红霉素生产工艺[材料浅析]

❖ 当悬浮液（或乳浊液）流过碟片之间的间隙时，固 体颗粒（或液滴）在离心机作用下沉降到碟片上形 成沉渣（或液层）。沉渣沿碟片表面滑动而脱离碟 片并积聚在转鼓内直径最大的部位，分离后的液体 从出液口排出转鼓。碟片的作用是缩短固体颗粒 （或液滴）的沉降间隔、扩大转鼓的沉降面积，转 鼓中由于安装了碟片而大大进步了分离机的生产能 力。积聚在转鼓内的固体在分离机停机后拆开转鼓 由人工清除，或通过排渣机构在不停机的情况下从 转鼓中排出。
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三：结晶
❖ 向溶媒相加入NaSCN,使红霉素以硫氰酸红霉素 形式结晶出来，之后经过烘干，再溶解在丙酮中， 然后结晶即可得到产品红霉素 ❖硫 ❖氰 ❖酸 ❖红 ❖霉 ❖素
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❖ 溶媒结晶指的是原料药最后纯化的方法。比如说对 于头孢类原料药，如果注明溶媒结晶就是指原料药 最后的纯化步骤是通过溶解度的差异（比如药物在 同一种溶剂中由于温差带来的溶解度变化；或者由 于混合溶剂中的溶剂比例改变带来的极性差异引起 的溶解度变化），先将原料药制成溶液，再调节以 上性质使之析出（比如说先将原料药溶于水，再向 其中加入有机溶剂，使得药物溶解度变小而析出）， 这样的纯化手段称之为溶媒结晶。
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❖ 红霉素提取工艺中常用到的工艺是板框过滤 加溶媒萃取萃取的老工艺，此工艺一般实际 收率可以在75－80％之间，但由于生产中需 要么消耗大量的硫酸锌和溶媒，菌渣处理困 难，造成提取成本昂贵，污染较大，企业生 产成本居高不下，竞争力日益下降。
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❖ 超滤法整合了膜技术、连续离子交换技术以 及EA技术，可大大降低红霉素提取成本，减 少废水排放、提高产品质量。
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❖ 压滤机工作原理： 压滤机用于固体和液体 的分离。与其它固液分离设备相比，压滤机 过滤后的泥饼有更高的含固率和优良的分离 效果。固液分离的基本原理是：混合液流经 过滤介质（滤布），固体停留在滤布上，并 逐渐在滤布上堆积形成过滤泥饼。而滤液部 分则渗透过滤布，成为不含固体的清液。
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❖ 随着过滤过程的进行，滤饼过滤开始，泥饼 厚度逐渐增加，过滤阻力加大。过滤时间越 长，分离效率越高。特殊设计的滤布可截留 粒径小于1μm的粒子。压滤机除了优良的分 离效果和泥饼高含固率外，还可提供进一步 的分离过程：在过滤的过程中可同时结合对 过滤泥饼进行有效的洗涤。从而有价值的物 质可得到回收并且可以获得高纯度的过滤泥 饼。
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种子罐
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•发酵罐
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发酵培养基最适合的碳源为蔗糖、其次为葡萄 糖、淀粉、糊精。生产上常用葡萄糖和淀粉为混合 碳源，效果与使用葡萄糖相似。
氮源的代谢对红霉素合成影响很大，当适于菌体 生长的氮源耗尽时，菌体才停止生长并迅速合成红 霉素。红霉素生产中一般都用有机氮源，其中以黄 豆饼粉、玉米浆为最佳。由于黄豆饼粉菌时泡沫较 多，故一、二级种子罐及后期补料用部分花生饼粉 代替，但全用花生饼粉则最终产品会出现带会现象。 在发酵培养基中加少量硫酸铵，可促进菌丝生长。
在无机元素中，铁离子抑制红霉素的合成。
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发酵过程中如需补料，可通过如下装置进行
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由于产红霉素 的生产菌为好 氧型，故发酵 过程中需通入 无菌空气，空 气经过粗滤和 精滤后通入发 酵罐中，空气 流量通过左图
进行调控
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二：提炼
❖
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❖ 发酵液预处 理之前通过 料管道先进 行预处理 （絮凝剂） 之后通入板 框过滤机过 滤
红霉素发酵工艺
生物093班 第四组
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❖ 一：发酵工艺 ❖ 二：提炼工艺 ❖ 三：结晶工艺 ❖ 四：废水处理 ❖ 五：改进提取工艺
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ห้องสมุดไป่ตู้
❖ 一：发酵
❖ 菌种保藏方法有砂土保藏和冷冻干燥保藏。 ❖ 保藏菌种→斜面培养基→一级种子罐→二级
种子罐→发酵罐
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❖ 种子扩大培养是指将保存在砂土管、冷冻 干燥管中处休眠状态的生产菌种接入试管 斜面活化后，再经过摇瓶及种子罐逐级扩 大培养而获得一定数量和质量的纯种过程。
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❖ 硫氰酸钠萃取法
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❖ 硫氰酸钠法工艺说明：
❖ 发酵液放罐后，经碱化和絮凝处理后，用板 框过滤，滤液再用复合溶媒萃取，溶媒相加 入硫氰酸钠和冰醋酸，使硫氰酸红霉素结晶 出来，晶体经过洗涤、烘干，既得硫氰酸红 霉素。
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四、废水处理
❖ 在早期主要采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现 多采用“预处理—厌氧—好氧”的处理方法，如下图：
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丙酸是红霉内脂〈合成红霉素的三中产
物之一〉合成的前体物质，但丙酸对菌丝生 长有抑制作用，所以发酵时以丙醇为发酵前 体物质，丙醇在发酵时对菌丝的毒性作用相 对较小，对pH的影响也较小，代谢稳定，发 酵单位和产品质量都较高。此外，正丙醇除 了起前体作用外，还是红色糖多孢菌中乙酰 CoA合成的诱导物。
❖ 超滤法采用超滤膜、树脂以及纳滤膜技术来 浓缩和纯化红霉素料液，替代了原有的板框 ＋萃取来浓缩料液的工艺，可以明显的降低 红霉素生产成本，再结合新工艺的后续纯化 措施，可有效的提高红霉素产品的质量，提 高产品的竞争力。
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超滤法工艺流程
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❖ 首先发酵液放罐后，用碱调节pH到8，加入0.03% 甲醛溶液，进行超滤过滤；膜超滤出来的滤液已经 剔除了大分子颗粒及蛋白，再经过连续离子交换树 脂脱色和进一步纯化后，用纳滤膜进行浓缩，当浓 缩液效价达到20000u/ml，进后工艺处理，而纳滤 透析液可以返回超滤工段作为超滤加水套用，可大 大降低废水排放量，节约资源和污水处理成本；浓 缩液加入一定量的碱或NaSCN，可以得到红霉素碱 或者硫氰酸红霉素结晶，晶体过滤后，再用丙酮溶 解，去除不溶物，在丙酮液中加入水使红霉素结晶 出来，晶体烘干得到成品。
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❖ 接种方法：压力差法
❖ 发酵周期：
一级种子罐48h，温度32-34℃，罐压0.04MPa 二级种子罐28h，温度28-32℃，罐压0.04MPa 三级发酵罐160h，温度32±2 ℃，罐压0.02-
0.04MPa
❖ 在一级、二级时采用实消灭菌，在三级发酵 时先罐空消→料连消→二级种子移入
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❖ 板框过滤，收集滤液，滤液通过管道输入 收集罐中，之后通过下图设备进行两级逆 流萃取，使红霉素从水相转移到溶媒相。
•碟片式 •高效离心机
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❖ 碟式离心机是立式离心机的一种，转鼓装在立轴上 端，通过传动装置由电动机驱动而高速旋转。转鼓 内有一组互相套叠在一起的碟形零件--碟片。碟片 与碟片之间留有很小的间隙。悬浮液（或乳浊液） 由位于转鼓中心的进料管加进转鼓。