补体系统药物研究进展

D O I：10.3969/j.issn. 1005-1678. 2016. 12.002补体系统药物研究进展季鸣，王丽嫄，金晶，陈晓光"(中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所，北京100730)[摘要]补体系统作为机体固有免疫系统的一部分，在吞噬异源物、清除免疫复合物和凋亡细胞以及参与获得性免疫等方面起 着重要的作用。

补体系统的异常与感染、自身免疫系统疾病、肿瘤等多种疾病密切相关。

近年来，随着对补体系统的深入研究和分子 生物学技术的不断发展，补体系统药物的开发逐渐活跃，涉及多种补体系统相关的疾病。

本文主要从补体系统的组成、补体系统与疾 病的关系以及补体系统药物研发现状等方面进行论述。

[关键词]补体系统；自身免疫系统疾病；肿瘤;感染；补体抑制剂[中图分类号]R966 [文献标识码]AOverview of complement-targeted therapyJI Ming, WANG Li-yuan, JIN Jing, CHEN Xiao-guangA(Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Medical Sciences,Peking Union Medical College,Beijing 100730, China)[A b s tr a c t] The com plem ent system is a p ow e rfu l effector arm o f innate im m u n ity, w hich have the roles in phagocytosis o f foreign e le m e n ts, s o lu b iliz a tio n o f im m une co m ple xe s, apoptotic c e ll clearance and enhance o f hum o ra l im m une responses. D ysregulation o f com plem ent a c tiv ity has been connected to various disease in c lu d in g in fe c tio n s, autoim m une diseases and cancers. These triggered a broad o f candidates a cting at com plem ent a ctivatio n are c u rre n tly in c lin ic a l developm ent. T h is review w ill provide an overview o f com plem ent system and related diseases, and update recent developm ent in com plem ent-targeted drug discovery.[K e y w o r d s] com plem ent syste m；autoim m une diseases；c a n c e r；in fe c tio n；com plem ent in h ib ito r补体系统是机体固有免疫的重要组成部分，由多达50多种 可溶性蛋白和膜结合蛋白组成，在机体抵御外源物、细胞裂解、炎性反应、免疫复合物的溶解、清除凋亡细胞以及增强体液免疫 反应等生命活动中起着重要的作用[1_2]。

补体系统由通过级联激活发挥作用的三大途径组成，分别 为由抗原抗体复合物激活的经典途径，由微生物表面的糖类物 质激活的凝集素途径以及由补体成分3 (C3)水解产物C3H2。

或C3活性片段C3b结合Properdm而激活的替代途径。

不同补体 途径激活后，形成C3转化酶（C4b2b或C3bBb)，活化C5，最终经 过级联反应形成膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC)[1]〇1补体系统的组成补体系统成分复杂，含有50多种蛋白，根据作用的不同可 分为激活因子、调节因子和补体受体。

1.1激活因子补体激活因子也就是补体固有成分，即参 与补体激活级联反应的各成分，包括经典的C1-C9,凝集素途径作者简介:季鸣，男，博士在读，助理研究员，研究方向：抗肿瘤分子药理，E-mail:jiming@ imm. ac. c n;陈晓光，通信作者,研究员，研究方向：抗肿瘤分子药理，E-mail :chxg@ imm. ac. cn〇的MBL、MASP以及Factor B、Fa C tor D等。

在生理状态下，这些 成分都是以无活性的酶前体形式存在。

当补体系统激活后产生 级联放大反应，最终生成膜攻击复合物，作用于细胞膜形成小 孔，最终导致靶细胞死亡。

1.2调节因子补体调节因子指可溶性或以膜结合形式存在的、调节补体活化的一类蛋白，包括C l-INH、Factor I、C4BP、Factor H和Pr0perdin(P因子，又称备解素）等。

补体激活的各个 环节中，均受到补体调节因子的精细调节，如降解C3b和C4b调 控其介导的调理作用;严密控制C3转化酶的活性避免补体的持 续激活;调控M A C的组装;将过敏毒素C3a和C5a转化为无活 性或低活性物质[3]。

1.3补体受体补体受体是一类膜蛋白，主要表达在免疫 细胞膜表面，通过与激活的补体成分结合发挥包括增强招募白 细胞到炎症部位、促进吞噬清除病原微生物、清除感染部位或血 液系统中产生的免疫复合物等作用。

补体受体包括过敏毒素受 体、C3b及其衍生物相关补体受体以及C lq受体，见表1。

过敏毒素受体是C5a受体（C5aR,CD88)和C3a受体(C3aR)。

C5aR是分子量为42k D的膜糖蛋白，属于7次跨膜的 G蛋白偶联受体，与C5a和C5a-desarg具有高亲和力。

人的 C3aR与C5aR类似，也属于7次跨膜的G蛋白偶联受体，含482个氨基酸，其配体为C3a。

C3b及其衍生物相关补体受体，包括1型补体受体（CR1, CD35)、2型补体受体（CR2)、3型补体受体（CR3)、4型补体受 体（CR4),这些受体通过结合活性C3片段C3b及其降解产物iC3b和C3dg发挥生物学作用。

Clq 受体又可分为cClqR、qClqR 和 VLA-2。

cClqR 和 VLA-2主要结合于C lq的胶原样区域，而q C lq R主要结合于 C lq的球状头部。

表1补体受体Tab. 1 Receptors of complements受体配体CD受体类型功能C5aR C5a, C5a-desarg CD88G蛋白偶联受体C3aR C3a—G蛋白偶联受体一氧化氮合成CR1C3b, C4b, Clq CD35补体激活调节蛋白促进吞嗟、免疫复合物清除、促进免疫复合物结合C3b和C4bCR2C3dg, iC3b CD21补体激活调节蛋白B淋巴细胞增殖，替代途径激活，刺激自身抗体的产生CR3iC3b CDllb/CD18P2整合素反应性氧代谢物/一氧化碳的合成CR4iC3b CDllb/CD18P2整合素吞嗟，白细胞迁移cClqR C lq, MBL, SPA——趋化作用，促进吞嗟，反应性氧代谢物qClqR Clq——调节B淋巴细胞活性VLA-2Clq CD49b/CD29P1整合素调节血小板和肥大细胞活性2补体系统与疾病体无法发挥调理素作用而容易感染革兰氏阳性菌，而Factor I和由于补体系统在机体防御异源物、清除体内免疫复合物、参 与获得性免疫等方面起着重要作用，补体系统的异常与自身免 疫系统疾病、肿瘤等多种疾病密切相关。

目前研究报道的补体 系统各成分缺陷的比例很低，西方国家的发生率为〇.03%，但最 新研究发现，补体抑制因子Factor H的多态性与高发病率的年 龄相关黄斑变性密切相关。

补体系统缺陷引起的补体活性下降 或功能紊乱会导致许多严重的疾病，如复发的严重感染、系统性 红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE)、肾脏疾病、年龄相 关黄斑水肿、阵发性夜间血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal Factor H的缺陷会增加机体感染化脓性细菌的风险。

M A C的缺 失则会导致机体无法攻击细菌，造成革兰氏阴性菌的感染。

此 夕卜，补体受体CR3和CR4的缺陷也会引起白细胞粘附功能紊乱 和复发的化脓性细菌感染。

2.1.2全身炎症反应综合征（SIRS):目前，补体相关炎疾病研究较为深人的是败血症。

败血症的特征是由补体介导的 强烈的炎症反应，即全身炎症反应综合征。

在败血症患者中，由于细菌感染，引起体内免疫细胞产生大量细胞因子、趋化因子和 补体[11]。

虽然补体系统在败血症中的具体机制尚不明确，但补hemoglobinuria，PNH)、血管水肿等。

此夕卜，补体系统亦与肿瘤密切相关[9]。

表2补体蛋白缺陷相关疾病Tab. 2 Complement protein deficiency related diseases缺陷的补体蛋白主要疾病C lq,C lr, C ls, C2, C4SLE,肾小球肾炎，感染MBL增加感染风险Factor B aHUS，PNHC3感染，肾小球肾炎，MPGN，aHUS，SLE Factor I感染，肾小球肾炎，aHUS，SLEFactor D, Properdin奈瑟菌感染C5, C6, C7, C8, C9, Cl-INH HAEFactor H aHUS，MPGN，AMD，部分脂肪代谢障碍DAF,CD59PNHMCP,C4BP aHUSMPGN:膜增生性II型肾小球肾炎;aHUS:非典型性溶血性尿毒症;AMD:年龄相关黄斑变性;HAE:遗传性血管水肿。

2.1感染2.1.1感染风险增加:在补体蛋白缺陷的患者中，增加感 染风险是最常见的一类，这些缺陷主要是C2、C3、膜攻击复合物 (MAC，C5-C9)、Pr〇p e rdin 以及 Factor I[7’1D]。

C3 的直接缺失使机体成分C3a、C4a和C5a在败血症患者中显著增加，并且与其死 亡结局呈正相关，推测C5a与其受体C5a R和C5L2在疾病进展中发挥了重要的作用[12]。

2.2自身免疫系统疾病——系统性红斑狼疮补体系统的缺陷也与SLE、脉管炎等自身免疫性疾病密切相关[〃3]。

在补 体经典途径中，C1、C2和C4以及C3缺陷的人易患SLE[14]，这与 经典途径参与清除免疫复合物和凋亡细胞、介导补体依赖的B细胞耐受有关。

此外，C lq缺陷会引起凋亡细胞的聚集，打破机 体稳态，增加体内的自身抗原，进而促进SLE的发生[15]。