】 CYP3A5；基因检测；肾移植；精准医疗；他克莫司Guiding significance of CYP3A5 gene detection technology in precise drug use after renal transplantation Dongyuan ，Shao Xiaoxiao ，Qin Yan ，Yang Dongli ，Zhou Hua. The second people's Hospital of Shanxi Province ，Kidney transplant center ，Taiyuan 030012，Shanxi ，China.Corresponding author ：Shao Xiaoxiao ，Email ：**************** 【Abstract 】 Objective Through the CYP3A5 gene detection technology, we can guide the clinical accurate drug use for patients after renal transplantation accurately ，so as to achieve the best therapeutic effect, alleviate the side effects of drugs, and reduce the economic burden of patients. Methods A retrospective analysis of 150 casesof kidney transplantation patients after citizen death in our hospital from August 2018 to August 2019 was conducted. The patients were divided into different groups by CYP3A5 gene detection, and different administration schemes wereadopted. The blood concentration of tacrolimus, the recovery of renal function, the incidence of renal allograft rejectionand other indicators of the patients in each group were compared. Results Tacrolimus in all groups reached theeffective exposure concentration〔there was no significant difference in the plasma concentration of tacrolimus in different periods between the groups（P ＞ 0.05）〕, and there was no significant difference in the serum creatinine level and glomerular filtration rate（GFR ） level between different groups （P ＞0.05）. Conclusion Individualiz ed treatment for patients with different genotypes can ensure the safety and effectiveness of tacrolimus, improve the quality of life and reduce the economic burden of patients after renal transplantation.【Key words 】CYP3A5 gene detection ； Kidney transplantation ； Precision medicine ； Tacrolimus DOI ：10.3969/j.issn.2095-5332.2021.03.006 基金项目：山西省卫生健康委科研课题（201601087）通讯作者：邵笑笑，Email ： ****************随着科技水平的提高，基因测序技术广泛应用，越来越多的科技成果应用于临床，2020年爆发的新型冠状病毒感染疫情，我国迅速进行病毒基因测序，利用基因技术进行诊断、病毒同源性分析及溯源追踪、病毒序列突变追踪等，基因技术在这次疫情中发挥了至关重要的作用。

缺血再灌注肾损伤的机制研究进展

讲座与综述缺血再灌注肾损伤的机制研究进展∗李㊀剑①㊀陈洪宇①㊀葛珊珊①㊀林日阳①ә∗㊀本课题为浙江省公益技术研究社会发展项目(Ｎｏ.２０１６Ｃ３３１２６)ꎻ浙江省青年人才基金资助项目(Ｎｏ.２０１６ＺＱ０２８)ꎻ浙江省朱彩凤名老中医专家传承工作室建设项目(Ｎｏ.ＧＺＳ２０１７０１３)①㊀浙江中医药大学附属广兴医院㊀(杭州㊀３１００００)ә㊀通讯作者㊀㊀急性肾损伤(ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙꎬＡＫＩ)是一种由各种病因引起的临床综合征ꎬ表现为肾功能快速下降ꎬ水㊁电解质㊁酸碱平衡紊乱和全身各系统的症状ꎮＡＫＩ具有较高的发病率和死亡率ꎬ尤其在住院患者中ＡＫＩ患者比例占到２０％ꎬ其中１０％的患者需要接受肾脏替代疗法(ＫＲＴ)ꎬ而５０％的ＫＲＴ患者会死亡ꎬ并且存活的患者更容易发展至慢性肾脏病ꎬ甚至终末期肾病[１]ꎮ缺血再灌注肾损伤是指肾脏在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重ꎬ甚至出现不可逆性损伤的现象ꎮ这种现象除了在肾移植手术患者中多发外ꎬ在老年人和糖尿病患者中也较普通人群更为常见[２]ꎮ缺血再灌注肾损伤的发病机制至今尚未完全阐明ꎬ迄今的研究认为其发病与自由基作用㊁炎症反应㊁钙离子超载㊁细胞能量障碍㊁细胞过度凋亡等机制密切相关ꎬ但目前有关该机制的研究报道散在各篇ꎬ缺少更新㊁整理和总结ꎬ因此笔者就目前缺血再灌注肾损伤的机制研究做一综述ꎬ以期为今后的研究提供一定的参考ꎮ㊀㊀１㊀肾小管上皮细胞坏死急性肾损伤主要的病理表现是肾小管上皮细胞坏死ꎮ肾小管上皮细胞坏死ꎬ肾小管内液反漏入间质造成间质炎症水肿(反漏学说)ꎻ坏死的肾小管上皮细胞脱落进入管腔ꎬ形成管型ꎬ阻塞肾小管ꎬ管内压增加(阻塞学说)ꎻ残存的肾小管重吸收功能下降ꎬ使致密斑处的小管内液的钠㊁氯浓度升高ꎬ激活管－球反馈系统(管－球反馈学说)ꎬ导致急性肾衰竭[３]ꎮ１.１㊀自由基作用㊀自由基(ＲＯＳ)是一种化学性质极为活跃的氧化物质ꎬ自由基能和ＤＮＡ㊁蛋白质和多元不饱和脂肪酸(ＰＵＦＡ)作用ꎬ造成ＤＮＡ链断裂和氧化性损伤㊁蛋白蛋白交联㊁蛋白ＤＮＡ交联和脂质过氧化ꎬ引起细胞功能障碍和组织损伤[４]ꎮ生理状态下ꎬ人体也会产生自由基ꎬ但体内抗氧化防御系统(酶性抗氧化剂㊁非酶性抗氧化剂)可以及时清除ＲＯＳꎬ所以对机体并无有害影响ꎮ但肾脏缺血时ꎬＡＴＰ和氧分压降低ꎬ导致组织内黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤大量堆积ꎻ再灌注时ꎬ大量分子氧随血液进入肾脏缺血组织ꎬ次黄嘌呤和活性氧在黄嘌呤氧化酶逐步催化下ꎬ产生大量的Ｏ２－和Ｈ２Ｏ２ꎮＯ２－和Ｈ２Ｏ２又在金属离子(Ｆｅ㊁Ｃｕ㊁Ｃｒ㊁Ｃｏ等)的催化下产生组织破坏力更大的超氧自由基㊁羟基自由基和其他ＲＯＳ[５]ꎮ铁是人体内含量最多的微量元素ꎬ铁调素(Ｈｅｐｃｉｄｉｎ)和Ｈ－铁蛋白(Ｆ－ｔＨ)是新近发现在细胞内能直接或间接螯合铁离子以维持铁稳态的蛋白[６]ꎮＳｃｉｎｄｉａ等[７]发现用Ｈｅｐｃｉｄｉｎ预处理的小鼠在缺血再灌注损伤(ＩＲＩ)发生后血清铁水平和肾脏炎性细胞浸润显著减少ꎬ肾小管上皮细胞健存更多ꎬ有趣的是白细胞介素－６(ＩＬ－６)是Ｈｅｐｃｉｄｉｎ的表达诱导因子ꎬ但ＩＬ－６本身又是炎症因子ꎬ对肾脏缺血再灌注损伤(ＲＩＲＩ)是有害的[６]ꎬ所以Ｈｅｐｃｉ￣ｄｉｎ㊁ＩＬ－６和ＲＩＲＩ的关系似乎存在疑问ꎮＳｃｉｎｄｉａ等[７]进一步体外实验发现血清铁水平升高会诱导ＩＬ－６的产生ꎬＨｅｐｃｉｄｉｎ能诱导Ｆ－ｔＨ的表达ꎬ使血清铁水平降低ꎮ因此ＲＩＲＩ㊁Ｆｅ㊁ＩＬ－６㊁Ｈｅｐｃｉｄｉｎ之间存在一种由Ｈｅｐｃｉｄｉｎ介导的良性负反馈调节机制ꎮ近端肾小管是小管重吸收的主要部位ꎬ富含线粒体ꎬ线粒体是细胞发生氧化磷酸化的场所ꎬ但在肾脏缺血再灌注的条件下ꎬ线粒体的氧化磷酸化功能障碍ꎬ以致进入细胞内的ＲＯＳ增多ꎬ过多的ＲＯＳ使线粒体结构不可逆地损伤[８]ꎮ线粒体损伤后功能障碍ꎬ导致ＡＴＰ生成减少ꎬ加重氧化应激ꎬ形成恶性循环ꎬ因此线粒体是肾脏ＩＲＩ氧化应激一个很重要的靶点ꎮ模式识别受体ＮＬＲＸ１是一种广泛定位于线粒体上的先天免疫系统的受体ꎬＳｔｏｋｍａｎ等[９]研究发现ＮＬＲＸ１还是线粒体氧化磷酸化的重要调节靶点ꎬＮＬＲＸ１缺失的老鼠在ＲＩＲＩ期间肾小管上皮细胞中的氧消耗㊁氧化应激和随后的细胞凋亡增加ꎮＫｕｓａｋａ等研究[１０]显示老年大鼠与年轻大鼠相比经历了更严重的肾脏再灌注损伤ꎬ提示缺血再灌注肾脏损伤具有年龄依赖性ꎬ年龄增大其抗氧化能力降低ꎬ自由基的损伤作用更强ꎮ１.２㊀炎症反应㊀肾小管上皮细胞损伤坏死后ꎬ免疫炎症反应的效应细胞(如单核㊁巨噬细胞㊁Ｔ细胞㊁Ｂ细胞㊁ＮＫ细胞等)迅速趋化并迁移至损伤局部ꎬ吞噬坏死细胞ꎬ清除内源性抗原ꎬ在此过程中炎症效应细胞进一步活化ꎬ释放大量细胞因子ꎬ如肿瘤坏死因子－α(ＴＮＦ－α)㊁单核细胞趋化蛋白－１(ＭＣＰ－１)㊁白细胞介素(ＩＬ－６㊁ＩＬ－１β㊁ＩＬ－３６α)㊁转化生长因子β(ＴＧＦ－β)等[１１ꎬ１２]ꎮ一方面某些炎症因子会直接作用于肾小管上皮细胞ꎬ导致细胞死亡ꎬ如ＴＮＦ－α是ＴＮＦ超家族的死亡配体ꎬ能与肾小管上皮细胞膜上的死亡受体结合ꎬ从而启动ｃａｓｐａｓｅ级联反应ꎬ导致细胞凋亡ꎬ另一方面绝大多数的炎症因子通过趋化白细胞聚集从而产生组织损伤作用ꎬ并且再灌注期间组织重新获得Ｏ２ꎬ激活的中性粒细胞通过ＮＡＤＰＨ氧化酶的作用释放大量ＲＯＳꎬ加重肾小管上皮细胞损伤[１３]ꎮ如缺血再灌注肾损伤发生后ꎬ补体系统被激活ꎬ补体组分Ｃ５ａ是重要的促炎介质ꎬ其特异性受体Ｃ５ａＲ在单核细胞㊁巨噬细胞和肾小管上皮细胞中均有表达ꎬＣ５ａ/Ｃ５ａＲ相互作用引起ＡＫＩ白细胞聚集ꎬ加重肾小管细胞的损伤[１４]ꎮ肾小管上皮细胞可以表达天然免疫反应受体(ＴＬＲ－２和ＴＬＲ－４)ꎬ并且在肾缺血/再灌注损伤后它们的表达增强[１５]ꎬ高迁移率族蛋白－１(Ｈｍｇｂ－１)ꎬ是位于细胞核中的一种含量丰富的非组蛋白ꎬ肾小管上皮细胞损伤后ꎬ它从细胞核释放到细胞外ꎬ与ＴＬＲ/ＴｌＲ４结合ꎬ通过激活ＮＦ－κＢ通８２８㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀中国中西医结合肾病杂志２０１９年９月第２０卷第９期㊀ＣＪＩＴＷＮꎬＳｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１９ꎬＶｏｌ.２０ꎬＮｏ.９路ꎬ从而加重组织损伤[１６]ꎮ另有研究报道在急性肾损伤中补体和ＴＬＲ途径可能通过ＭＡＰＫ相互串话ꎬ从而放大炎症反应[１７]ꎮ此外肾脏的炎症免疫调节还受到肠道菌群的影响ꎬＥＭＡＬｄ等人研究[１８]发现肠道菌群耗竭的小鼠相比对照组小鼠能有效防止肾脏缺血再灌注损伤ꎬ其机制可能是肠道菌群耗竭降低了肾脏中巨噬细胞的成熟和活化能力ꎬ从而使中性粒细胞趋化减少以减轻炎症ꎮ在ＩＲＩ炎症反应中ꎬ不得不提三条重要炎症信号通路(Ｊａｎｕｓ激酶信号转导转录激活因子通路㊁丝裂原活化蛋白激酶通路㊁ＮＦ－κＢ信号转导通路)ꎬ这三条通路都能被体内主要的炎症因子激活ꎬ且相互串话ꎬ调控着炎症的发生㊁发展和转归ꎬ但研究发现活性氧簇(ＲＯＳ)是ＮＦ–κＢ信号通路中重要的第二信使[１９]ꎬ因此对于肾脏缺血再灌注损伤ꎬＮＦ–κＢ信号通路可能与之关系更为密切ꎮ１.３㊀钙超载㊀肾脏缺血缺氧时ꎬＡＴＰ生成减少ꎬ导致钠泵活性降低ꎬ使细胞内Ｎａ＋升高ꎬ进而激活Ｎａ＋/Ｃａ２＋交换蛋白ꎬ使Ｎａ＋/Ｃａ２＋交换增加ꎬ造成细胞内高钙ꎻ再灌注时ꎬ自由基大量生成ꎬ损伤细胞膜ꎬ使其通透性增加ꎬＣａ２＋大量涌入ꎮＣａ２＋是生物体内的重要信号分子ꎬ关系到细胞的各个生理功能ꎬ但当细胞内钙超载时ꎬ细胞内多种Ｃａ２＋依赖酶和钙通道被激活ꎬ导致细胞损伤或死亡ꎮ卡配因(ｃａｌｐａｉｎｓ)ꎬ是半胱氨酸蛋白酶家族中的钙离子依赖性蛋白酶ꎬ当胞浆内钙超载时ꎬｃａｌｐａｉｎｓ过度表达ꎬ造成线粒体损伤和内质网应激从而启动相应的细胞凋亡程序[２０ꎬ２１]ꎬ线粒体和内质网是细胞内的钙库 ꎬ损伤破坏后会释放更多的Ｃａ２＋ꎬ进一步引起细胞内钙超载形成恶性循环ꎮ细胞中的磷脂酶也具有Ｃａ２＋依赖性ꎬ磷脂酶过度激活会导致细胞膜和细胞器膜上的膜磷脂分解ꎬ从而使细胞内的Ｃａ２＋和蛋白酶释放到细胞外ꎬ引起周围组织细胞弥漫性的损伤ꎮ钙调神经磷酸酶(ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎꎬＣａＮ)是迄今发现唯一受Ｃａ２＋/钙调素(ＣａＭ)调节的丝/苏氨酸蛋白磷酸酶ꎬＣａＮ介导活化Ｔ细胞核因子(ＮＦＡＴ)去磷酸化易位至细胞核从而激活下游炎症通路[２２]ꎬ环孢素㊁ＦＫ５０６等免疫制剂因为阻断了ＣａＮ介导的信号转导通路从而有效地减轻细胞损伤坏死ꎮ瞬时受体电位ｍｅｌａｓｔａｔｉｎ－２(ＴＲＰＭ２)通道是一种钙通透性的非选择性阳离子通道ꎬＴＲＰＭ２通道的过度激活会导致钙超载ꎬ目前ＴＲＰＭ２通道已被检测到在肾近端上皮细胞表达[２３]ꎬＥｒａｓｌａｎ等[２４]发现在大鼠肾脏缺血再灌注模型中ꎬＴＲＰＭ２表达增强ꎬ而药物组(一种钙离子通道拮抗剂)的ＴＲＰＭ２表达减少ꎬ肾脏的炎症指标㊁氧化应激指标㊁细胞凋亡指标也更由于模型组ꎬ提示ＴＲＰＭ２可能是ＲＩＲＩ潜在的新靶点ꎮ但是Ｅｒａｓｌａｎ等的研究只抑制了由ｃＡＤＰＲ介导的ＴＲＰＭ２通路ꎬＴＲＰＭ２通路可能被上游其他信号因子激活ꎬＮａｔｕｒｅ的研究[２５]显示ＴＲＰＭ２是能被多种刺激激活的离子通道ꎬ包括高温㊁氧化应激㊁ｃＡＤＰＲ㊁ＮＡＡＤＰ等ꎬ所以未来研究ＴＲＰＭ２仍有巨大的空间ꎮ总而言之ꎬ自由基作用㊁炎症反应㊁钙超载是引起肾小管上皮细胞损伤坏死的主要原因ꎬ三种机制内部之间存在互为因果的正反馈调节机制ꎬ并且三种机制相互之间又紧密联系ꎬ能放大彼此的损伤作用ꎬ细胞能量代谢障碍在自由基生成和钙离子超载中也发挥了重要作用ꎬ因此不可忽视ꎮ㊀㊀２㊀微血管内皮细胞损伤在缺血再灌注引起的肾损伤中ꎬ还有一个不可忽视的因素是肾脏微血管内皮损伤ꎮ在缺血再灌注损伤后ꎬ大量内源性毒素(自由基ꎬ炎症因子㊁溶酶体酶等)首先出现在肾脏微血管ꎬ使微血管内皮结构破坏和微血管血流动力学改变ꎬ从而加重肾小管上皮细胞的损伤坏死ꎮ缺血再灌注引起微血管内皮损伤ꎬ产生上述内源性毒素ꎬ内源性毒素破坏微血管内皮细胞骨架和粘连结构ꎬ使内皮系统的通透性增强ꎮ周细胞是嵌入微血管基底膜并与内皮细胞直接接触的间充质细胞ꎬ通过响应邻近内皮细胞和肾小管细胞释放的各种刺激而调节皮质和髓质的血流[２６]ꎮ生理状态下周细胞包绕微血管内皮ꎬ以维护微血管的正常功能ꎬ但在肾脏缺血再灌注损伤后ꎬ内皮细胞相关的信号通路被激活ꎬ毗邻的周细胞受累ꎬ从微血管上分离ꎬ激活周细胞－肌成纤维细胞转分化(ＰＭＴ)ꎬ导致肾间质纤维化(ＲＩＦ)[２７]ꎬＲＩＦ在短期造成微血管收缩ꎬ毛细血管密度和管腔面积减少从而有助于形成无复流现象ꎬ长期的ＲＩＦ将导致急性肾损伤向慢性肾衰竭进展ꎮ微血管不仅仅是血流管道ꎬ还具有分泌多种血管活性物质的功能ꎬ血管活性物质的分泌失衡是导致微血管血流动力学改变的重要原因ꎮ肾脏微血管内皮在缺血再灌注损伤后ꎬ致使抗凝抗栓舒血管物质的生成/释放减少ꎬ而促凝促栓缩血管物质却生成/释放增加ꎬ促使血管痉挛ꎬ血栓形成[２８]ꎮ肾微血管还受到交感神经支配ꎬ缺血再灌注时ꎬ交感神经的兴奋性增加ꎬ不仅使儿茶酚胺生成增加ꎬ还通过刺激肾小球旁细胞释放肾素导致血管紧张素ＩＩ产生增加ꎬ导致微血管收缩狭窄[２９]ꎮ此外由于内皮通透性的改变使血浆外漏ꎬ血管内红细胞浓度与粘稠度升高ꎬ血流速度减慢ꎬ并且引起组织水肿ꎬ压迫周围微血管ꎬ导致血流量减少ꎬ这都在一定程度上加重了微血管血流动力学的改变ꎮ低剂量的多巴胺具有血管扩张功能ꎬ曾被认为具有保护急性肾损伤的作用ꎬ但最近欧洲重症监护医学会认为肾剂量的多巴胺或多巴胺激动剂ꎬ对改善急性肾损伤是无益甚至是有害的ꎬ并建议临床医生不要使用低剂量多巴胺来预防ＡＫＩ(１Ａ级)[３０]ꎮ这可能提示肾脏缺血再灌注组织损伤一旦建立就会阻止多巴胺治疗所产生的舒张血管的效果ꎮ由此可知ꎬ微血管内皮损伤和肾小管损伤在缺血再灌注肾损伤的发生发展过程中存在一种协同关系ꎬ微血管内皮细胞的结构损伤是这种关系产生的基础ꎬ内源性毒素是联系这种关系的纽带ꎬ肾间质纤维化是这种关系最后的结局ꎮ因此微血管内皮损伤坏死是肾小管上皮细胞坏死的始动因素和持续进展因素[３]ꎮ㊀㊀３㊀结语综上所述ꎬ肾小管上皮细胞坏死和肾周微血管内皮损伤是肾脏缺血再灌注急性损伤的两个主要机制ꎬ其中肾小管上皮细胞坏死是主导因素ꎬ而微血管内皮损伤是始动因素和持续进展因素ꎮ自由基㊁炎症反应㊁钙超载㊁能量代谢障碍等因素组成的网络信号通路共同参与了肾小管上皮细胞坏死和肾周微血管内皮损伤ꎮ缺血再灌注肾损伤是多机制共同参与的ꎬ各机制间交叉重叠而又协同拮抗ꎬ存在一种复杂微妙的关系ꎬ肾脏缺血再灌注损伤可能存在极强的特异性靶点ꎬ也可能是多个无明显特异性靶点共同决定的ꎬ所以未来应进一步明确缺血再灌注肾损伤机制间的网络关系ꎻ尽早恢复肾脏血流供应对急性肾损伤的恢复是有益的ꎬ提示在肾脏损伤和修复的平衡中ꎬ缺血时间是重要的砝码 ꎬ所以未来寻找早期急性肾损伤标志物的研究显得非９２８中国中西医结合肾病杂志２０１９年９月第２０卷第９期㊀ＣＪＩＴＷＮꎬＳｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１９ꎬＶｏｌ.２０ꎬＮｏ.９㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀常重要ꎻ很多中药是天然的抗氧化㊁抗炎药物ꎬ具有多靶点优势ꎬ因此未来中医药防治缺血再灌注肾损伤的研究具有强大的可行性ꎮ参㊀考㊀文㊀献１.ＬｅｖｅｙＡＳꎬＪａｍｅｓＭＴ.Ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ.ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ２０１７ꎬ１６７(９):Ｉｔｃ６６－Ｉｔｃ８０.２.ＭｕｒｏｙａＹꎬＨｅＸꎬＦａｎＬꎬｅｔａｌ.Ｅｎｈａｎｃｅｄｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒ￣ｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎａｇｉｎｇａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓ.ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＲｅｎａｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１８ꎬ３１５(６):１８４３－１８５４.３.王海燕.肾脏病学.第３版.北京:人民卫生出版社ꎬ２００８.８４７－８８７.４.崔剑ꎬ李兆陇ꎬ洪啸吟.自由基生物抗氧化与疾病.清华大学学报(自然科学版)ꎬ２０００(６):９－１２.５.ＪｏｍｏｖａＫꎬＶａｌｋｏＭ.Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｍｅｔａｌ－ｉｎｄｕｃｅｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅ.Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙꎬ２０１１ꎬ２８３(２－３):６５－８７.６.ＳｗａｍｉｎａｔｈａｎＳ.Ｉｒｏｎｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｐａｔｈｗａｙｓａｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｉｎａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ.Ｎｅｐｈｒｏｎꎬ２０１８ꎬ１４０(２):１５６－１５９.７.ＳｃｉｎｄｉａＹꎬＤｅｙＰꎬＴｈｉｒｕｎａｇａｒｉＡꎬｅｔａｌ.Ｈｅｐｃｉｄｉｎｍｉｔｉｇａｔｅｓｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｓｙｓｔｅｍｉｃｉｒｏｎｈｏｍｅｏ￣ｓｔａｓｉｓ.ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１５ꎬ２６(１１):２８００－２８１４.８.ＲａｄｉＺＡ.Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ.ＴｏｘｉｃｏｌＰａｔｈｏｌꎬ２０１８:１９２６２３３１８７９９９７６.９.ＳｔｏｋｍａｎＧꎬＫｏｒｓＬꎬＢａｋｋｅｒＰＪ.Ｎｌｒｘ１ｄａｍｐｅｎｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｔｉｓｓｕｅｉｎｊｕｒｙｖｉａｃｏｎｔｒｏｌｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌａｃｔｉｖｉ￣ｔｙ.ＪＥｘｐＭｅｄꎬ２０１７ꎬ２１４(８):２４０５－２４２０.１０.ＫｕｓａｋａＪꎬＫｏｇａＨꎬＨａｇｉｗａｒａＳꎬｅｔａｌ.Ａｇｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ.ＪＳｕｒｇＲｅｓꎬ２０１２ꎬ１７２(１):１５３－１５８.１１.ＮｉｓｈｉｋａｗａＨꎬＴａｎｉｇｕｃｈｉＹꎬＭａｔｓｕｍｏｔｏＴꎬｅｔａｌ.Ｋｎｏｃｋｏｕｔｏｆｔｈｅｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－３６ｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒ￣ｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓ.ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１８ꎬ９３(３):５９９－６１４.１２.ＢｏｎｖｅｎｔｒｅＪＶꎬＺｕｋＡ.Ｉｓｃｈｅｍｉｃａｃｕｔｅｒｅｎａｌｆａｉｌｕｒｅ:Ａｎｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅ.ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２００４ꎬ６６(２):４８０－４８５.１３.Ｈｕｒｔａｄｏ－ＮｅｄｅｌｅｃＭꎬＭａｋｎｉ－ＭａａｌｅｊＫꎬＧｏｕｇｅｒｏｔ－ＰｏｃｉｄａｌｏＭＡꎬｅｔａｌ.Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍｉｎｇｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｒｅ￣ｓｐｉｒａｔｏｒｙｂｕｒｓｔ.ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ(１１２４):４０５－４１２.１４.ＺｈａｎｇＫꎬＬｉＧＱꎬＨｅＱＨꎬｅｔａｌ.Ｃ５ａ/ｃ５ａｒｐａｔｈｗａｙａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｐｇｒｎｅｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎ.ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１７ꎬ(５３):１７－２３.１５.ＲｕｓａｉＫꎬＳｏｌｌｉｎｇｅｒＤꎬＢａｕｍａｎｎＭꎬｅｔａｌ.Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ２ａｎｄ４ｉｎｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ/ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ.ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１０ꎬ２５(５):８５３－８６０.１６.ＣｈｅｎＣＢꎬＬｉｕＬＳꎬＺｈｏｕＪꎬｅｔａｌ.Ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｍｇｂ１ｅｘａｃ￣ｅｒｂａｔｅｓｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｔｌｒ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｍｉｃｅ.ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌＢｉｏｃｈｅｍꎬ２０１７ꎬ４１(６):２４４７－２４６０.１７.ＤａｍｍａｎＪꎬＤａｈａＭＲꎬｖａｎＳｏｎＷＪꎬｅｔａｌ.Ｃｒｏｓｓｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｎｄｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｄｏ￣ｎｏｒｂｒａｉｎｄｅａｔｈａｎｄｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ.ＡｍＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１１ꎬ１１(４):６６０－６６９.１８.ＥｍａｌＤꎬＲａｍｐａｎｅｌｌｉＥꎬＳｔｒｏｏＩꎬｅｔａｌ.Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎｏｆｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ.ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１７ꎬ２８(５):１４５０－１４６１.１９.刘辉ꎬ姚咏明.细胞内炎症信号通路交汇作用研究进展.中国病理生理杂志ꎬ２００５ꎬ(８):１６０７－１６１３ꎬ１６２７.２０.ＣｈｉａｒａｎｔｅＮꎬＧａｒｃｉａＶｉｏｒＭＣꎬＲｅｙＯꎬｅｔａｌ.Ｌｙｓｏｓｏｍａｌｐｅｒｍｅ￣ａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｍｅｄｉａｔｅｔｈｅａｐｏｐ￣ｔｏｔｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｄｕｃｅｄａｆｔｅｒｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｚｉｎｃ(ｉｉ)ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ.ＩｎｔＪＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１８ꎬ(１０３):８９－９８.２１.ＩｗａｍｏｔｏＴꎬＩｓｈｉｙａｍａＥꎬＩｓｈｉｄａＫꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆｃａｌｐａｉｎ－５ｉｎｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ.ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ５０４(２):４５４－４５９.２２.ＬｅｅＳＨꎬＣｈｏｉＪꎬＫｉｍＨꎬｅｔａｌ.Ｆｋ５０６ｒｅｄｕｃｅｓｃａｌｐａｉｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｂｏｔｈｔｈｅｃｙｔｏｐｌａｓｍａｎｄｔｈｅｎｕｃｌｅｕｓ.ＡｎａｔＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ４７(２):９１－１００.２３.ＧａｏＧꎬＷａｎｇＷꎬＴａｄａｇａｖａｄｉＲＫꎬｅｔａｌ.Ｔｒｐｍ２ｍｅｄｉａｔｅｓｉｓｃｈｅ￣ｍｉｃｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙａｎｄｏｘｉｄａｎｔｓｔｒｅｓｓｔｈｒｏｕｇｈｒａｃ１.ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１４ꎬ１２４(１１):４９８９－５００１.２４.ＥｒａｓｌａｎＥꎬＴａｎｙｅｌｉＡꎬＰｏｌａｔＥꎬｅｔａｌ.８－ｂｒ－ｃａｄｐｒꎬａｔｒｐｍ２ｉｏｎｃｈａｎｎｅｌａｎｔａｇｏｎｉｓｔꎬｉｎｈｉｂｉｔｓｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ.ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１８ꎬ２３３(２):４３７－４４９.２５.ＨｕａｎｇＹꎬＷｉｎｋｌｅｒＰＡꎬＳｕｎＷꎬｅｔａｌ.Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅｏｆｔｈｅｔｒｐｍ２ｃｈａｎｎｅｌａｎｄｉｔｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｂｙａｄｐ－ｒｉｂｏｓｅａｎｄｃａｌｃｉ￣ｕｍ.Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１８ꎬ５６２(７７２５):１４５－１４９.２６.ＣａｓｔｅｌｌａｎｏＧꎬＦｒａｎｚｉｎＲꎬＳｔａｓｉＡꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｉｓｃｈｅｍｉａ/ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎｄｕｃｅｓｐｅｒｉｃｙｔｅ－ｔｏ－ｍｙｏ￣ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｔｒａｎｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｐｅｒｉｔｕｂｕｌａｒｃａｐｉｌｌａｒｙｌｕ￣ｍｅｎｒｅｄｕｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｐｅｒｋｓｉｇｎａｌｉｎｇ.ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１８(９):１００２.２７.刘莹露ꎬ石格ꎬ曹东维ꎬ等.肾脏周细胞肌成纤维细胞转分化的病理机制及中药的干预作用.中国中药杂志ꎬ２０１８ꎬ４３(２１):４１９２－４１９７.２８.刘畅ꎬ饶向荣.急性肾损伤中内皮微血管系统改变的研究进展.中国中西医结合肾病杂志ꎬ２００９ꎬ１０(６):５４８－５５１.２９.ＬａｍｂｅｒｔＥꎬＳｃｈｌａｉｃｈＭ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｒｅｎａｌｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｎｅｒｖｅｓｉｎｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ.ＡｕｔｏｎＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１７ꎬ(２０４):１０５－１１１.３０.ＪｏａｎｎｉｄｉｓＭꎬＤｒｕｍｌＷꎬＦｏｒｎｉＬＧꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆａｃｕｔｅｋｉｄ￣ｎｅｙｉｎｊｕｒｙａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｏｆｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｉｎｔｅｎｓｉｖｅｃａｒｅｕｎｉｔ:ｕｐｄａｔｅ２０１７:ＥｘｐｅｒｔｏｐｉｎｉｏｎｏｆｔｈｅＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐｏｎＰｒｅ￣ｖｅｎｔｉｏｎꎬＡＫＩｓｅｃｔｉｏｎꎬＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄｉ￣ｃｉｎｅ.ＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄꎬ２０１７ꎬ４３(６):７３０－７４９.(收稿:２０１９－０１－１３㊀修回:２０１９－０３－１７)０３８㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀中国中西医结合肾病杂志２０１９年９月第２０卷第９期㊀ＣＪＩＴＷＮꎬＳｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１９ꎬＶｏｌ.２０ꎬＮｏ.９。

肾缺血再灌注损伤机制及保护研究进展

肾缺血再灌注损伤机制及保护研究进展陈文浩;何立群【摘要】本文就5年来对肾缺血再灌注损伤(Renal Ischemic Reperfusion Injury,RIRI)的机制的研究及保护机制进行了综述.肾缺血再灌注损伤的主要分为缺血和再灌注2个阶段,主要病理机制已知与自由基、细胞内钙超载、炎性反应以及细胞凋亡等有关.多是由于RIRI初期自由基的过度富集引起的血管内皮损伤,同时自由基的富集进一步引起炎性反应因子的释放并引起细胞凋亡,新兴的一些研究药物如奥曲肽,蛇床子素等可以通过减少活性氧的生成,抑制炎性反应因子的表达,抑制细胞凋亡来减少肾缺血再灌注损伤,从而保护肾脏.现代医学与传统医药结合应用对RIRI的防治方面的研究显示了一定的优越性,对临床肾移植和急性肾损伤时对肾脏的保护具有一定的提示和借鉴意义.【期刊名称】《世界中医药》【年(卷),期】2019(014)005【总页数】6页(P1068-1073)【关键词】肾缺血再灌注损伤;自由基;钙超载;炎性反应;细胞凋亡;中医学;机制;保护【作者】陈文浩;何立群【作者单位】上海中医药大学,上海,200123;上海中医药大学附属曙光医院肾病科,上海,200021;上海中医药大学,上海,200123;上海中医药大学附属曙光医院肾病科,上海,200021【正文语种】中文【中图分类】R256.5缺血再灌注损伤(Ischemic Reperfusion Injury,IRI)是指由于各种原因引起的缺血和血液灌注恢复引起的组织或器官的损伤。

肾脏是临床缺血再灌注损伤的常见器官之一。

肾缺血再灌注损伤(Renal Ischemic Reperfusion Injury,RIRI)临床上常见于急性肾损伤(Acute Kidney Injury,AKI)和肾移植术后,是影响AKI治疗预后及肾移植术后移植物的早期功能恢复和长期存活的主要因素之一。

RIRI的机制和保护研究日渐被关注,本文就RIRI的机制和保护研究作一综述。

肾缺血再灌注损伤机制研究与药物影响

１再灌注损伤发生机制
缺血再灌注损伤（ｉｓｃｈｅｍｉａ — ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ，ＩＲＩ）是多方面、多途径、多因素介导的发展过程。可能与氧自由基生成过多、细胞内钙超载、中性粒细胞及补体系统活化、细胞凋亡、脂类参与、一氧化氮、内
细胞膜受损、功能丧失损伤，线粒体肿胀、溶解、ＡＴＰ合成障碍，溶酶体破裂引起细胞自溶，不饱和脂肪酸蛋白质比例失调，造成生物膜功能障碍，引起生物膜的流动性下降和通透性增高。在缺血早期细胞氧化磷酸化能力减弱，ＡＴＰ合成减少，Ｎａ＊－Ｋ＋－ＡＴＰ酶功能减弱，从而大量ｃａ内流，导致细胞内ｃａ２＋超载，氧自由基增多。有报道氧自由基是通过糖类、脂类、蛋白等物质进行修饰损伤组织的最终递质【７ｌ。细胞膜通过氧自由基产生多种毒性很强的脂质过氧化物，引起炎症反应，导致肾脏功能障碍。另
成月英
（保定市第一中心医院肾内科，河北保定０７１０００）
摘要：缺血再灌注损伤是缺血器官、组织恢复再灌注，重新获得血液供应，不能使组织、器官功能恢复，反而加重了功能代谢障碍及结构破坏；缺血再灌注损伤较早研究于心肌，对脑、肝的缺血再灌注损伤研究也已得到证实。肾缺血再灌
皮素等多因素参与下引起的肾脏组织结构紊乱，功能代谢异常。细胞的凋亡也是缺血再灌注组织和器官
损伤的主要途径之一【Ｊ。
１．１氧自由基与钙离子超载大量氧自由基（ｏｘｙｇｅｎｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌ，ＯＦＲ），自由基引起膜脂质过氧化，导致

MMP-9在大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤中的作用机制研究的开题报告

MMP-9在大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤中的作用机制研究的开题报告一、研究背景和意义近年来，脑缺血再灌注损伤已成为临床上普遍的神经疾病，其发病率逐年增加，治疗难度也逐渐加大。

局灶性脑缺血再灌注损伤是指脑缺血后再启动血流灌注时，血管内皮细胞的通透性增加导致的脑水肿和血管生成等多种神经功能障碍，进而导致脑血管疾病、神经退行性疾病等疾病的发生。

MMP-9是一种金属蛋白酶，属于胶原酶家族，所在位置主要是细胞膜和胞质，是炎症反应和组织剪切的主要酶之一。

MMP-9的升高可以促进血管新生和血管内皮细胞的总体通透性增加，在脑缺血再灌注损伤中发挥重要的作用。

因此，深入研究MMP-9在大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤中的作用机制对于治疗脑缺血再灌注损伤有重要的参考价值。

二、研究目的和内容本研究旨在探究MMP-9在大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤中的作用机制及其可能的治疗作用。

具体研究内容包括：1. 制备局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠模型；2. 采用免疫荧光和Western blot等方法检测MMP-9表达水平；3. 评估MMP-9对神经元形态和生长的影响；4. 通过神经元保护试验探讨MMP-9对大鼠神经系统的治疗作用。

三、研究方法和技术路线1. 实验动物：健康雄性Sprague-Dawley大鼠；2. 制备局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠模型；3. 采用免疫荧光和Western blot等方法检测MMP-9表达水平；4. 利用病理学方法评估MMP-9对大鼠神经元形态和生长的影响；5. 通过神经元保护试验探讨MMP-9对大鼠神经系统的治疗作用。

四、预期成果和意义本研究将通过探究MMP-9在大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤中的作用机制，为深入挖掘神经系统疾病的分子机制提供基础数据。

同时，本研究也将为临床治疗局灶性脑缺血再灌注损伤提供新的治疗策略和方法。

LPS预处理保护肾脏缺血在灌注损伤机制研究的开题报告

LPS预处理保护肾脏缺血在灌注损伤机制研究的开题报告一、选题背景在临床实践中，肾脏缺血再灌注损伤是一种常见的肾脏疾病，其发生机制涉及多个方面，如缺血、再灌注、炎症反应等。

LPS是一种可以刺激机体免疫反应的物质，研究表明LPS预处理可以对肾脏缺血再灌注损伤的发生产生保护作用。

因此，本研究选用LPS预处理肾脏缺血再灌注损伤模型，旨在探讨LPS预处理对肾脏缺血再灌注损伤的保护作用及其可能的机制，以期为肾脏缺血再灌注损伤的治疗提供新的思路和方法。

二、研究目的与意义肾脏缺血再灌注损伤是一种常见的肾脏疾病，其发生机制十分复杂，包括缺血、再灌注、炎症反应等多个方面。

已有研究表明，LPS预处理可以对肾脏缺血再灌注损伤的发生产生保护作用，但其具体机制尚不清楚。

因此，本研究旨在探究LPS预处理对肾脏缺血再灌注损伤的保护作用及其可能的机制，以期为肾脏缺血再灌注损伤的治疗提供新的思路和方法。

三、研究内容及方法1. 建立LPS预处理保护肾脏缺血再灌注损伤模型：选用实验动物建立LPS预处理保护肾脏缺血再灌注损伤模型。

2. 观察LPS预处理对肾脏缺血再灌注损伤的保护作用：通过观察实验组和对照组实验动物肾脏组织形态学变化、肾功能指标、肾小管酸性磷酸酶（Na+K+-ATPase）活性、氧化应激反应等指标的差异来评价LPS 预处理对肾脏缺血再灌注损伤的保护作用。

3. 探究LPS预处理的可能机制：通过观察实验组和对照组实验动物肾脏中炎症因子、细胞凋亡、氧化应激等方面的变化来探究LPS预处理的可能机制。

四、预期成果1. 确定LPS预处理对肾脏缺血再灌注损伤的保护作用。

2. 探究LPS预处理的可能机制。

3. 提出新的防治肾脏缺血再灌注损伤的思路和方法。

五、研究意义肾脏缺血再灌注损伤是一种常见的肾脏疾病，其发生机制十分复杂，临床治疗手段也比较有限。

因此，研究LPS预处理的保护作用及其可能的机制，对于寻找新的肾脏缺血再灌注损伤治疗方法具有重要的意义，有望为肾脏缺血再灌注损伤患者提供更有效的治疗策略。

病理生理学缺血再灌注损伤(完整)

(ischemia-reperfusion injury, IRI)。
历史
认识就从这简单的现象开始
• 1955年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡。
• 1966 年， Jennings 第一次提出心肌再灌注
损伤的概念，证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆坏死，包括爆发性水肿、组织在心肌缺血恢复血流后，缺
3. 其他(others) Cl. ， CH3. ， NO等
1. 氧自由基
O2
以氧为中心的自由基称为氧自由基，如超氧阴离子（
98%
_ • O O2 1%-2% 2 _ • O2
）、羟自由基（OH• ）。
细胞色素氧化酶系统
4e-+4H+
e-
e-+H+ e-+2H+ e-+H+ OH• H2O H O 2 2 SOD H2O
Haber-Weiss反应
(without Fe3+)
_ O•2
+ H2O2
O2 + OH- + OH•
SLOW
Hale Waihona Puke Fenton型 Haber-Weiss反应
Fe3+ _ O•2 + H2O2
O2 + OH- + OH•
FAST
2. 脂性自由基(lipid free radical) 氧自由基 + 多价不饱和脂肪酸 L. (烷自由基) LO. (烷氧自由基) LOO. (烷过氧自由基)
谢障碍的现象称为钙超载（calcium overload）。
钙反常(calcium paradox): 1966年

肾移植相关血栓性微血管病的诊断及治疗进展

第14卷第1期2023年1月Vol. 14 No.1Jan. 2023器官移植Organ Transplantation 【摘要】血栓性微血管病（TMA ）是肾移植术后较为严重的并发症，以血小板减少、微血管溶血性贫血和急性肾损伤为主要特征，可导致移植肾失功甚至受者死亡。

随着我国实体器官移植数量的不断增加，以及对TMA 认识的提高，其相关研究也在逐步深入。

肾移植相关TMA 病因多样，临床表现各异，缺乏特异性的无创检测手段。

多数TMA 的确诊依赖于肾穿刺活组织检查，但由于TMA 多伴随有血小板明显降低，肾穿刺风险较大，明确诊断存在一定困难。

针对肾移植相关TMA ，目前通常使用血浆置换、静脉注射免疫球蛋白以及停用潜在风险药物等综合治疗方式，但总体预后不佳。

本文现就肾移植术后TMA 的分类、肾移植相关TMA 的诊断及治疗做一综述，以期为临床肾移植相关TMA 的诊断和治疗提供参考。

【关键词】肾移植；血栓性微血管病；非典型溶血尿毒综合征；血栓性血小板减少性紫癜；免疫抑制药；感染；抗体介导的排斥反应；依库珠单抗【中图分类号】 R617，R543 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2023）01-0009-07【Abstract 】 Thrombotic microangiopathy (TMA) is a severe complication after kidney transplantation, mainly characterized by thrombocytopenia, microvascular hemolytic anemia and acute kidney injury, which may lead to kidney allograft failure or even death of the recipients. With the increasing quantity of solid organ transplantation in China and deeper understanding of TMA, relevant in-depth studies have been gradually carried out. Kidney transplantation-associated TMA is characterized with diﬀerent causes and clinical manifestations. Non-invasive speciﬁc detection approach is still lacking. The diagnosis of TMA mainly depends on renal biopsy. However, most TMA patients are complicated with signiﬁcant thrombocytopenia. Hence, renal puncture is a risky procedure. It is diﬃcult to make a deﬁnite diagnosis. For kidney transplantation-associated TMA, plasma exchange, intravenous immunoglobulin and withdrawal of potential risk drugs are commonly employed. Nevertheless, the overall prognosis is poor. In this article, the classiﬁcation of TMA after kidney transplantation, diagnosis and treatment of kidney transplantation-associated TMA were reviewed, aiming to provide reference for clinical diagnosis and treatment of kidney transplantation-associated TMA.【Key words 】 Kidney transplantation; Thrombotic microangiopathy; Atypical hemolytic uremic syndrome; Thrombotic thrombocytopenic purpura; Immunosuppressant; Infection; Antibody-mediated rejection; Ecurizumab肾移植相关血栓性微血管病的诊断及治疗进展李大伟张明Progress on diagnosis and treatment of kidney transplantation-associated thrombotic microangiopathy Li Dawei, Zhang Ming. Department of Urology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200120, China Correspondingauthor:ZhangMing,Email:*******************DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2023.01.009基金项目：国家自然科学基金（81800657）；中国器官移植发展基金会器官移植专项扶持“菁英计划”（2019JYJH14）作者单位：200120 上海，上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科作者简介：李大伟，博士，主治医师，研究方向为移植免疫，Email ：*******************通信作者：张明，Email ：*******************·专家论坛·李大伟等．肾移植相关血栓性微血管病的诊断及治疗进展第1期·69·血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）是一组以微血管血栓形成、溶血性贫血、血小板减少及靶器官功能损伤为主要特征的临床病理综合征，可累及多个器官[1]。

钙调磷酸酶抑制剂的使用

免疫抑制方案器官移植组免疫抑制方案的选择•可以分为四大类•诱导治疗•预防排斥反应方案•抗排斥方案•维持治疗方案•诱导治疗•时机•移植术后2-4周•CNI毒性考虑•使用抗体制剂降低早期急性排斥反应的发生率•巴利昔单抗或ALG/ATG预防排斥方案•以CNI为主•CNI+MMF+Pred—标准三联免疫抑制方案•西罗莫司的使用•激素撤除目录CNI的免疫机制1环孢素的使用2他克莫司的使用3CsA vs FK5064免疫抑制剂抗代谢药糖皮质激素抗体钙调磷酸酶抑制剂移植术常用免疫抑制剂钙调磷酸酶抑制剂（CNI）目前临床上应用最多的有：环孢素A（Cyclosporin A, CsA）他克莫司（tacroclimus, FK506）钙调磷酸酶（Calcienuirn，CaN）CaN是迄今发现的唯一受Ca2+和钙调素调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白质磷酸酶。

在细胞信号传递的过程中，CaN被Ca2+和钙调素（CaM）激活后，通过对靶蛋白NFAT的脱磷酸化而实现对生理活动的调节。

是能够参与多种细胞功能调节的多功能信号酶，它在免疫系统/神经系统/心血管系统等方面均具有重要作用。

CNI作用机制：抑制IL-2等细胞因子的释放，实现免疫抑制作用。

目录CNI的免疫机制1环孢素的使用2他克莫司的使用3CsA vs FK5064环孢素来源：真菌（白僵菌属）培养液性质：几乎不溶于水，溶于无水乙醇储存：不应贮存于PVC容器内ADR环孢素最主要的不良反应，约有1/3的患者有肾毒性。

可出现血清肌酐和尿素升高，肾小球滤过率减低等损害。

肾毒性常见ADR高血压、胃肠道紊乱、肝毒性、多毛症、齿龈增生、震颤、头痛、高脂血症、高钾血症、低镁血症、高尿酸血症、感觉异常以及肌肉痉挛和肌痛等。

少见ADR贫血症、血小板减少症、皮疹、体重增加、水肿、胰腺炎、肌病、神经病和高血糖症，抽搐、谵妄、视物不清、运动障碍或精神障碍环孢素警惕高血压和电解质紊乱（K 、Mg ）加强监护，降低感染的可能性避免接种活疫苗，以免发生全身感染如发生ADR ，立即减量或停药，并对症治疗常规监测血药浓度及肝、肾功能注意事项环孢素与其他药物的相互作用：环孢素在肝脏中广泛代谢。

【2019年整理】钙调磷酸酶抑制剂

钙调磷酸酶抑制剂（一）器官移植排斥反应1、移植排斥反应人体的免疫系统对各种致病因子有着非常完善的防御机制，能够对细菌、病毒、异物、异体组织、人造材料等“异己成分”进行攻击、破坏、清除，这种复杂的免疫学反应是人体非常重要的一种保护机制。

受者进行同种异体组织或器官移植后，外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者免疫系统识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除，这种免疫学反应就是移植排斥反应（transplant rejection）。

移植排斥反应是影响移植物存活的主要因素之一。

移植排斥反应是非常复杂的免疫学现象，涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，发生原因主要是受体和移植物的人类白细胞抗原HLA（human leucocyte antigen）不同。

因此，供者与受者HLA的差异程度决定了排异反应的轻或重。

除同卵双生外，二个个体具有完全相同的HLA 系统的组织配型几乎是不存在的，因此在供受者进行配型时，选择HLA配型尽可能地接近的供者，是减少异体组织、器官移植后移植排斥反应的关键2、发病机制排斥反应的发生机制主要包括细胞免疫和体液免疫两个方面。

临床最常见的急性排斥反应主要由细胞免疫介导，而超急性排斥反应和慢性排斥反应主要由体液免疫介导。

（1）细胞介导的排斥反应细胞免疫在急性排斥反应发生发展过程中起主导作用。

移植物中供体的淋巴细胞和树突状细胞具有丰富的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原，是诱发排斥反应的主要致敏原。

在移植物植入受体后，随着移植物的血液循环重建，供者的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原不可避免的暴露于受者的免疫系统，受者的免疫细胞识别外来抗原后，即可引发下述一系列免疫反应：CD8+细胞毒性T细胞前体细胞与供者HLA-Ⅰ类抗原结合后活化增殖为成熟的细胞毒性T细胞，对移植物产生攻击效应；CD4+T辅助细胞识别供体HLA-Ⅱ类抗原，促使抗原递呈细胞释放IL-I，后者可促进T辅助细胞增殖和释放IL-2，IL-2可进一步促进T辅助细胞增殖并为细胞毒性T细胞的分化提供辅助信号；除了IL-2之外，TH 细胞还能产生IL-4、IL-5、促进B 细胞分化并产生抗移植物的抗体，参与移植排斥；此外与迟发变态反应相伴随的血管损害、组织缺血以及巨噬细胞介导的破坏作用，也是移植物毁损的重要机制。

钙调磷酸酶抑制剂

移植排斥反应是影响移植物存活的主要因素之一。

因此，供者与受者HLA的差异程度决定了排异反应的轻或重。

临床最常见的急性排斥反应主要由细胞免疫介导，而超急性排斥反应和慢性排斥反应主要由体液免疫介导。

（1）细胞介导的排斥反应细胞免疫在急性排斥反应发生发展过程中起主导作用。

移植物中供体的淋巴细胞和树突状细胞具有丰富的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原，是诱发排斥反应的主要致敏原。

在移植物植入受体后，随着移植物的血液循环重建，供者的HLA-Ⅰ和Ⅱ类抗原不可避免的暴露于受者的免疫系统，受者的免疫细胞识别外来抗原后，即可引发下述一系列免疫反应：CD8+细胞毒性T细胞前体细胞与供者HLA-Ⅰ类抗原结合后活化增殖为成熟的细胞毒性T细胞，对移植物产生攻击效应；CD4+T辅助细胞识别供体HLA-Ⅱ类抗原，促使抗原递呈细胞释放IL-I，后者可促进T辅助细胞增殖和释放IL-2，IL-2可进一步促进T辅助细胞增殖并为细胞毒性T细胞的分化提供辅助信号；除了IL-2之外，TH细胞还能产生IL-4、IL-5、促进B 细胞分化并产生抗移植物的抗体，参与移植排斥；此外与迟发变态反应相伴随的血管损害、组织缺血以及巨噬细胞介导的破坏作用，也是移植物毁损的重要机制。

非HLA_抗体相关肾移植排斥反应的研究进展

· 综述·非HLA 抗体相关肾移植排斥反应的研究进展张淑宇　李月红【摘要】　人类白细胞抗原（HLA ）是由HLA 基因复合体所编码的产物，定位于6号染色体短臂上，是异体免疫的主要靶点，但HLA 抗体阳性并不能解释所有的肾移植排斥反应。

非HLA 抗体是同种异体肾移植中供者基因表达的产物，术中缺血-再灌注损伤、异体和自身免疫相互作用、细胞外囊泡的介导作用等都可以触发免疫系统反应，促使非HLA 抗体产生。

多项研究表明非HLA 抗体是诱发排斥反应、影响肾移植结局的重要因素。

因此，本文就肾移植非HLA 抗体类型及形成机制进行综述，总结非HLA 抗体相关肾移植排斥反应的研究进展，以期为肾移植术后非HLA 抗体相关排斥反应的研究提供参考。

【关键词】　肾移植；排斥反应；人类白细胞抗原；次要组织相容性抗原；主要组织相容性复合体；供者特异性抗体；缺血-再灌注损伤；细胞外囊泡【中图分类号】　R617, R392.4　【文献标志码】 A 【文章编号】 1674-7445（2023）05-0014-06Research progress on kidney transplantation rejection associated with non-HLA antibody Zhang Shuyu, Li Yuehong.Department of Nephrology , Beijing Tsinghua Changgung Hospital Affiliated to Tsinghua University , Beijing 102218, China Corresponding author: Li Yuehong, Email: ******************.cn【Abstract 】 Human leukocyte antigen (HLA) is a product encoded by HLA gene complex, which is located on the short arm of chromosome 6 and is the main target of alloimmunity. However, positive HLA antibody is not responsible for all kinds of rejections in kidney transplantation. Non-HLA antibody is the product of donor gene expression in allogeneic kidney transplantation. Intraoperative ischemia-reperfusion injury, the interaction between alloimmunity and autoimmunity and the mediation of extracellular vesicles may trigger immune system response and promote the production of non-HLA antibody. Multiple studies have demonstrated that non-HLA antibody is an important factor of inducing rejection and affecting the outcomes of kidney transplantation. Consequently, the types and formation mechanism of non-HLA antibody in kidney transplantation were reviewed, and research progress on kidney transplantation rejection associated with non-HLA antibody was summarized, aiming to provide reference for in-depth study of kidney transplantation rejection associated with non-HLA antibody.【Key words 】 Kidney transplantation; Rejection; Human leukocyte antigen; Minor histocompatibility antigen;Major histocompatibility complex; Donor specific antibody; Ischemia-reperfusion injury; Extracellular vesicle肾移植是终末期肾病患者肾脏替代治疗的重要选择，抗排斥反应治疗是肾移植成功的关键。

肾移植考核试题

肾移植考核试题1、肾移植的供体来源有哪些?A. 尸体供体(正确答案)B. 活体供体(正确答案)C. 自体肾移植D. 同种异体肾移植E. 异种移植2、以下哪些情况适合进行肾移植?A. 靠透析治疗才能维持生命的终末期肾病病人(正确答案)B. 受者年龄在12~50岁之间(正确答案)C. 高龄病人，心、肺等重要脏器功能正常(正确答案)D. 慢性呼吸功能衰竭患者E. 严重心脑血管疾病患者3、以下哪些情况是肾移植的禁忌症?A. 慢性呼吸功能衰竭(正确答案)B. 严重心脑血管疾病(正确答案)C. 泌尿系统严重的先天性畸形(正确答案)D. 肝功能明显异常者(正确答案)E. 活动性感染，如活动性肺结核和肝炎等(正确答案)F.淋巴细胞毒交叉配合试验或 PRA强阳性者(正确答案)4、肾移植的供、受者组织配型常用的检测方法有哪些?A. AB0血型相容试验(正确答案)B. 预存抗体检测:淋巴毒交叉配合试验（CDC）(正确答案)C. 预存抗体检测:群体反应性抗体（PRA）检测(正确答案)D. 人类白细胞抗原(HLA)配型(正确答案)5、肾移植的手术方式一般采用哪种入路?A. 腹腔镜入路B. 胸腔镜入路C. 髂窝腹膜外入路(正确答案)D. 腹腔镜和胸腔镜联合入路6、肾移植术前预处理有哪些（）A.血透/腹透处理:高钾血症是术前血透的最常见指征，腹透病人应放空腹透液(正确答案)B.纠正贫血:注射促红素、补充铁剂和叶酸等，术前尽量避免输血，血红蛋白在60g/L以下可考虑输注红细胞悬液(正确答案)C.控制感染:有感染病灶者感染控制后方可手术(正确答案)D.高敏病人处理（ABO血型不相容或交叉配型试验阳性）:口服免疫抑制剂、血浆置换、免疫吸附、大剂量免疫球蛋白等脱敏治疗(正确答案)7、术后尿量观察的合理范围是多少?A. 100-200ml/hB. 200-500ml/h(正确答案)C. 500-800ml/hD. 800-1000ml/h8、肾移植术后的并发症中常见的是哪些?A. 出血(正确答案)B. 感染(正确答案)C. 排斥反应(正确答案)D. 泌尿系并发症(正确答案)E. 心脏疾病9、肾移植的免疫抑制方案中常用的药物有哪些?A. 钙调神经磷酸酶抑制剂(正确答案)B. 霉酚酸MPA制剂(正确答案)C. 类固醇激素(正确答案)D. 抗CD25单抗(正确答案)E. 淋巴细胞清除剂(正确答案)10、肾移植术后的早期随访重点是什么?A. 服药(正确答案)B. 自我监测(正确答案)C. 按时随访(正确答案)D. 及时就诊(正确答案)E. 手术切口护理11、肾移植的急性排斥反应常发生在术后多久内?A. 1-2天B. 1-2周C. 1-3个月(正确答案)D. 1-2年12、肾移植急性排斥反应(AR)移植后的（）发生率最高，（）是确诊的金标准A.第一周，移植肾穿刺活检B.第二周，移植肾穿刺活检(正确答案)C.第三周，移植肾穿刺活检D.第四周，移植肾穿刺活检13、肾移植急性排斥反应(AR)分类有（）A.T细胞介导的急性细胞型排斥反应（TCMR）(正确答案)B.抗体介导的急性体液性排斥反应（AMR）(正确答案)C.B细胞介导的急性细胞型排斥反应（BCMR）D.抗原介导的急性体液性排斥反应（AMR）14、T细胞介导的急性细胞型排斥反应（TCMR）临床表现:（）A.发热(以高热为主)B.血压升高(正确答案)C.尿量减少、体重增加(正确答案)D.已下降的血清肌酐又持续回升(正确答案)E. 移植肾肿胀和压痛(正确答案)F.出现蛋白尿和血尿(正确答案)G.其他:乏力、关节酸痛、食欲减退、心动过速、烦躁不安等(正确答案)15、抗体介导的急性体液性排斥反应（AMR）临床表现（）A.尿量显著减少并进行性加重伴体重增加(正确答案)B.血清肌酐水平快速回升(正确答案)C.大剂量激素冲击治疗或ATG、 ALG治疗效果均不佳(正确答案)D.进展期移植肾出现肿胀、血流减少、RI增高，甚至无明显血流(正确答案)16、抗体介导的急性体液性排斥反应（AMR）治疗（）A.清除体内已有的抗体(正确答案)B.阻断或延迟抗体介导的初级和次级组织损伤作用(正确答案)C.抑制或清除体内抗体继续产生(正确答案)D.激素冲击治疗17、肾移植急性排斥反应(AR）病情观察要点( )A.生命体征:发热、心动过速、血压升高(正确答案)B.尿量:尿量减少(正确答案)C.体重:体重增加(正确答案)D.移植肾局部情况:移植肾区肿胀和压痛(正确答案)E.实验室检查（蛋白尿、血尿、肌酐升高、PRA水平、血药浓度）(正确答案)F.影像学检查（移植肾B超:肾血管血流减少，RI升高）(正确答案)18、ALG使用注意事项不正确的是（）A.滴注时间为4-6hB.滴注过程中患者可出现发热、寒战、低血压、心率增快等反应C.出现不良反应，一般1-2小时可缓解D.以病人能耐受的最快速度滴入，应注意观察病人腹部及大便色泽等情况，警惕应激性消化道溃疡的发生(正确答案)19、ATG使用的注意事项不正确的是（）A.使用前予地塞米松、非那根B.输注时应缓慢>4 小时C.使用过程中严密观察病人生命体征D.观察输注静脉有无静脉炎等不良反应E.应从深静脉输入(正确答案)F.易产生过敏反应20、肾移植术后体位正确的是（）A.平卧24 小时(正确答案)B.与移植肾同侧的下肢髋膝关节水平屈曲15°~25 °(正确答案)C.禁忌突然改变体位(正确答案)D.鼓励尽早下床活动。