非甾体抗炎药优秀课件

一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质（The
Metabolism of AA and Inflammatory Mediator）
➢ 当细胞膜受刺激时，由磷脂酶A2和磷脂酶C催化细胞膜磷脂 水解释放花生四烯酸(arachidonic acid，AA)
➢ 花生四烯酸经两条途径完成生物转化 ① 在环氧合酶（COX）催化下，氧化代谢成前列腺素（PG） 和血栓素（TX）等； ② 在脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）催化下生成白三烯（ Leukotrienes，LT）。
1．前列腺素(PG)
➢ 天然存在的一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，分 子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团 和双键位置的不同，可分为PGA、PGB、PGC、PGD 、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九种;
➢ 具广泛而复杂的生物活性，其中PGE2、PGI2和PGD2 具较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其 他炎症介质的致炎作用，促进炎症发展;
COX-1和COX-2的主要区别是生理功能不同。
COX-1: 原生型酶，在正常状态下存在于胃肠道、肾脏等部位，促进 生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动;
COX-2: 同工酶，诱生型酶，在正常组织细胞内活性极低，当受炎症 等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平倍增，引起炎症部位PGs含量 增加，导致炎症反应和组织损伤。
脂氧合酶抑制剂 （非甾体抗炎药）
磷脂 磷脂酶
甾体抗炎药
花生四烯酸（AA）
脂氧合酶
环氧合酶
环氧合酶抑制剂 （非甾体抗炎药）
白三烯类（LTs）
前列腺素（PGs）
非甾体抗炎药物作用机理示意图
➢ COX和5-LOX催化的代谢产物存在一定平衡制约; ➢ 设计对环氧合酶和脂氧合酶双重抑制剂，有望提高疗效，避免
非甾体抗炎药
概述
➢ 炎症: 机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种 基本病理过程;
➢ 是机体对感染的一种防御机制; ➢ 炎症主要表现为红肿、疼痛等。 ➢ 治疗：
甾体抗炎药（糖皮质激素类） 非甾体抗炎药
LOREM IPS非U甾M 体DO抗LO炎R 药的发展
50~60年代
保泰松、吲哚美辛、布洛芬等药物应用，非甾体抗 炎药引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和
➢ PGE2还是最强的致热物质之一，引起体温升高。
2. 白三烯(LT)
➢ 一类含20个碳原子羟基酸的总称，可分为LTA、LTB、LTC、 LTD、LTE等。
➢ 调节白细胞功能，LTC4、LTD4和LTE4可增加血管的通透性， 促进血浆渗出而导致水肿；LTB4是目前所知最强的白细胞 趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。
➢ 此外，在5- LOX催化下花生四烯酸经代谢可生成5-过氧化氢 二十碳-四烯酸（5-HPETE），再经系列代谢生成白三烯。
二、非甾体抗炎药的作用靶点
（Target of NSAIDs）
与炎症介质生成相关的酶: COX LOX
目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制 这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而 达到抗炎作用。
1．环氧合酶（Cycloxygenase，COX）
➢ COX存在于哺乳动物细胞内质网内，具有很高的活性; ➢ 1989年, 发现COX的同工酶COX-2，它和“经典”的
COX-1一样，能将AA氧化成PGG2并转化成PGH2，但二 者的其他功能有较大的差别; ➢ COX-1和COX-2在结构和序列长度上十分相似，COX-1催 化位点的关键氨基酸残基在COX-2中也同样存在。
➢ 化学结构: 苯胺类、水杨酸类、吡唑酮类 ➢ 除苯胺类无抗炎作用外，其他两类中多数药物兼有抗炎作
用。
一、苯胺类（Anilines）
H N CH3
体内代谢
O
HO
NH2 羟基醚化
乙酰苯胺，俗称退热冰， 1886 年 ， 用 于 解 热 镇 痛 , 毒性较大，被淘汰。
具解热镇痛，但毒性大
H N CH3
C2H5O 体内代谢
H N CH3
O
非那西汀（Phenacetin），解热 镇痛作用增强，曾广泛用于临床， 致癌作用等，各国先后废除，我 国1983年淘汰。
O HO
对乙酰氨基酚（Paracetamol，扑 热息痛）,毒性及副作用都较低，临 床上广泛用于镇痛和退烧
对乙酰氨基酚（Paracetamol）
临床常用的绝大多数非甾体抗炎药可抑制COX-1，引起胃肠 道溃疡; 对COX-2的选择性抑制有望消除由于对COX-1的抑制 而产生的胃肠道损伤等副作用。
2. 脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX ）
➢ 花生四烯酸的另一条代谢途径是经5-脂氧合酶催化生成 白三烯;
➢ 白三烯类化合物也是一类炎症介质，其中LTC4、LTD4 、LTE4是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管 通透性，促进血浆渗出。
这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。
环氧合酶
COOH CH3 AA
脂氧合酶
OFra Baidu bibliotek
COOH
O
CH3
OOH PGG2, PGH2
OOH COOH
CH3 5-HPETE
COOH
CH3 PGs的一般结构
TX
LTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4 LTs
炎症 图8-1 与炎症有关的花生四烯酸代谢途径
H N CH3
O HO
➢ 化学名: N-(4-羟基苯基)-乙酰胺，又名扑热息痛。 ➢ 临床用途:
开发的重点
70年代初
发现非甾体抗炎药的作用机理：抑制环氧合酶 （cycloxygenase，COX） ，阻断前列腺素（
Prostaglandins，PG）的生物合成。
90年代
开发了一批COX-2选择性较强的非甾 体抗炎药物，但在应用过程中，其安 全性也越来越受到人们的关注
第一节 非甾体抗炎药的作用机制 （Mechanism of Action for NSAIDs）
COX抑制剂引发的副作用; ➢ 开发具双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药研究的热点方向之一
。
第二节 解热镇痛药 （Antipyretic Analgesics）
➢ 解热镇痛药: 作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人 的体温降至正常而不影响正常人的体温。
➢ 对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较 好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。