蛋白质多肽长效微球注射剂的体内药动学及分析方法研究进展
险基金及药品定价、招标采购与进入医保等,均应该透明公开,
对不同类型的创新给予不同形式、不同侧重点的政策支持,集中财力重点支持我国创新能力弱、创新风险大、国计民生迫切需要的创新成果的产业化。
为防止弄虚作假,套取国家优惠政策以获私利,政策调整这一系统工程中,每个重要环节须设置知识产权管理及监督程序,并按专业领域建立共享知识产权专家库。例如:2004年WHO 专门成立“知识产权委员会”,研究新药研发中不断出现的有关知识产权的问题,并定期与相关部门沟通、协调。再如:加拿大卫生部设有“专利药品及联络办公室”(Office of Patented Medicines and L iais on )。
另外,专家意见应向社会公布,专家也应受公众监督。 结语
知识产权制度是保护创新,而其终端目的是激
励、促进全社会的创新。知识产权制度不仅要保护现有创新权利人的利益,更要促进全社会的创新,加快全人类的文明进程。国家通过对知识产权的适当保护,达到促进全社会创新的目的。适当的知识产权保护是建立创新型国家的基础和动力。是否适当要依据具体国情及不同领域的相应的发展阶段而定。是否适当的标准在于看其是促进了创新还是抑制了创新。十全十美不可能,但依据具体情况作相应的政策调整却是可为且必为的。这种中长期的政策调整规划贯穿于国家及各行各业的知识产权研究战略中,任重而道远。
[作者简介] 周和平(1952-),女,研究员,律师,专利代理
人,主要从事医药专利战略与侵权判定研究。联系电话:
(025)83271487,E 2mail:cpuzlb@https://www.360docs.net/doc/0a569725.html, 。
编辑:王宇梅/接受日期:2006-11-20
3基金项目:国家863重大课题(2003AA2Z347B )
蛋白质多肽长效微球注射剂的体内药动学及分析方法研究进展
3
艾 国,程远国
(军事医学科学院微生物流行病研究所,北京100071)
[摘要] 长效微球注射剂作为一类处于热点研究中的新型释药系统,在蛋白质、多肽的递送中受到了日益广泛的重视和应用。但是,微球的释药机制复杂,蛋白质、多肽的体内药物分析又存在着诸多困难,因而蛋白质、多肽长效微球注射剂的体内药物释放及评价是此类药物制剂研发的瓶颈之一。现介绍近年来蛋白质、多肽长效微球注射剂的体内释药机制及药动学研究进展,并着重对蛋白质、多肽长效微球注射剂的体内药物分析方法进行综述。
[关键词] 蛋白质;多肽;微球;药动学;分析方法
[中图分类号]R91514;R94419 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2007)07-0501-06
Phar macok i n eti cs and drug relea se in vivo for prote i n s
or pepti des m i crospheres
A I Guo,CHE NG Yuan 2guo
(Institute of M icrobiology and Epide m iology,The A cade m y of M ilita ry
M edical Sciences,B eijing 100071,China )
[Abstract] B i odegradable m icr os pheres as parenteral depot vehicles of p r otein or pep tide drugs have become an extensive the me of phar maceuticals .However,the evaluati on and analyse of these drug re 2leases in vivo fr om the m icr os pheres is turning t o challenges f or further devel opment of such vehicles due t o the comp licated mechanis m of release and lack of effective analytic methodol ogy of p r otein or pep tide drugs .This paper revie ws the mechanis m ,phar macokinetics and analytic techniques of the parenteral depot release in vivo fr om p r oteins or pep tides m icr os pheres .
[Key words] p r otein;pep tide;m icr os phere;phar macokinetics;analytic method
—
105—
生物技术的发展使大规模生产高效的生物活性蛋白质和多肽成为可能,然而新的蛋白质、多肽的生产仅仅是开发成治疗药物的一个阶段,安全、有效、方便的释药系统的开发是此类药物得以成功不可回避的关键问题。长效微球注射剂作为一类处于热点研究中的新型释药系统具有许多突出优点,包括可以保护蛋白质、多肽在较长的时间里不被降解和消除;减少了注射频率,提高患者依从性;局部给药,药物浓度相对平稳等,因此在蛋白质、多肽的递送中受到了日益广泛的重视和应用,如2004年上市的Debi ophar m公司以Debi o P LG A技术研发的3个月注射1次的双羟萘酸曲谱瑞林11.25mg长效微球注射剂(商品名Pa morelin/Bf A r m),用于前列腺癌的治疗。其他已经上市的多肽长效微球注射剂产品有亮丙瑞林(Lup r on Depotλ)、戈舍瑞林(Z oladex Dep2 otλ)、曲谱瑞林(Decapep tyλ)、奥曲肽(Sandostatin LARλdepot)等,根据药物的成分和配方可以持续释药1～4个月。此外,还有众多的蛋白质、多肽类药物,如红细胞生成素、干扰素、生长激素、白介素、胰岛素等的长效微球注射剂产品处于研究之中[1,2]。
作为一种新型释药技术,目前研究中面临着诸多问题。其中微球的释药机制复杂,加之蛋白质、多肽的体内药物分析又存在着很多困难,因而蛋白质、多肽长效微球注射剂的体内药物释放及评价是此类药物制剂研发的瓶颈之一,现就体内释药机制、药动学研究进展及体内药物分析方法展开综述。
体内药动学过程
1 释药特性研究的一般程序
微球制剂的释药特性是研发过程中必须考察的重要项目。体内药物释放试验是评价微球缓释长效作用的最直接方法,然而却难以成为常规的评价手段,所以适宜的体外释放度试验和良好的体外释放数据是进行动物实验的前提和基础[3]。但是由于微球体内外释药行为差异性的存在,多数研究中依据体外释放度试验得到的最优处方和工艺制备的微球,在体内的释放结果并不一定是最好的,即药物在体内外的释药曲线很难建立起良好的相关性,体外释放度试验并不能完全真实地反映微球在体内的释药情况,所以有专家认为在微球研究的早期,很有必要进行简单的动物实验,了解这种差异性,帮助调整体外释放度试验的条件,以利于处方和工艺的筛选。同时,对于缓释1个月甚至几个月的微球产品而言,常常需要建立一个与体外常规释放度试验直接相关的体外加速释放试验,可以缩短实验周期,获得快速的质量信息反馈[4,5]。
1 体内释药机制
经皮下或肌内注射后,微球不会直接进入血中,而是滞留在注射部位(皮下组织或肌肉组织),其中包封的药物缓慢释放,通过注射部位的毛细血管和/或毛细淋巴管等进入全身循环,发挥治疗作用,见图1。
图1 微球在注射部位的药物释放、吸收示意图
一般认为,微球中药物的释放主要有2种机制:①扩散机制。药物由进入微球的体液溶解后,经微球的孔隙而扩散出来,其中微球表面药物的溶解及扩散可形成微球的突释效应(initial burst)。②降解机制。依赖于成球材料,如乳酸2羟基乙酸共聚物(P LG A)、聚乳酸(P LA)的生物降解特性,药物缓慢而持久释放,但仍需溶解及扩散进入体液[6]。由于微球的特点,波动的生物因素对于药物的释放影响较小,可以通过调节聚合物的种类、相对分子质量、晶型、聚合物中单体的物质的量比、微球粒径、微球表面状态及内部结构、药物的水溶性、药物含量等制剂因素,达到满意的体内释放效果[7]。
1 体内药动学过程
通常情况下,注射微球是得到批准的蛋白质、多肽注射液或冻干粉针的扩展,药物的药动学已经进行了全面的分析和评价,因此药物的缓释长效作用是微球制剂药动学的研究重点,其体内药动学过程见图2[8]。微球作为药物储库(depot),混悬在水性介质中,经小号针头注射,储库中的药物除了开始时的突释之外,一般都以比较恒定的释药速率(K
rel
)在体内缓慢释放,通过注射部位的毛细血管和/或毛
细淋巴管等进入全身循环(吸收速率K
a
),进而再分
布到靶器官发挥药效(分布速率K
d
),同时还有一部
分药物经肝肾等器官消除(消除速率K
el
)。此外,伴随着包裹材料的体内降解,微球内部微环境的改
变可能导致蛋白质、多肽稳定性的降低(K
deg1
),注射部位、体液、靶器官存在的各种蛋白酶和肽酶也可能
造成蛋白质、多肽的降解(K
deg2
,K deg3)。更为复杂的是,在动物实验时这些经过生物技术而获得的蛋白质、多肽与动物体内蛋白质的氨基酸序列可能不同,
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2
5
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将会导致免疫反应(i m mune res ponse)的发生,势必影响微球体内药动学的评价,特别是在重复给药时。
图2 蛋白质、多肽长效微球注射剂的体内药动学过程
在研究中,注射微球的体内释放速率可以通过测定微球中残留的药物量(剩余药量2时间曲线,X)或直接通过测定体内药物的浓度(血药浓度2时间曲线,Y)来获得。在某些情况下,蛋白质、多肽包封于微球后,其血药浓度很可能低于检测限,这时药效学2时间曲线(Z)就显得特别重要,持续的药理学治疗效果可以充分说明微球的缓释长效作用。
体内药物的分析方法
211 体内药物分析的常用方法
研究微球注射剂的缓释长效作用,动物实验是必不可少的,但是蛋白质、多肽由氨基酸组成,与天然或合成的小分子药物相比,它们结构特殊、用药量小、生物体内存在着大量相似物质的干扰,检测分析十分困难,因此选用高特异性、高灵敏度、高回收率和高重现性以及线性范围较宽的分析方法尤为重要。科学可靠的体内分析方法是蛋白质、多肽药动学研究首先要解决的问题,常用方法见表1[9,10]。
表1 蛋白质、多肽体内药物分析的常用方法
方 法适 用 性
同位素示踪法简便直观,检测迅速,尤其适用于蛋白质、多肽的组织分布研究
免疫学方法放射免疫法(R I A)
免疫放射定量法(R I M A)迅速,灵敏,适于批处理,已有数十种蛋白质、多肽被开发成能满足药动学研究的商品药盒
酶联免疫法(E L I S A)
生物检定法在体分析最直观地反映各类蛋白质、多肽的生物活性
离体组织(细胞)分析许多活性细胞因子已建立了国际通用的标定国际单位的特定依赖细胞株和标准方法
色谱法与质谱法高效液相色谱法(HP LC)可对蛋白质、多肽进行有效的分离鉴定而不影响受试物的分子结构和生物活性液相色谱法2质谱联用技术(LC2M S)适用于生物样品中低浓度药物及代谢物的测定,满足蛋白质、多肽体内代谢快,浓度低的特点
高效毛细管电泳(HPCE)高分辨率,高灵敏度,分析时间短,样品量少,操作简单
212 蛋白质多肽长效微球注射剂体内药物的分析方法
借鉴蛋白质、多肽体内药物分析的一般方法,查阅已经上市的同种药物普通制剂的资料文献,结合微球注射剂自身的特点,可以采纳的蛋白质、多肽长效微球注射剂体内药物的分析方法主要有以下几种。
2.2.1 同位素示踪法 J iang等[11]采用氯胺T法将125I标记在溶菌酶上,以P LG A为包裹材料,使用复乳法制备微球。制备好的溶菌酶微球按含溶菌酶415mg?kg-1的剂量皮下注射给S D大鼠,定时取018mL尾静脉血,通过γ2计数仪对标记了125I的溶菌酶进行血药浓度分析,d1和d10的峰浓度(C
max
)都达到了250.0ng?mL-1,直到d28仍然能够检测到血液中的溶菌酶。Lagarce等[12]采用I odogen法将125I标记在白细胞介素218(I L218)上,再制备P L2 G A微球,通过2计数仪对标记了125I的I L218进行血药浓度分析。
由于微球的制备过程复杂,是否会对已标记药物的放射化学纯度、比放射性、比生物学活性产生影响,以及同位素示踪法本身的复杂性和对专门实验室的严格要求,限制了该法在蛋白质、多肽长效微球注射剂体内药物分析中的应用。
2.2.2 免疫学方法 La m等[13]采用Pr oLease技
—
3
5
—
术,制备了重组人胰岛素样生长因子21(rh I GF21)微球,为了避免突释造成过高的rh I GF21浓度,将制备好的微球首先混悬于溶媒(含3%羧甲基纤维素和1%聚山梨酯220的pH值7.4磷酸盐缓冲液)1h 后,再皮下注射给普通S D雌性大鼠。采用R I A法测定血清中rh I GF21浓度,注射后d7达到C
max
(90010ng?mL-1),并且2周内血药浓度都在基线水平以上。B lanco2p ryet o等[14]使用了不同型号的P L2 G A或它们的混合物制备了伐普肽(vap reotide,一种生长激素抑制素类似物)微球,采用R I A法测定肌内给药后的血药浓度,灵敏度达到50.0pg?mL-1,通过W in Nonlin1.5软件计算药动学参数。其中以RG502H,RG502H与RG503H的等量混合物,采用喷雾干燥法制备的2批微球得到的释放曲线最为理想,并且连续14d血药浓度高于1.0ng?mL-1,2批
微球的C
max
分别是(912±218)和(512±015) ng?mL-1,达峰时间(T max)分别是(310±216)和(01042±0)h,血药浓度2时间曲线下面积(AUC)分别是(7716±2415)和(4317±614)ng?d?mL-1,平均驻留时间(MRT)分别是(418±016)和(615±013)h。Woo等[15]制备了可持续释药120d的亮丙瑞林P LA 微球,采用R I A法测定血药浓度,最低检测限达810 pg?mL-1,日内、日间变异系数分别为6%和9%。
注射后d1由于突释效应,C
max
为4516ng?mL-1,在d15血药浓度降到413ng?mL-1,随后在d30降到210ng?mL-1,之后保持210ng?mL-1的水平直到d120。冯岚等[16]给予大鼠皮下注射亮丙瑞林P LA 微球(100μg?kg-1),定时大鼠眼底取血,离心得血清,采用R I A法测定血清中睾酮浓度以评价微球的体内释药行为。给药后12h,睾酮浓度迅速升高至(23±7)μg?L-1,并逐渐回落。3d后降至011μg?L-1以下,并维持105d。
H indsa等[17]首先将胰岛素聚乙二醇化(PEG2in2 sulin),然后制备成P LG A微球,采用血糖仪测定大鼠血糖水平,同时大鼠血清中的PEG2insulin浓度采用E L I S A试剂盒测定(最低检测限达0126μI U?mL-1)。在单次给药药动学研究中,链脲霉素(STZ)造模糖尿病大鼠给于微球1h后,PEG2insulin浓度约为1515μI U?mL-1,之后略有下降,d1后PEG2insulin 浓度平稳上升,d3达到3010μI U?mL-1,直到d10 PEG2insulin浓度依然大于3010μI U?mL-1,而且d7
达到C
max
(8510μI U?mL-1)。药效学结果与释药曲线吻合,d1后PEG2insulin浓度平稳上升,血糖水平才缓慢下降,d5STZ大鼠的血糖水平达到正常范围,直到d11仍保持了较低的血糖水平(<2g?L-1),之后血糖水平升高并恢复到治疗前水平。分别在d1,d7, d14给糖尿病大鼠注射3次PEG2insulin微球进行重复给药药动学研究,注射后d3达到治疗浓度,在随后的18d里insulin浓度保持在50～75μI U?mL-1。Morita等[8]采用普通W istar大鼠和先天性免疫缺陷大鼠,采用E L I S A法对制备的牛超氧化物歧化酶(bS OD)微球的体内释药特性进行了研究。
免疫学方法测定的是蛋白质、多肽的免疫活性而不是生物活性,但是作为一种迅速、灵敏、适于批处理的方法,免疫学方法在蛋白质、多肽长效微球注射剂的体内药物分析中得到了广泛的应用。
2.2.3 生物检定法 方华丰等[18]抽取接种6～8d 的H
22
瘤源小鼠腹水,稀释后作为接种液注射于健康小鼠腹腔及右前肢腋下,3d后注射制备的肿瘤坏死因子(T NF)壳聚糖微球(含NF5×104 U?mL-1),通过评价小鼠的生命延长率和肿瘤抑制率以研究微球的体内药动学。W eia等[19]通过甲酚酞氨羧络合剂试剂盒检测大鼠血浆中Ca2+浓度评价甲状旁腺激素微球的体内药物释放及活性。马利敏等[20]用一种新型的嵌段聚酯高分子化合物ε2己内酯D,L2丙交酯嵌段共聚物(PCLA)为载体材料,使用超声双乳化溶剂蒸发法制备了胰岛素微粒(I N S2PCLA2MP)。建立了药物致大鼠糖尿病模型,于不同时间点尾尖取血0.2mL,通过葡萄糖氧化酶法(G OD2P AP)测定血糖值以评价微球的缓释作用, G OD2P AP法测定血糖值,具有线性范围宽、灵敏度高、方便的特点。结果表明,12μg?kg-1的I N S2 PCLA2MP经糖尿病大鼠皮下给药后具有明显的降血糖作用,降血糖持续时间达8h以上,相对生物利用度为132.95%。
段宏等[21]将碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)微球加入成骨细胞培养液中,用细胞计数法、四甲基偶氮唑盐微量反应比色法(MTT法)、流式细胞仪观察细胞增殖情况,并检测成骨细胞上清液中骨钙素(BGP)含量等方法研究bFGF微球的长效作用,结果表明微球可以较长时间持续释放活性bFGF,明显促进成骨细胞增殖和分化。
由于蛋白质、多肽为生物活性物质,且生物活性不仅取决于药物的一级结构,而且与二、三级结构亦密切相关,故生物检定法是对该类药物进行体内分析独特而必须的方法。生物检定法测定的是蛋白质、多肽的特异生物学活性的浓度,如依赖细胞株的增殖或抑制活性、特异性酶水解反应甚至整体动物
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4
5
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特异和灵敏的量效反应等,从中获得药物浓度2时间曲线和药动学参数。它的优点是反映与药物疗效相关的生物活性,缺点是专属性差,受实验条件和主观因素影响较大。
2.2.4 色谱法与质谱法 瞿文等[22]制备了丙氨瑞林微球,由于丙氨瑞林在体内不稳定,按常规测定血药浓度的方法考察体内药动学比较困难,所以通过测定注射微球中残留的药量,计算释放百分数对其进行体内评价。具体方法是:精密称取微球30mg 于1mL安瓿,加入注射赋形剂0.8mL,旋涡混匀,用7号针头给大鼠皮下注射,同时测定残存于注射器、安瓿内的药量。于给药后的d1,d7,d14,d21, d28,d36处死大鼠,切取残余微球及其周围肌肉组织,样品经过一系列处理后,采用HP LC测定微球内残余药量。微球在大鼠体内首日释药15.1%,之后以日释放2.3%的速度均匀释放5周,符合零级释放模式。Murty等[23]也以类似方法测定了奥曲肽微球的体内释药行为。
测定注射部位微球中的残留药量,是研究者希望获得真实的血药浓度而不得已的情况下的一种替代方法。由于生物样品的处理过程复杂,特别是血清中需要检出的目标蛋白质、多肽含量太少,很大程度上限制了HP LC法的应用。LC2MS在选择性、灵敏度、相对分子质量测定和提供结构信息等方面具有明显的优势,能够同时获得可靠的定性和定量结果,在蛋白质、多肽的体内药物分析中具有独特优势[24]。此外,HPCE具有高分辨率和灵敏度,也是一种很有应用前景的蛋白质、多肽的体内药物分析方法[25]。相信随着色谱与质谱技术的日益成熟,将为蛋白质、多肽长效微球注射剂的体内药物分析提供强有力的研究手段。
结语
总之,体内药物释放试验是蛋白质、多肽长效微球制剂释药特性研究的重要一环,它不但直接验证了微球的缓释长效作用,而且在微球研发的早期阶段,动物实验的加入对建立适宜的体外释放度试验、筛选微球的处方和工艺具有非常积极的作用。同时,选择科学可靠的蛋白质、多肽体内分析方法,是此类药物长效微球注射剂动物实验前必须解决的首要问题。
[作者简介] 艾国(1976-),男,博士研究生。联系电话: (010)66948441,E2mail:guoair@s https://www.360docs.net/doc/0a569725.html,。
[通讯作者] 程远国(1965-),男,研究员,主要从事生物技术药物药动学研究。联系电话:(010)66948493,E2mail:chengyg@nic.b m https://www.360docs.net/doc/0a569725.html,。
[ 参 考 文 献 ]
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—
5
5
—
si RNA作为基因治疗药物的研究难题
付 洁,宋海峰,钱小红
(军事医学科学院放射与辐射医学研究所,药物代谢与药物动力学实验室,北京100850)
[摘要] RNA干扰(RNA i)现象的发现与研究,为基因治疗带来新的契机,虽然小干扰RNA(si RNA)较单链反义寡核苷酸显示了更好的稳定性与基因沉默效果,但却同样面临基因治疗药物存在的共同问题,如体内的靶向性与有效性、完善的定量分析方法等等。因此,si RNA作为治疗药物还有诸多困难需要克服。目前的研究主要集中在:修饰方式与递送系统研究,以提高si RNA体内的稳定性与靶向性;si RNA定量分析方法学研究,以考察其体内药动学行为并进一步阐明其体内作用机制。
[关键词] RNA干扰;小干扰RNA;基因治疗;药动学;定量
[中图分类号]R45919;R91512 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2007)07-0506-05 Cha llenges of RNA i a s in vivo gene therapeuti c drugs
F U J ie,S ON
G Hai2feng,Q I A N Xiao2hong
(L ab of D rug M etabolis m and Pha r m acokinetics,Institu te of R adia tion M edicine,A cade m y of
M ilitary M edical Sciences,B eijing100850,China)
[Abstract] The discovery of RNA interference(RNA i)has br ought a ne w chance f or gene thera2 py.S mall interfering RNA s(si RNA)have more stability and gene silencing effect than traditi onal anti2 sense olig o2nucleotides but may not t otally abolish common shortfalls of other gene therapy,such as effec2 tive targeted delivery in vivo and the app r op riate quantificati on f or si RNA.Current challenges of si RNA as therapeutic agents are f ocusing on the i m p r ove ments of targeted delivery and stability in vivo by che m ical modificati ons and assess ment of phar macokinetics by establishment of app r op riate quantitative assays.
[Key words] RNA interference(RNA i);s mall interfering RNA s(si RNA);gene therapy;phar2 macokinetics;quantificati on
RNA干扰(RNA interference,RNA i)是由小干扰RNA(s mall interfering RNA s,si RNA s)引起的转录后基因沉默(post2transcri p ti onal gene silencing, PTGS),广泛存在于生物体中。RNA干扰技术可用于基因功能研究及生物遗传改良等多方面用途。自2001年Tuschl等[1]证明合成的双链si RNA在哺乳动物细胞中可实现靶基因特异沉默作用后,si RNA 因其特异性、高效性以及作为基因治疗药物的巨大潜力而备受青睐[2]。然而,尽管si RNA在大量体外实验中取得了成功,但其体内实验中的靶向性与有效性问题成为亟待突破的瓶颈[3～9],面临的困难是由si RNA本身性质决定的:裸si RNA在血清环境中
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编辑:杨青/接受日期:2006-10-10
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氨基酸、多肽及蛋白质类药物
氨基酸、多肽及蛋白质类药物 山东药品食品职业学院张慧婧 第一部分氨基酸、多肽及蛋白质基本知识 一、蛋白质基本知识 蛋白质是一切生命的物质基础，是生物体的重要组成成分之一。无论是病毒、细菌、寄生虫等简单的低等生物，还是植物、动物等复杂的高等生物，均含有蛋白质。蛋白质占人体重量的16%～20%，约达人体固体总量的45%，肌肉、血液、毛发、韧带和内脏等都以蛋白质为主要成分的形式存在；植物体内蛋白质含量较动物偏低，但在植物细胞的原生质和种子中蛋白质含量较高，如大豆中蛋白含量约为38%，而黄豆中高达40%；微生物中蛋白质含量也很高，细菌中的蛋白质含量一般为50%～80%，干酵母中蛋白质含量也高达46．6%，病毒除少量核酸外几乎都由蛋白质组成，疯牛病的病原体——朊病毒仅由蛋白质组成。 这些不同种类的蛋白质，具有独特的生物学功能，几乎参与了所有的生命现象和生理过程，可以说一切生命现象都是蛋白质功能的体现。 1．生物催化作用 作为生命体新陈代谢的催化剂——酶，是被认识最早和研究最多的一大类蛋白质，它的特点是催化生物体内的几乎所有的化学反应。生物催化作用是蛋白质最重要的生物功能之一。正是这些酶类决定了生物的代谢类型，从而才有可能表现出不同的各种生命现象。 2．结构功能 第二大类蛋白质是结构蛋白，它们构成动、植物机体的组织和细胞。在高等动物中，纤维状胶原蛋白是结缔组织及骨骼的结构蛋白，α-角蛋白是组成毛发、羽毛、角质、皮肤的结构蛋白。丝心蛋白是蚕丝纤维和蜘蛛网的主要组成成分。膜蛋白是细胞各种生物膜的重要成分，它与带极性的脂类组成膜结构。 3.运动收缩功能 另一类蛋白质在生物的运动和收缩系统中执行重要功能。肌动蛋白和肌球蛋白是肌肉收缩系统的两种主要成分。细菌的鞭毛或纤毛蛋白同样可以驱动细胞作相应的运动。 4.运输功能 有些蛋白质具有运输功能，属于运载蛋白，它们能够结合并且运输特殊的分子。如脊椎动物红细胞中的血红蛋白和无脊椎动物的血蓝蛋白起运输氧的功能，血液中的血清蛋白运输脂肪酸，β-脂蛋白运输脂类。许多营养物质（如葡萄糖、氨基酸等）的跨膜输送需要载体蛋白的协助，细胞色素类蛋白在线粒体和叶绿体中担负传递电子的功能。 5.代谢调节功能 执行该功能的主要是激素类蛋白质，如胰岛素可以调节糖代谢。细胞对许多激素信号的响应通常由GTP结合蛋白（G蛋白）介导。 6.保护防御功能 细胞因子、补体和抗体等是参与机体免疫防御和免疫保护最为直接和最为有效的功能分子，其化学本质大都为蛋白质，免疫细胞因子、补体和抗体等目前也已用于免疫性疾病和一些非免疫性疾病的预防和治疗。
棕榈酸帕利哌酮长效针剂与利培酮治疗首次发病精神分裂症患者临床
棕榈酸帕利哌酮长效针剂与利培酮治疗首次发病精神分裂症患者临床疗效分析 发表时间：2018-03-09T16:37:17.923Z 来源：《中国误诊学杂志》2017年第28期作者：韩振洋 [导读] 精神分裂症的患者采用棕榈酸帕利哌酮注射液治疗效果明显好于注射用利培酮微球治疗，有效改善患者症状。 齐齐哈尔民康医院黑龙江齐齐哈尔 161000 摘要：目的：探讨棕榈酸帕利哌酮治疗精神分裂症的疗效、社会功能及安全性。方法：将本院于2016年10月～2017年10月收治的66例精神分裂症的患者随机分为对照组和观察组，每组33例患者。对照组患者采用利培酮微球进行治疗；观察组患者采用棕榈酸帕利哌酮注射液治疗。对比观察两组患者的治疗效果及安全性。结果：观察组患者总有效率（96.97%）共32例，明显高于对照组（66.67%）共22例，且对照组患者出现不良反应发生率（75.76%）共25例，明显高于观察组（30.43%）共10例，统计学上有意义（P＜0.05）。结论：精神分裂症的患者采用棕榈酸帕利哌酮注射液治疗效果明显好于注射用利培酮微球治疗，有效改善患者症状，不良反应少，社会生活功能得到提高。 关键词：精神分裂症；棕榈酸帕利哌酮注射液；注射用利培酮微球 Abstract：Objective：To investigate the efficacy，social function and safety of palmipione palmitate in the treatment of schizophrenia . Methods：Sixty - six patients with schizophrenia who were admitted to the hospital from October 2016 to October 2017 were randomly divided into control group and observation group，33 patients in each group and risperidone microspheres in the control group .Results：the total efficiency of the observation group（96.97%）a total of 32 cases，significantly higher than the control group （66.67%）a total of 22 cases，and the patients in the control group and the incidence of adverse reactions（75.76%）a total of 25 cases，the observation group was significantly higher than that（30.43%）a total of 10 cases，statistically significant（P < 0.05）. Theory：schizophrenic patients treated with the effect of Paliperidone Palmitate Injection is better than Risperidone for Depot Suspension treatment，effectively improve symptoms，less adverse reaction，social function improved. Key words：Schizophrenia；Paliperidone Palmitate Injection；Risperidone for Depot Suspension 精神分裂症是一类慢性迁延的精神疾病，由于反复发作导致患者的社会功能和生活质量严重降低。目前，精神分裂症治疗方案主要以重视社会功能的恢复为主，然而传统药物依从性差、停药率高，导致患者复发风险增加，病情恶化。因此，临床中亟待需要疗效明确、安全性高的药物。近年来，棕榈酸帕利哌酮作为治疗精神分裂症的一种新药，有研究报道采用棕榈酸帕利哌酮治疗后能有效降低疾病复发率，并且不良反应和停药率低。然而，国内关于棕榈酸帕利哌酮治疗精神分裂症的研究大多集中在急性期的治疗效果，对恢复社会功能和不良反应的研究相对甚少；因此为了更好地了解棕榈酸帕利哌酮的临床治疗特点为了进一步分析棕榈酸帕利哌酮和利培酮微球两种药物对精神分裂症患者的疗效情况，特采用这两种药物对我院收治的66例患者进行治疗，现将治疗效果报告如下： 1临床资料 1.1一般资料 将我院2016年10月～2017年10月收治的66例精神分裂症患者纳入本次研究，并按数字表法将患者随机分为对照组和观察组，每组33例患者。其中对照组女性患者16例，男性患者17例；年龄20～55岁，平均年龄（33.85±4.72）岁；病程8～20年，平均病程 （11.43±3.01）年。观察组中女性患者15例，男性患者18例；年龄22～57岁，平均年龄（38.11±1.23）岁；病程 9～21 年，平均病程（12.56±2.43）年。 1.2治疗方法 所以患者在入组后14d内逐步停用其他的精神类药物。观察组给予棕榈酸帕利哌酮注射液，注射部位可选择三角肌或臀肌，两者交替注射。注射时，应严格按照标准肌内注射法操作，垂直进针并缓慢将药物注入肌肉深部。每剂药物都应一次性注射完毕，不能分次注射。对照组给予利培酮口服，在开始治疗期前 28天口服利培酮每天1～6mg，直至第8天时注射利培酮25mg，以后每2周注射利培酮25、37.5或50mg，直到第78天。两组患者治疗剂量由主管医师控制，患者的临床情况由研究者负责进行评定。总观察时间为92天。 1.3统计学方法 本研究在对研究结果进行统计的过程中主要采用来了统计学软件SPSS15.0，并进行了通过统计学软件的分析结果χ2检验。通过统计学软件的检验我们发P<0.05，本研究数据有着明显的差异性，具有统计学意义。 2.结果 观察组患者总有效率（96.97%）共32例，明显高于对照组（66.67%）共22例，且对照组患者出现不良反应发生率（75.76%）共25例，明显高于观察组（30.43%）共10例，统计学上有意义（P＜0.05）。 3.讨论 精神分裂症主要是指在思维、情感、行为方面的分裂，精神活动与环境的不协调也是其主要特征之一，对患者的生理、社会和经济都有影响。治疗目的在于提高精神分裂症患者的社会功能，从而提高患者的生活质量。而药物疗效不佳、不良反应难以忍受、服药频繁等因素严重影响着精神分裂症患者的治疗效果和社会功能的提高。因此，对药物的选择尤为重要。棕榈酸帕利哌酮注射液作为一种长效的肌内注射液用水性混悬液，其活性成分为帕里哌酮。帕利哌酮又可以和棕榈酸通过酯化作用，形成帕利哌酮棕榈酸酯，但是由于水溶性极低，颗粒比较大，因此采用了纳米晶体湿磨技术，将棕榈酸帕利哌酮制成细微颗粒，制成细微颗粒的优势在于可接触的表面积增加，水溶性也就自然而然的提高了，增加了药物的吸收率和生物利用度。其次就是它与传统的油性解媒不同，不会产生注射部位疼痛，大大提高了患者用药满意度。而利培酮，即苯并异唑衍生物具有强烈的中枢抗5-羟色胺和抗儿茶酚胺作用，可以有效改善患者的阳性症状，易被机体完全吸收，但与双丙戊酸钠并用可能引起体重增加，与酒精同用时，会导致过度嗜睡。 综上所述，棕榈酸帕利哌酮治疗精神分裂症效果明显，尤其是其较高的治疗依从性和安全性，每月一次，方便且不需口服补充，延缓了症状的复发；疗效好，不良反应较轻，提高了患者的社会功能。
蛋白质多肽长效微球注射剂的体内药动学及分析方法研究进展
险基金及药品定价、招标采购与进入医保等,均应该透明公开, 对不同类型的创新给予不同形式、不同侧重点的政策支持,集中财力重点支持我国创新能力弱、创新风险大、国计民生迫切需要的创新成果的产业化。 为防止弄虚作假,套取国家优惠政策以获私利,政策调整这一系统工程中,每个重要环节须设置知识产权管理及监督程序,并按专业领域建立共享知识产权专家库。例如:2004年WHO 专门成立“知识产权委员会”,研究新药研发中不断出现的有关知识产权的问题,并定期与相关部门沟通、协调。再如:加拿大卫生部设有“专利药品及联络办公室”(Office of Patented Medicines and L iais on )。 另外,专家意见应向社会公布,专家也应受公众监督。 结语 知识产权制度是保护创新,而其终端目的是激 励、促进全社会的创新。知识产权制度不仅要保护现有创新权利人的利益,更要促进全社会的创新,加快全人类的文明进程。国家通过对知识产权的适当保护,达到促进全社会创新的目的。适当的知识产权保护是建立创新型国家的基础和动力。是否适当要依据具体国情及不同领域的相应的发展阶段而定。是否适当的标准在于看其是促进了创新还是抑制了创新。十全十美不可能,但依据具体情况作相应的政策调整却是可为且必为的。这种中长期的政策调整规划贯穿于国家及各行各业的知识产权研究战略中,任重而道远。 [作者简介] 周和平(1952-),女,研究员,律师,专利代理 人,主要从事医药专利战略与侵权判定研究。联系电话: (025)83271487,E 2mail:cpuzlb@https://www.360docs.net/doc/0a569725.html, 。 编辑:王宇梅/接受日期:2006-11-20 3基金项目:国家863重大课题(2003AA2Z347B ) 蛋白质多肽长效微球注射剂的体内药动学及分析方法研究进展 3 艾 国,程远国 (军事医学科学院微生物流行病研究所,北京100071) [摘要] 长效微球注射剂作为一类处于热点研究中的新型释药系统,在蛋白质、多肽的递送中受到了日益广泛的重视和应用。但是,微球的释药机制复杂,蛋白质、多肽的体内药物分析又存在着诸多困难,因而蛋白质、多肽长效微球注射剂的体内药物释放及评价是此类药物制剂研发的瓶颈之一。现介绍近年来蛋白质、多肽长效微球注射剂的体内释药机制及药动学研究进展,并着重对蛋白质、多肽长效微球注射剂的体内药物分析方法进行综述。 [关键词] 蛋白质;多肽;微球;药动学;分析方法 [中图分类号]R91514;R94419 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2007)07-0501-06 Phar macok i n eti cs and drug relea se in vivo for prote i n s or pepti des m i crospheres A I Guo,CHE NG Yuan 2guo (Institute of M icrobiology and Epide m iology,The A cade m y of M ilita ry M edical Sciences,B eijing 100071,China ) [Abstract] B i odegradable m icr os pheres as parenteral depot vehicles of p r otein or pep tide drugs have become an extensive the me of phar maceuticals .However,the evaluati on and analyse of these drug re 2leases in vivo fr om the m icr os pheres is turning t o challenges f or further devel opment of such vehicles due t o the comp licated mechanis m of release and lack of effective analytic methodol ogy of p r otein or pep tide drugs .This paper revie ws the mechanis m ,phar macokinetics and analytic techniques of the parenteral depot release in vivo fr om p r oteins or pep tides m icr os pheres . [Key words] p r otein;pep tide;m icr os phere;phar macokinetics;analytic method — 105—
国内外可注射缓释微球产品上市及研发情况
国内外可注射缓释微球产品上市及研发情况 一、品种上市情况 发达国家早在二十世纪七、八十年代就已经开始了可注射缓释微球的研发工作，其中LHRH激动剂类似物缓释注射剂是研究最为成功的品种。 第一个产品是曲普瑞林(triptorelin)PLGA微球，由法国Ipsen公司开发，1986年上市，可缓释1个月。 亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物，生物活性为LHRH的15倍。其缓释1个月的微球注射剂由日本武田化学制药公司开发，于1989年进入美国市场，随后有多种LHRH 类似物缓释微球注射剂上市。这些产品临床上都用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。 2002年由强生公司研发的利培酮注射缓释微球上市，用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显的阳性和阴性症状，每两周注射一次，成功将这一技术应用于小分子化学药领域。 截止目前，美国食品药品管理局（FDA）已批准了8种可注射微球剂型药品（见表1）： 表1 美国FDA批准上市的微球剂型药品 目前我国市场上销售的有4种可注射缓释微球产品，均是国外进口产品：日本武田
制药的抑那通（醋酸亮丙瑞林微球）、益普生法国生物技术公司的达菲林（曲普瑞林微球）、西安杨森的恒德（利培酮微球）和瑞士诺华制药的善龙（注射用醋酸奥曲肽微球）。2009年7、8月国家食品药品监督管理局分别批准了北京博恩特药业股份有限公司和上海丽珠制药有限公司的亮丙瑞林注射缓释微球的仿制品种。 除了以上上市品种，由于可注射缓释微球技术的巨大市场潜力，世界各国的制药企业和研发机构正在研究多种药物的这类制剂，如促红细胞生成素（EPO）、γ-干扰素（γ-IFN）、人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素（IL）-1α等。 可注射缓释微球是一个技术壁垒高、市场壁垒低的制剂领域。我国也在积极发展微球技术，不少药物研究院所和企业都积极开展了相关的研发工作，并发表了不少的研究论文，真正产业化的项目较少，和国外的技术还有一定差距。 二、工艺研究概况 可注射缓释微球采用的包封材料为PLGA，制备方法有多种，主要有复乳-液中干燥法、低温喷雾提取法、相分离法、喷雾干燥法等： Ⅰ、复乳-液中干燥法 将PLGA溶解在有机溶媒(二氯甲烷或醋酸乙酯)中，水相中加入定量的多肽成溶液或混悬液。将水相加入上述有机相中，匀化或超声振荡成初乳(w/o)，初乳再转入含PV A的水溶液中，搅拌成复乳(w/o/w)，升高系统温度，除去有机溶媒，固液分离后，干燥得微球。 Ⅱ、低温喷雾提取法 将多肽及其稳定剂的粉末或冻干品和PLGA的二氯甲烷溶液均匀混合，混悬液经喷头以雾状喷至冰冻的乙醇溶液中，后者界面封以液氮。在-70℃温度下，乙醇将微球中二氯甲烷不断抽提，经过滤去除乙醇，干燥得流动性佳的微球。 Ⅲ、相分离法 在高分子材料溶液中，将药物溶解或分散成混悬液或乳状液，通过降低温度、调节pH值或加入脱水剂、非溶剂等方法，使高分子材料溶解度降低而从溶液中析出，最后固化成球。 Ⅳ、喷雾干燥法
解析注射微球市场的发展与现状
解析注射微球市场的发展与现状 作者: Lijun Wei voyager88 药剂学上将微球定义为药物溶解或分散于高分子材料中所形成的微小球体或类球体，因微球注射剂可延长药物的作用时间、减少用药次数、改善患者的顺应性的优点，已成为缓释注射剂研发的高大上。截止目前，全球已有十余个产品上市，产品主要是多肽和精神类药物。FDA批准的注射微球制剂如下表所示（不包括生物制品和植入微球产品，红色字体表示该产品已退市）。 利培酮微球众所周知，精神病治疗周期长，患者拒绝服药，不按节律服药的现象非常严重，特定情况下还要施加强制措施，患者顺应性非常差。2周一次的利培酮缓释微球的上市，可以说是精神病治疗领域的一大突破。利培酮微球由Alkermes和杨森共同开发，于2003年获FDA批上市。全球市场方面，2011年销售额达峰值15.8亿美元，随后下降，2015年为9.7亿美元，从样本医院的数据来看，利培酮微球没有打开中国的市场，年销售额只有几百万元。 纳曲酮微球纳曲酮微球由Alkermes和Cephalon共同开发，2006年获批上市，用于治疗阿片类物质依赖症患者的复发。如使用普通片剂，须每日50mg，连续服用半年，患者顺应性很差，而纳曲酮微球只需一个月注射一次，提高的顺应性的同时改善了肝毒性事件的发生。市场方面，Vivitrol的销售额处于高速增长期，2015年的销售额为1.4亿美元。 亮丙瑞林微球亮丙瑞林最早由武田开发，商品名为Leuplin，美国的DMF持有人是艾博韦，商品名为Lupron Depot。亮丙瑞林主要用于前列腺癌的姑息治疗，疗效最长可维持24周。市场方面，全球销售额在2011年达峰值，为16.6亿美元，2015年下降至12.7亿美元。国内方面，亮丙瑞林微球是唯一一个国产化的微球产品，北京博恩特和上海丽珠都已获批，目前亮丙瑞林微球已进医保，2015年的样本医院销售额达3.5亿元，而根据丽珠公开数据显示，贝依在2015年的销售额就已达3.2亿，与样本医院数据相差5倍。 曲普瑞林微球曲普瑞林微球由Debiopharma开发，美国商品名是Trelstar，DMF持有人是艾尔建，其它地区商品名为Decapeptyl，DMF持有人是Ipsen。曲普瑞林微球的适应症与亮丙瑞林相似，疗效最长也可维持24周。市场方面，2012年销售额达峰值5.1亿美元，2015年的销售额4.4亿美元，根据样本医院数据显示，2015年曲普瑞林微球的销售额达2.5亿
多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展天烽
多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展 作者：文章来源：点击数：3201 更新时间：2004-7-13 随着生物技术的高速发展，多肽、蛋白质类药物不断涌现。目前已有35种重要治疗药物上市，生物技术与生物制药企业的发展也日益全球化。生物技术药物研究的重点是应用重组技术开发可应用于临床的多肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等。据＇s 报道，目前已有723种生物技术药物正在接受审评(包括Ⅰ～Ⅲ期临床及评估)，700种药物处于早期研究阶段(研究与临床前)，还有200种以上药物已进入最后批准阶段(Ⅲ期临床与评估)［1］。 生物技术药物的基本剂型是冻干剂。常规制剂尽管其疗效早为临床所证实，但由于半衰期短，需要长期频繁注射给药，从患者的心理与经济负担角度看，这些都是难以接受的问题。为此，各国学者主要从两方面着手研究开发方便合理的给药途径和新制剂：①埋植剂和缓释注射剂。 ②非注射剂型，如呼吸道吸入、直肠给药、鼻腔、口服和透皮给药等［2］。缓释生物技术药物的注射制剂，是很有应用前景的新剂型，有一些品种如能缓释1至3个月的黄体生成素释放激素()类似物微球注射剂已经上市［3］，本文着重介绍这类制剂。 1多肽、蛋白质药物缓释制剂的主要类型 多肽、蛋白质药物缓释制剂的研究与开发，从发展过程及剂型看，主要分埋植剂和微球注射剂两类。 1.1埋植剂() 1.1.1细棒型埋植剂［4］埋植剂外形为一空心微型细棒，一头封闭，另一头开口，棒材为聚四氟乙烯等非生物降解聚合物。腔内灌入药物与硅胶(,聚二甲基硅氧烷)混合物。埋植剂埋入人体皮下，药物通过硅胶基质开口处缓慢释放。美国内科医生手册()上收载了商品名为?的埋植剂，药物为左旋-18乙基炔诺酮，用于计划生育。该制剂每根直径 2.4 ，长34 ，医生通过手术将6根细棒状物埋植在患者上臂内侧，药物可在体内按零级模式释药达5年，药物释完后再经手术取出。 1.1.2微型渗透泵埋植剂美国公司20世纪70年代开发了外形像胶囊的埋植剂，该制剂埋植于皮下或其它部分，体液可渗透过外壳，溶解夹层电解层，使体积膨胀的夹层压向塑性内腔，促使药物溶液从开口定速释放。有不少生物大分子药物，如胰岛素、肝素、神经生长因子等作为模型药物的动物体内外研究报道［5］。埋植剂对需要长期用药的慢性患者的治疗具有积极的意义，但它存在以下缺陷：①必须经手术途径植入。②制剂骨架材料为非生物降解聚合物，释药结束后还需经手术取出。③制剂在局部组织有刺激与不适感。 1.1.3可注射的埋植剂可生物降解聚合物作为埋植型或注射型缓释制剂骨架是近20年来国内外学者大力研究的方向，这类聚合物包括两大类：①天然聚合物，如明胶、葡聚糖、白蛋白、甲壳素等。②合成聚合物，如聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸()、聚丙交酯乙交酯()、聚己内酯、聚羟丁酸等。 近年合成聚合物尤为人们重视，于20世纪70年代起即用作外科缝线及体内埋植材料，如人工关节、护板、螺栓等。聚合物在体内可逐渐
从药物经济学角度解析长效利培酮微球注射剂的临床应用
从药物经济学角度解析长效利培酮微球注射剂的临床应用 朱 珠1,杨会霞2,蔡 乐1 (1中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院药剂科,北京100730; 2兰州大学附属兰州医院药剂科,兰州730050) [摘要] 注射用利培酮微球注射剂可以改善精神分裂症患者的依从性,降低疾病复发率及再入院率和因病致残率,并减少整体医疗保健成本。现从药物经济学角度解析长效利培酮微球注射剂在欧美国家治疗精神分裂症的优点,并分析该长效新制剂在我国临床应用的利与弊。 [关键词] 长效利培酮微球注射剂;药物经济学;成本 效果分析 [中图分类号]R971.4;R95 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2007)17-1410-06 Phar macoecono m ic eval uation of l ong acti ng risperi done m icrosphere i njecti on Z HU Zhu1,YANG H u i x ia2,CA I Le1 (1D e part m ent of Phar macy,P ek ing Un ion M ed icalC ollegeH os p it a l,Chinese Acade my of M edical Sciences&P ek ing Un ion M ed ical College,B eijing100730,China;2D epart m en t o f P har m acy, Lanzhou H os p ital Affili a ted to Lanzhou Universit y,Lanzhou730050,China) [Abstract] The characteristics of long acting risperi d one m icrosphere i n jecti o n and its phar m aco econo m ic stud ies(especially cost effectiveness studies)in patients w ith sch izophrenia in different coun triesw ere rev ie w ed and analyzed.The results sho w ed that long acting risperidone m icrosphere i n j e ction m ay play an i m portant ro le i n i m prov ing co mp liance and liv i n g quality,reducing concurrent and rehospi talized risks,saving m ed ica l cost and hea lthy resource. [K ey words] long acti n g risperidone m icrosphere;phar m acoecono m ics;cost effectiveness ana l y sis 长效利培酮微球注射剂(long acti n g risperi d one m icrosphere,简称 利培酮微球),商品名恒德 (Consta ),由美国杨森公司研发生产,2003年在美国和欧洲相继上市,2006年进入中国市场。本文扼要介绍欧美国家注射用利培酮微球的相关成本 效果研究情况,从药物经济学角度分析利培酮微球在我国临床应用的利与弊。 1 基本概况 治疗精神分裂症的主要目标是持续缓解患者的精神症状、减少复发、提高患者社会功能和生命质量;主要治疗药物包括传统抗精神病药(典型抗精神病药)和第二代抗精神病药(非典型抗精神病药)。1997年美国精神病学协会 精神分裂症治疗指南提出[1],需要一种具备长效和非典型抗精神病药两者优点的药物。于是,第一个长效非典型抗精神病针剂!!!注射用利培酮微球出现了。 利培酮微球采用M edisorb药物控释技术,通过聚合物将肽类和小分子药物包裹起来形成微粒,加入水制成混悬液。肌内注射后,利培酮微球可经水合、药物扩散、聚合体破裂3个阶段逐渐释放药物。在水合阶段,利培酮和9 羟利培酮等活性成分的血浆水平低,注射3周后药物活性成分达到治疗浓度,约在4~5周达到峰浓度,7周后聚合体完全被侵蚀,药物浓度迅速降至治疗水平以下[2]。与口服利培酮相比,肌内注射避免了吸收和肝脏首过效应的影响,每隔两周注射一次可维持平稳的血药浓度。 利培酮微球兼有非典型抗精神病药和长效的优点,临床试验证实了其有效性和安全性;注射时仅会产生轻微疼痛[3],患者的依从性显著提高,从而减少复发。 2 精神分裂症治疗的费用特点 2.1 精神分裂症的治疗成本分析 精神分裂症的 ! 1410 !
多肽、蛋白质类药物给药系统
多肽、蛋白质类药物给药系统 摘要随着重组DNA技术的发展．基因工程肽和蛋白质药物的大规模生产已成现实，这类药物应用于临床的数量越来越多。与传统的化学合成约物相比，其优点受到了广泛的关注，即与体内正常生理物质十分接近，更易为机体吸收，其药理活性高、针对性强、毒性低。但由丁多肽、蛋门质类约物(1)分子质量大、稳定性高、易被胃肠道中的的蛋白水解酶降解；(2)生物半衰期短、生物膜渗透性差、生物利用度不高、不易通过生物屏障等，故其给药系统的研究一直足约剂学领域的一个热点。许多学者曾尝试对肽类、蛋白质类约物进衍化学修饰、制成前体药物、应用吸收促进剂、使用酶抑制刺、采用离子电渗法皮肤给药以及设计各种给药系统解决上述问题．此炎药物一般注射给药，基本剂型足注射剂和冻粉针剂，常需频繁注射，患者顺从性差，且加重了患者的身体、心理和经济负担。近年来，脂质体、微球、纳米粒等制剂新技术发展迅述歼逐渐完善，国内外学者将其广泛应用于多肽、蛋白质炎约物给约系统(drug deiivery system，DDS)的研究中，为此炎药物的临床应用铺平了道路。 本文就多肽、蛋白质类约物的给药系统及新技术进行综述。主要介绍注射给药系统和非注射给约系统，及其下属几个分支。重点介绍非注射给药系统。 关键字给药系统注射非注射 l 新型注射给药系统 1.1 控释微球制剂 为了达到多肽、蛋白质类药物控制释放，可将其制成生物可降解的微球制剂。目前已经实际应用的生物可降解材料主要有淀粉、明胶、葡糖糖、清蛋白、聚乳酸(PLA)、聚乳酸乙醇酸共聚物(PIGA)、聚邻酯、聚内酯和聚酐等；其中PLGA最为常用，改变乳酸乙醇酸的比例或相对分子质量，可得到不同降解时间的微球。 PLGA 微球相对于常规注射剂具有如下优点：(1)释药周期长，避免频繁给药； (2)使用安全；(3)药理作用增强；(4)避免发生明显的不良反应；(5)生物利用度显著提高。 1.2 脉冲式给药系统 普通注射剂(疫苗、类毒素)一般至少接种3次，才能确保免疫效果，血药浓度波动大，且不能保证在疾病发作时相应的血药浓度。而脉冲给药制剂具有普通制剂不可比拟的优点，它可以根据忠者发病的节律性提前给药，使给药时间与释药时间有一个与生理周期相匹配的时间差，从而预防发病，降低药物的不良反应，且不易产生耐受性，提高患者的顺应性，是现代药剂学研究的新模式。 2 非注射给药系统 2.1 口服给药系统 多肽、蛋白质类药物口服给药主要存在4个问题：(1)在胃内酸催化降解；(2)在胃肠道内的酶水解；(3)对胃肠道黏膜的透过性差；(4)存在肝的首过效应。因此研制新的剂型，提高多肽、蛋白质类药物的生物利用度是人们关注的 热点。 2.1.1 纳米粒 Kawashima等以降钙素为模型药物制备壳聚糖包衣PLGA纳米粒来评价黏膜黏附纳米粒对肽类药物吸收的影响。体外实验表明，壳聚糖包衣PI GA纳米粒对十二指肠、空肠和回肠的黏膜黏附效应无部位特异性，且壳聚糖的黏附特性要强于聚乙烯醇和海藻酸钠。药物的释放特性与未包衣纳米粒相比没有变化。
氨基酸、多肽及蛋白质类药物
氨基酸、多肽及蛋白质类药物 氨基酸、多肽及蛋白质类药物 山东药品食品职业学院张慧婧 第一部分氨基酸、多肽及蛋白质基本知识 一、蛋白质基本知识 蛋白质是一切生命的物质基础，是生物体的重要组成成分之一。无论是病毒、细菌、寄生虫等简单的低等生物，还是植物、动物等复杂的高等生物，均含有蛋白质。蛋白质占人体重量的16%-20%约达人体固体总量的45%肌肉、血液、毛发、韧带和内脏等都以蛋白质为主要成分的形式存在；植物体内蛋白质含量较动物偏低，但在植物细胞的原生质和种子中蛋白质含量较咼，如大豆中蛋白含量约为38%而黄豆中咼达40%微生物中蛋白质含量也很高，细菌中的蛋白质含量一般为50%-80%干酵母中蛋白质含量也高达46. 6%病毒除少量核酸外几乎都由蛋白质组成，疯牛病的病原体——朊病毒仅由蛋白质组成。 这些不同种类的蛋白质，具有独特的生物学功能，几乎参与了所有的生命现象和生理过程，可以说一切生命现象都是蛋白质功能的体现。 1?生物催化作用 作为生命体新陈代谢的催化剂一一酶，是被认识最早和研究最多的一大类蛋白质，它的特点是催化生物体内的几乎所有的化学反应。生物催化作用是蛋白质最重要的生物功能之一。正是这些酶类决定了生物的代谢类型，从而才有可能表现出不同的各种生命现象。 2?结构功能 第二大类蛋白质是结构蛋白，它们构成动、植物机体的组织和细胞。在高等动物中，纤维状胶原蛋白是结缔组织及骨骼的结构蛋白， a -角蛋白是组成毛发、羽毛、角质、皮肤的结 构蛋白。丝心蛋白是蚕丝纤维和蜘蛛网的主要组成成分。膜蛋白是细胞各种生物膜的重要成分，它与带极性的脂类组成膜结构。 3.运动收缩功能 另一类蛋白质在生物的运动和收缩系统中执行重要功能。肌动蛋白和肌球蛋白是肌肉收缩系统的
长效生物可降解微球的研究进展
长效生物可降解注射微球的 研究进展
沈阳药科大学
毛世瑞
沈阳药科大学 2008 年1月
研究趋势：缓控释给药系统
? 口服 ? 透皮 ? 非肠释药系统（Parenteral depot system,简称
PDS）
– 植入体 – 微球
沈阳药科大学
微球概述
? 微球：是药物溶解或分散于聚合物基体中形成 的微小球状实体，粒径 1 to 250 μm ( ideally < 125 μm in diameter)．
? 微球为内相固化的实体微粒,多数产品为冻干固 体粉末,其稳定性较脂质体、复乳等微粒体系好。
? 微球作为药物载体用于多种给药途径，如注射、 鼻腔、口服给药等。通过混悬后进行皮下或肌 肉注射给药。
沈阳药科大学
长效注射微球的优点
? 可在几周或几个月时间内以一定速率释放 药物以维持有效血药浓度,减少给药次数,并 且能降低血药浓度的波动，达到长效、缓 释目的；
? 减少药物刺激，降低毒副作用提高疗效； ? 提高药物稳定性； ? 给药方便，只需单次注射； ? 避免植入剂的缺陷； ? 对特定器官和组织具有良好的靶向性； ? 在恶性肿瘤的介入化疗中发挥重要作用。
沈阳药科大学
药物选择
? 日剂量小的药物 ? 微球的释药模式与药物的临床需求应基本
吻合 ? 微球中药物的包封率高 ? 释药时突释作用小， 释药模式恒定，释药
时间满足要求
沈阳药科大学
国外注射用微球市场
? 美国食品药品管理局（FDA）已批准了8种微球剂 型药品，除利培酮为小分子化学药物外，其余均为 多肽类药物。
? 在多肽缓释微球中，黄体激素释放激素(LHRH)及 类似物是研究最为成功的品种。
? 曲普瑞林是LHRH激动剂类似物，其PLGA微球由 法国Ipsen公司开发，1986年上市，可缓释1个月， 是第一个多肽微球产品。
? 亮丙瑞林也是LHRH激动剂类似物，生物活性为 LHRH的15倍。其缓释1个月的微球注射剂由日本 武田化学制药公司开发，于1989年进入美国市场。
沈阳药科大学
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多肽和蛋白质类药物的应用及发展前景
生物制药学课程论文题目多肽和蛋白质类药物的应用及发展前景 学院 专业班级 姓名学号 指导教师 2013 年04 月25 日 新疆农业大学教务处制
多肽和蛋白质类药物的应用及发展前景 摘要：生物技术被认为是21世纪最具主导地位的高新技术，生物技术药物基本都是多肽蛋白类药物，对肿瘤遗传性和非遗传性疾病有着特殊的疗效。随着科学与技术的不断发展以及人民对生活质量的要求在不断提高蛋白药物的制备必将发展成为21世纪我国最具吸引力的新技术产业之一。多肽类和蛋白质作为药物，具有生理活性强、免疫原性低、疗效高等诸多优点，随着生物技术的不断发展，其在人类疾病治疗中的地位也日趋重要，目前已成为国际药学界研究的热点之一。本文从多肽和蛋白类药物的认识，多肽和蛋白类药物开发的技术研究，多肽和蛋白类药物给药方法，以及对多肽和蛋白类药物的研究前景等方面，对多肽和蛋白类药物的开发有了综合性的认识。 关键词：蛋白类药物蛋白质多肽开发生物技术发展 随着生物技术和基因工程的发展,越来越多的多肽和蛋白类药物用于临床治疗。近年来，蛋白类药物使用虽呈现上升趋势，但因制备工艺复杂、投递效率低、生物利用度差等诸多原因而受到限制，其中给药途径最为关键。随着生物物理学、生物化学以及材料学在药学中的应用，诸如脂质体、微球、微囊以及纳米囊等技术的出现为解决上述问题提供了新的思路，其中微球以制备工艺简便、生物利用度高、靶向性强等优点而备受关注。迄今为止，蛋白类药物由于诸多原因未能得到广泛应用，主要原因之一是较低的生物利用度问题难以解决。而可生物降解微球在药物投递过程中可有效改善上述问题，它特有的载药方式能够明显减少蛋白类药物被机体复杂生理环境以及酶类物质的破坏，另外缓释及靶向特性对发挥其生物学效应也会起到十分重要的作用。目前，其优势主要在疫苗和少数几个蛋白药物上得到验证和肯定。想要在蛋白类药物的开发上有更新的进展，必须对它的开发有一个全面的了解。 一、多肽和蛋白类药物的基本认识 1多肽和蛋白类药物的概念 多肽和蛋白质类药物指用于预防、治疗和诊断的多肽和蛋白质类物质生物
可注射缓释微球的进展及展望.
产业与科技论坛2011年第10卷第13期 可注射缓释微球的研究进展及展望 □郑 婷 张月红 陈 彤 梁圆圆 焦俊超 【摘 要】可注射缓释微球给药系统因可延长药物的作用时间、减少注射次数、改善患者的顺应性而成为当前药剂研究的一 大热点。本文从微球的制备方法、体内外释药、临床应用等方面介绍了可注射缓释微球在蛋白质多肽类、疫苗类、抗 评价了该类制剂开发中存在的一些问题。癌药及其它小分子化学药物上的国内外研究进展， 【关键词】缓释微球；PLGA；蛋白质多肽；疫苗【基金项目】本文为河北省自然科学基金资助项目（批准文号：C2011208111）研究成果。【作者简介】郑婷（1985～），女，河北石家庄人，河北科技大学硕士研究生；研究方向：新型药物制剂 张月红（1986～），女，河北科技大学硕士研究生；研究方向：新型药物制剂陈彤（1987～），女，河北科技大学硕士研究生；研究方向：新型药物制剂女，河北科技大学硕士研究生；研究方向：新型药物制剂梁园园（1989～），焦俊超（1984～），男，河北威远生物化工股份有限公司 一、引言 缓释微球是随着生物材料科学、临床医学及药物学的发 展逐渐兴起的一种医药制剂，它是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中形成的1μm～300μm的固体颗粒分散体系。微球注射剂的本质特征是作为药物的承载者进入生物体内，使药物释放的部位、速度、方式等具有靶向性和可控性。缓释微球作为一种新型给药技术，其优点主要有：一是通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的。二是微球与某些细胞组织有特殊的亲和性，能被组织器官的网状内皮系统所内吞，实现靶向性。三是改善首过效应，生物利用度高，降低给药剂量。四是提高病人依从性，便于疗效。目前，美国食品药品管理局（FDA）已批准的8种微球产品中，在我国目前还没有自主开发的微球注射剂申请新药注册，只有仿制的亮丙瑞林微球注射液获准生产。本文主要从多肽、蛋白
蛋白多肽类药物药代动力学分析方法研究进展
蛋白多肽类药物药代动力学分析方法研究进展 作者：张琪王广基 摘要通过查阅近期国内外有关文献10余篇，综述了现代分析方法在蛋白多肽类药物代谢动力学研究中的应用，重点介绍了生物检定法、同位素标记法、免疫学、色谱等方法的原理、特点、及发展状况。 关键词蛋白质；多肽；药物动力学；生物检定法；同位素标记法；免疫学；色谱文章编号：1005-8915(2000)02-0126-03 The Progress of the Analysis Method of Protein Polypeptide Drug Pharmac okinetics Zhang Qi Wang Guangji (Center of Pharmacokinetics, China Pharmaceutical University,Nanjing 210009) Abstract A review of application of modern analysis methods in studying the pha rmacokinetics of protein polypeptide drug is presented with 16 references. The paper emphasizes the principle, characteristic, and progress of bioassay, radioi odination, immunoassay, and chromatography. Key Words Protein, Polypeptide, Pharmacokinetics, Bioassay, Rad ioiodination, Immunoassay, Chromatography 在国家确定的发展高新技术计划中，生物技术产品一直作为优先开发的领域之一。蛋白多肽类药物在实现产品的产业化过程中，受到诸多因素的制约，其中药物动力学的研究面临着更高的要求。其主要原因是蛋白多肽类药物的结构特殊、用药量很小、生物体内有大量相似物质的干扰，这一切都使得该类药的分析方法不同于传统药物，大大增加了检测的难度。本文就目前进行该类药药物代谢动力学过程中所使用或发展中的几种分析方法做一概述。 1蛋白多肽类药物的分析方法 1.1生物检定法 由于蛋白多肽类药物多为有生物活性的物质,且生物活性不仅取决于药物的一级结构，
多肽类药物
多肽类药物 多肽和蛋白质类生物药物按药物的结构分类可分为：氨基酸及其衍生物类药物、多肽和蛋白质类药物、酶和辅酶类药物、核酸及其降解物和衍生物类药物、糖类药物、脂类药物、细胞生长因子和生物制品类药物。 结构分析 多肽的定性至少应包括氨基酸分析、序列分析及质谱分析。纯肽的氨基酸分析可提供该多肽的氨基酸组成和数量。序列分析则提供氨基酸残基的精确排列顺序。基于多种技术的质谱, 如快原子轰击、电喷雾、激光解吸, 经常用于提供多肽的相对分子量及其序列信息。肽谱是蛋白质或多肽通过酶解得到的肽片段经分离和分析所得到的“指纹图谱”。当多肽含有20 个以上的氨基酸残基时, 肽谱分析对多肽结构研究和特性鉴别具有重要意义。 2. 1 氨基酸分析 用于氨基酸分析的水解方法主要是酸水解, 同时辅以碱水解。酸水解中使用最广泛的是盐酸(一般浓度为6mo l?L )。多肽于110 ℃真空或充氮的安瓿瓶内水解10～ 24 h, 然后除去盐酸。水解过程中氨基酸遭破坏的程度与保温时间有线性关系, 因此该氨基酸在多肽中的真实含量可通过以不同的保温时间对相应时间的样品中该氨基酸的含量作图, 用外推法求出。高氨基酸分析仪的使用使氨基酸的分析越来越准确, 如W aters 公司的氨基酸分析系统的检出限已达100 fmo l。 2. 2 序列分析 氨基酸测序主要为化学法, 酶法也有一定的意义。化学法以Edman 降解法最为经典, 它对所有氨基酸残基具有普适性和近乎定量的高产率, 是近50年N 2端顺序分析技术的基础。Edman 机理的液相(旋转杯) 自动蛋白顺序分析仪在1967 年推出。近年来不断对其改进, 其灵敏度已达到可以对0. 1pmo l 的样品进行常规分析。 2. 3 质谱(mass spect romet ry,M S) 质谱以质量分析为基础, 可提供化合物的分子量以及一些结构信息。1980 年代以后发展了许多新的“软电离”技术, 使其在蛋白质多肽分析中的应用越来越广。目前应用较多的有原子轰击、电喷雾和基质辅助激光解吸质谱。质谱测序是对Edman 降解的一个很好补充, 它可对N 2端封闭的多肽进行测序; 并可以通过碰撞诱导断裂(C ID ) 得到部分至完全的序列信息后, 作出M S2肽谱, 这可对修饰的氨基酸残基定性, 并确证其位臵。而且质谱技术与分离技术如HPLC、HPCE 直接相连可相互验证, 同时还可对混合肽进行测序。 2. 3. 1 快原子轰击质谱(fast atom bombardmen t2mass spect romet ry, FAB2M S)FAB2M S 克服了传统质谱中样品必须加热气化的限制, 可对热不稳定、难挥发的蛋白质多肽进行分析。与其他质谱技术相比, FAB2M S 更适合于小分子多肽的检测[6 ]。FAB2M S 测定肽的氨基酸序列具有用量少、方便和快速的优点。一些寡肽, 特别是人工合成的有保护基的寡肽在遇到N 2端封闭不宜用氨基酸序列仪测定其结构的情况下, 有可能用少量样品采用FAB2M S 直接获得寡肽的分子量和氨基酸序列。俞振培等[7 ]用FAB2M S 对7 个带有不同保护基的3～5 肽成功地进行了氨基酸序列研究。串联FAB2M S 将第一次轰击得到的分子离子进行再一次惰性原子轰击, 使肽链在不同部位断裂, 从而得到一组片段的质谱信息, 使多肽测序得以实现 2. 3. 2 电喷雾质谱(elect ro sp ray ion izat ion2massspect romet ry, ES I2M S)