多器官功能障碍综合征诊治新进展

多器官功能障碍综合征诊治新进展青岛大学医学院附院作者：王其新多器官功能障碍综合征(Multiple Organ Dysfunction Syndrome,MODS)是一种在严重感染、创伤、休克及大手术等原发病发生24小时后，机体同时或序贯发生两个或两个以上器官或系统功能障碍的临床综合征。

患者在发生MODS 前，大多脏器功能良好，且在发生后一经治愈，则多不留有器官永久性损伤。

一些慢性病终末期，虽也涉及多器官功能损伤，但不属本综合征范畴。

1 概况20年前，危重病患者的死亡均归咎于入院时的原发病，但同时也注意到有些患者的死亡很难用原发病解释。

MODS是临床常见的危重症，其特点是发病率高、病情凶险、病死率高，是ICU患者重要的死亡原因。

据美国危重病医学会近年报道，美国每年约有75万例重症感染患者，其中20万例死于MODS，超过了心肌梗死的病死率，是良性疾病的第一死亡原因。

我国目前尚缺乏详细的统计资料，若据此推测，每年约有80万例患者死于重症感染。

尽管近年对MODS 的研究不断取得进展，新的治疗方法不断出现，但其病死率仍高达30%～90%，一直是急救医学面临的一大难题。

MODS是20世纪70年代提出的新概念，是Tilney在1973年最先提出的。

Tilney发现，在一组18例腹主动脉瘤破裂患者的术后恢复过程中，有些病人相继出现多个器官和系统的功能衰竭，尽管医生给予了全力治疗，但最终未能挽救大部分患者的生命，该组患者的死亡率高达90%。

Tilney首次将此综合征命名为序贯性系统衰竭(Sequential System Failure)。

1975年，Baue在《Atch Surg》上发表了著名的“70年代综合征—进行性序贯性多系统器官衰竭”一文，明确提出了多器官衰竭(Multiple Organ Failure，MOF)的概念。

1991年，美国胸科医师协会(ACCP)和危重病医学会(SCCM)共同倡议将MOF更名为多器官功能障碍综合征，即MODS，从而更加准确地反映了该综合征的进行性和可逆性的特点。

1995年，在庐山全国危重病急救医学会议上，中国中西医结合学会急救医学专业委员会、中华医学会急诊医学会也决定将MOF更名为MODS。

从MODS的最早命名至今的近30年间，国内外学者对这一严重威胁人类生命的综合征进行了不懈的探讨，特别是通过对此病发病机理的认识日渐深化，方使由最初使用的“MOF”发展到如今的“MODS”。

MODS强调了该综合征的连续性和动态变化特点，强调了早期发现、早期防治的重要性。

MODS是当代医学发展的产物，新世纪伊始，MODS研究被列入国家“973”五大基础课题，具有鲜明的时代特征和背景。

2 相关概念2.1 全身炎症反应综合征( Systemic inflammatory response syndrome, SIRS)系指因感染或非感染性因素（创伤、大手术、心肺复苏等）的打击所致的机体高代谢（高耗氧量、氧耗与氧供出现病理性依赖、高血糖、蛋白质分解代谢增强出现负氮平衡及高乳酸血症）高动力循环（高心排出量、低外周阻力）及过度的免疫反应。

它可被认为是一种“介质病（a disease of mediators）”，是多种细胞因子及炎症介质失控性释放状态。

2.2 Sepsis国内原先翻译为“脓毒症”或“败血症”，但随着对于Sepsis认识的深入，1991年ACCP/SCCM给Sepsis下了新的定义：Sepsis是感染引起的系统性炎症反应综合征(SIRS)2.3 代偿性抗炎反应综合征”(Compensatory Anti-inflammatory Response Syndrome CARS) 是针对SIRS而产生的代偿性全身抗炎反应。

SIRS、CARS和 MODS相互关系为：SIRS是各种损伤引起的全身炎症反应，CARS是机体代偿性全身抗炎反应，MODS则是机体自身炎症反应及免疫反应失控的结果，是过度SIRS或过度CARS造成的多器官功能障碍。

多器官功能衰竭（MOF）只是MODS的终末阶段，是MODS进展恶化的结果。

3 病因导致MODS的病因较多，如：严重创伤、休克、感染、心肺复苏术后、病理产科等，归纳起来可分为感染性和非感染性因素，这二类通过感染、炎症、坏死组织、组织缺血和再灌注损伤以及细胞凋亡等因素引致机体SIRS的发生。

由感染引致的全身性炎症反应称为脓毒症；而一些非感染性因素，如创伤、大手术、重症胰腺炎、心肺复苏、病理产科等亦可引起全身性炎症反应，称为全身炎症反应综合征（SIRS）。

将全身性感染和MODS归咎于失控的全身炎症反应和各种炎症介质的效应，是近10余年来人们的主要认识。

与过去相比，更强调的是机体的反应性而不是感染本身。

（如图）图1危重病人所诱发的 SIRS、Sepsis、Septic shock, MODS是临床医师面临的一个棘手的难题。

•感染是危重病人死亡的主要原因之一, •感染性休克死亡率高达50%，可能是对其病理机制认识存在有不足。

•Injury→ SIRS → severe sepsis → septic shock → MODS → MOF.目前，临床多将MODS分为原发性和继发性：原发性多见于创伤，如肺挫伤等，其病因是这些因素直接打击的结果，器官功能不全发生较早；继发性则是机体对致病因素作出反应的结果，是在全身性炎症反应过程中发生的MODS。

但从临床表现看，由SIRS过渡到MODS缺乏明确界限，即可能在SIRS早期的病人就出现了各种介质对多个脏器的血管内皮或其他细胞结构(如线粒体)的损伤。

图24 发病机理MODS的发病机理尚不完全清楚，目前诸多研究表明，微循环障碍、能量代谢障碍、再灌注损伤、免疫防御功能不全及内源性毒性物质造成的组织结构和功能的损害作用是其主要发病机理，而细胞水平的损伤是其最根本的病理变化。

4.1 细胞因子、炎症介质与MODS感染及非染性因素可通过其对机体炎性细胞的激活而释放多种细胞因子，如TNF-α、IL-1等。

这些细胞因子在正常情况下，有一定促炎、促细胞愈合的作用，但过量时, 则通过激活中性粒细胞并使其损伤内皮细胞而进一步释放氧自由基、脂质代谢产物及溶酶体酶等，继而可形成逐级放大的瀑布样链锁反应，引起机体的微循环障碍、凝血机制紊乱及细胞凋亡等。

感染尤其是内毒素被认为是触发SIRS和MODS的重要物质，它可激活巨噬细胞释放各种炎性介质（ PGs、C3a、 C5a等）、炎性细胞因子（TNF-a、ILs、PAF、LTs、EDRF、VPF等），同时白细胞、血小板聚集、粘附并被活化释放炎性因子，氧自由基和蛋白水解酶，可达成百上千种，多种炎症介质形成瀑布效应，他们的释出和相互作用可以形成相互重叠的病理生理过程，包括内皮细胞炎症反应，血管通透性增加、炎性渗出和组织损伤。

在临床上往往首先见于肺，表现为急性肺损伤（Acute lung Injury，ALI），进而发展成为急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS）。

近年研究发现，脂多糖蛋白／脂多糖受体(LBP／CDl4)为体内内毒素的增敏系统，其上调可介导机体产生广泛性炎症反应，这些反应可进一步导致组织细胞损伤，亦可由于炎症反应的持续存在，使其过度产生促炎因子，最终导致MODS/MOF。

近年的研究注意到，SIRS失控导致MODS的发生也与机体抗炎反应的状况有关。

因此，有关专家提出了“代偿性抗炎反应综合征”(CARS)的概念，即当促炎反应占优势时，机体表现为“免疫亢进”或SIRS发展为MODS；而若抗炎反应占优势时则多表现为“免疫麻痹”，这可使机体对外来刺激反应低下，对感染易感性强，从而易于发展为脓毒症和MODS。

这种免疫反应的失平衡可能是诱发MODS的重要原因之一。

早期识别SIRS/CARS的平衡失调，及时恢复二者动态平衡，可能会成为MODS防治的发展方向!4.2 微循环障碍、缺血再灌注与MODS非感染因素如严重创伤、大手术等导致机体急性损害，发生应激反应，儿茶酚胺的释放，而后又有多种血管活性物质的释放，如前列腺素的代谢产物TXA2、白三烯以及血小板活性因子，加之内皮素的释放，NO、PGE2等EDRF的血管舒张作用，导致循环性休克。

血液凝滞、血细胞聚集及微血栓形成（DIC）、缺血再灌注损伤，大量氧自由基形成等，最终引起更加严重的组织细胞缺血、缺氧，从而又产生新的细胞介质和炎性因子，并触及SIRS瀑布反应。

人体处于MODS时，其组织、器官微循环功能障碍十分明显。

很多研究发现，内毒素所致MODS中，尽管CＯ增加，机体处于高动力循环状态，但内脏器官的血流灌注明显减少，原因就在于病人的外周血管阻力下降或丧失。

4.3 胃肠功能损伤与MODS早在1986年，Meckins及Marshall首先提出“肠道是发生MODS的原动力”的学说。

有关研究表明，在重症感染中，胃肠功能障碍发生率达50%左右。

肠道在MODS发病中，不仅是靶器官，而且在应激状况下SIRS的调节因素等亦都表现为胃肠运动功能受限、黏膜屏障损伤和肠道菌群紊乱及易位。

微循环休克、内毒素血症，均能引起肠壁缺血，血管壁通透性升高。

胃肠道黏膜屏障破坏，可使大量的细菌和内毒素由门静脉和肠系膜淋巴系统侵入体循环，造成肠源性内毒素血症（endotoxemia）和细菌移位（baerial translocation），并在一定条件下激发细胞因子和其他炎症介质的连锁反应，引起全身各器官的损害，如引发ARDS，正与祖国医学中“肺与大肠相表里”之理论相吻合。

4.4 凝血系统紊乱与MODS人们早就认识到，弥漫性血管内凝血(DIC)既是MODS的靶器官，又是其他脏器损伤的病理基础。

近年发现，微血管内存在微血栓是SIRS的重要特征之一。

因此，有学者认为，凝血瀑布被激活与凝血机能紊乱的起始因素是组织因子，他们与其他因素协同可启动凝血瀑布反应。

近年研究还发现，细胞膜内层的磷脂酰氨基酸在细胞受损后，可由内层转移到外层并激活血管内凝血系统，所以凝血系统瀑布样激活是MODS形成的重要环节。

4.5 细胞凋亡与MODS细胞凋亡本是细胞生理程序性死亡，但也可发生在病理状态下，其均为基因调控下细胞主动自身毁灭过程。

目前所知，能导致MODS发生的主要诱因亦均能影响几乎所有类型细胞的凋亡，其中包括实质细胞和微血管内皮细胞在内的器官特异性细胞的凋亡。

因此，细胞凋亡率的增加可能是MODS发生的一个重要病理生理机制，可能是免疫炎症细胞凋亡紊乱及靶器官实质细胞大量凋亡的结果。

4.6 基因多态性的研究新近研究发现，Toll样受体TLR(一种跨膜蛋白)参与了致病因子的信号传导过程，其基因多态性与机体炎症反应具有相关性。