线粒体与疾病 ppt
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线粒体疾病PPT.
ACTCCTGAGGAG
1350 1150
200
分析mtDNA
取自5个地理区域（Africa、Asia、Australia、 New Guinea、Europe）的147人； 使用12种不同的限制性内切酶消化； 通过RFLP分析mtDNA的限制性酶谱； 共获得133种限制性酶谱型； 通过mtDNA的演化，分析人类的起源。
核DNA大10－20倍。
The Eve Hypothesis
Possible phylogenetic tree of human mitochondria based on analysis of presence or absence of restriction enzymes in mitochondrial DNA from 147 persons.
The common ancestor of all human mitochondrial DNA who lived in Africa between 14,000-28,000 years ago.
线粒体疾Байду номын сангаас分类
（1）线粒体遗传病 （2）核基因突变引起的线粒体疾病
Leber遗传性视神经病（ Leber hereditary optic neuropathy, LHON）
GAG CTC
GAA CTT
人群中出 现三种基 因型
GAG, GAG GAG, GAA GAA, GAA
RFLP分析DNA
N代表任一核苷 酸
限制性内切酶Mst II 的识别序列 CCTNAGG
ACTCCTGAGGAG（可酶切）
ACTCCTGTGGAG（不能切）
AA AT TT
1350 bp 1150 bp
1350 1150
200
分析mtDNA
取自5个地理区域（Africa、Asia、Australia、 New Guinea、Europe）的147人； 使用12种不同的限制性内切酶消化； 通过RFLP分析mtDNA的限制性酶谱； 共获得133种限制性酶谱型； 通过mtDNA的演化，分析人类的起源。
核DNA大10－20倍。
The Eve Hypothesis
Possible phylogenetic tree of human mitochondria based on analysis of presence or absence of restriction enzymes in mitochondrial DNA from 147 persons.
The common ancestor of all human mitochondrial DNA who lived in Africa between 14,000-28,000 years ago.
线粒体疾Байду номын сангаас分类
（1）线粒体遗传病 （2）核基因突变引起的线粒体疾病
Leber遗传性视神经病（ Leber hereditary optic neuropathy, LHON）
GAG CTC
GAA CTT
人群中出 现三种基 因型
GAG, GAG GAG, GAA GAA, GAA
RFLP分析DNA
N代表任一核苷 酸
限制性内切酶Mst II 的识别序列 CCTNAGG
ACTCCTGAGGAG（可酶切）
ACTCCTGTGGAG（不能切）
AA AT TT
1350 bp 1150 bp
线粒体糖尿病汇报ppt课件
线粒体功能异常导致活性 氧（ROS）产生增多，抗 氧化防御系统失衡，引发 氧化应激反应。
炎症反应
氧化应激激活炎症反应通 路，促进炎症因子释放， 加重胰岛素抵抗和葡萄糖 不耐受。
细胞凋亡
持续的氧化应激和炎症反 应导致胰岛β细胞凋亡增 加，进一步加重糖尿病病 情。
03
临床表现与诊断
症状和体征
糖尿病典型症状
线粒体糖尿病患者通常 表现出多饮、多食、多 尿和体重下降等糖尿病 典型症状。
听力损失
患者可能出现不同程度 的听力损失，严重时可 导致耳聋。
视网膜病变
线粒体糖尿病可能导致 视网膜病变，表现为视 力下降、视物模糊等。
神经系统症状
患者可能出现头痛、头 晕、乏力、肌肉疼痛等 神经系统症状。
诊断标准与流程
血糖检测
未来研究方向与挑战
深入研究线粒体功能异常与糖尿病的因果关系
需要更深入地探讨线粒体功能异常与糖尿病发生发展的具体机制，以及不同线粒体基因突 变对糖尿病风险的影响。
开发针对线粒体功能的创新药物
目前针对线粒体功能的药物治疗仍有限，需要开发更多具有创新性和有效性的药物来改善 线粒体功能，从而治疗糖尿病。
探索基于线粒体的精准医疗策略
。
1型糖尿病
1型糖尿病多发生于青少年，起 病急骤，患者胰岛功能严重受损 ，需依赖外源性胰岛素治疗。线 粒体糖尿病起病相对缓慢，胰岛
功能受损较轻。
其他遗传性疾病
部分遗传性疾病可能表现为类似 线粒体糖尿病的症状和体征，但 通过基因检测和家族史分析可进
行鉴别。
04
治疗与管理策略
药物治疗
口服降糖药
针对线粒体糖尿病，口服降糖药 如二甲双胍等可帮助控制血糖水 平，但需密切监测肝功能和乳酸 水平。
炎症反应
氧化应激激活炎症反应通 路，促进炎症因子释放， 加重胰岛素抵抗和葡萄糖 不耐受。
细胞凋亡
持续的氧化应激和炎症反 应导致胰岛β细胞凋亡增 加，进一步加重糖尿病病 情。
03
临床表现与诊断
症状和体征
糖尿病典型症状
线粒体糖尿病患者通常 表现出多饮、多食、多 尿和体重下降等糖尿病 典型症状。
听力损失
患者可能出现不同程度 的听力损失，严重时可 导致耳聋。
视网膜病变
线粒体糖尿病可能导致 视网膜病变，表现为视 力下降、视物模糊等。
神经系统症状
患者可能出现头痛、头 晕、乏力、肌肉疼痛等 神经系统症状。
诊断标准与流程
血糖检测
未来研究方向与挑战
深入研究线粒体功能异常与糖尿病的因果关系
需要更深入地探讨线粒体功能异常与糖尿病发生发展的具体机制，以及不同线粒体基因突 变对糖尿病风险的影响。
开发针对线粒体功能的创新药物
目前针对线粒体功能的药物治疗仍有限，需要开发更多具有创新性和有效性的药物来改善 线粒体功能，从而治疗糖尿病。
探索基于线粒体的精准医疗策略
。
1型糖尿病
1型糖尿病多发生于青少年，起 病急骤，患者胰岛功能严重受损 ，需依赖外源性胰岛素治疗。线 粒体糖尿病起病相对缓慢，胰岛
功能受损较轻。
其他遗传性疾病
部分遗传性疾病可能表现为类似 线粒体糖尿病的症状和体征，但 通过基因检测和家族史分析可进
行鉴别。
04
治疗与管理策略
药物治疗
口服降糖药
针对线粒体糖尿病，口服降糖药 如二甲双胍等可帮助控制血糖水 平，但需密切监测肝功能和乳酸 水平。
线粒体与帕金森病PPT课件
帕金森病的研究历史
□ 1817年英国医师James Parkinson 首次报道了 “震颤麻痹”——并未将帕金森病与其他以“震颤” 和“麻痹”为主要临床特征的疾病区分开来 □ 1868年Jean Martin Charcot 提出将该病更名 为“帕金森病”——补充了一项重要体征“肌强 直”，并明确提出该病为一个独立的疾病 □ 1913年，Lewy等发现帕金森病患者脑内有嗜酸 性包涵体(Lewy body)。 □ 1919年证实其病理损害主要在黑质。
线 粒 体 功 能 障 碍
□ 氧化应激增加
线粒体呼吸链是体内产生自由基的主要场所，呼吸链 中任何部位受到抑制都会使自由基生成增多
酶复合体 Ⅰ异常 损害 自由基↑ 损 害 能量合 成障碍 mtDNA 细胞死亡 细胞膜和 溶酶体膜
□ 细胞凋亡
尽管PD患者黑质细胞死亡的确切机制尚不清楚，但 越来越多的证据表明PD患者存在黑质细胞的凋亡。
线粒体与帕金森病
主讲：
什么是帕金森病？
□ 帕金森病（Parkinson's disease，PD）又称"震 颤麻痹"、巴金森氏症或柏金逊症，多在60岁以后发 病。 □ 是老年人中第四位最常见的神经变性疾病，在≥ 65 岁人群中，1%患有此病；在>40岁人群中则为0.4%. ——本病也可在儿童期或青春期发病。
□ 1957年，Carls—son等制作出动物帕金森病模型， 并明确了帕金森病患者主要是由于多巴胺(DA)神经递质 所起的作用。 □ 1960年，Birkmayer和Hornykiewicz等发现帕金森 病患者脑中纹状体和黑质的DA含量大幅度减少，试用 DA的前体左旋多巴作为外源性补充纹状体DA含量而取 得成功，由此引出多巴替代疗法。 □ 1967年，Cotzias等以口服大量左旋多巴治疗帕金森 病获得明显临床疗效。其后研制出多种DA受体激动剂 等和多巴脱羧酶抑制剂与L旋多巴复方制剂。 □ 80年代，人们应用单胺氧化酶—B(MAO—B)抑制剂 来阻止细胞内氧化应激过度，以达到细胞保护作用。 □ 近来又研制出儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)抑制 剂等药物，以求延缓DA的降解而加强多巴的疗效。
线粒体与帕金森病ppt课件
活性↓→线粒体功能障碍
完整版课件
7
mtDNA易发生突变
□ 线粒体编码基因排列紧凑、无间隔区且部分区域存在重 叠，因此，任何突变都会累及到基因组中的重要功能区域
□ mtDNA缺乏有效的ＤＮＡ修复系统及组蛋白的保护 ，加之mtDNA位于线粒体的内膜，很容易受自由基侵害 而发生突变
酶复合体Ⅰ 膜结构和功能受到损害，活性↓
□ 1967年，Cotzias等以口服大量左旋多巴治疗帕金森 病获得明显临床疗效。其后研制出多种DA受体激动剂 等和多巴脱羧酶抑制剂与L旋多巴复方制剂。 □ 80年代，人们应用单胺氧化酶—B(MAO—B)抑制剂 来阻止细胞内氧化应激过度，以达到细胞保护作用。
□ 近来又研制出儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)抑制 剂等药物，以求延缓D完A整的版课降件 解而加强多巴的疗效。 4
线粒体与帕金森病
完整版课件
主讲：
1
什么是帕金森病？
□ 帕金森病（Parkinson's disease，PD）又称"震 颤麻痹"、巴金森氏症或柏金逊症，多在60岁以后发 病。 □ 是老年人中第四位最常见的神经变性疾病，在≥ 65 岁人群中，1%患有此病；在>40岁人群中则为0.4%.
——本病也可在儿童期或青春期发病。
6
PD患者线粒体功能异常的原因
□ 遗传因素
决定线粒体酶复合体的基因发生突变→复合体Ⅰ活性
↓→线粒体功能障碍 线粒体 呼吸链
□ 内外环境因素
1、毒物 如百枯草、某些杀虫剂、DHBT-1等→复合体
Ⅰ活性↓→线粒体功能障碍
2、衰老及氧化应激 衰老→黑质-纹状体通路上的氧化
应激↑→自由基和活性离子↑→损害mtDNA→复合体Ⅰ
护理查房——线粒体ppt课件
d. 心理支持：对于清醒患者，做好心理疏导，使其情 绪稳定，安心和放心休息。
28
编辑版pppt
护理诊断及措施
3 清理呼吸道无效 与肌麻痹致咳嗽无力、肺部感染所 致分泌物增多有关
a. 环境：为病人提供舒适的病房环境，保持室内空气 新鲜、洁净，注意通风。
b. 饮食护理：给与高蛋白，高维生素饮食，保证水的 摄入，有利于痰液稀释和排除。
有关，只有突变型达到某一阈值时患者才会出 现症状。
11
编辑版pppt
临床表现
线粒体脑肌病常见的临床综合征依次分述如下： 1 线粒体肌病(mitochondrial myopathy) 主
要表现为以四肢近端为主的肌无力伴运动耐受 不能。任何年龄均可发病，儿童和青年多见。 肌无力进展非常缓慢，可有缓解复发。患病几 十年后患者仍可生活自理。
25
编辑版pppt
治疗要点
对于线粒体疾病，目前尚无特别有效的治疗措施。一 般可采用：
1.辅酶Q10，肌内注射或口服。
2.大剂量B族维生素，如维生素Bl、维生素B2、维生 素B6等可改善症状。
3.能量制剂，如三磷腺苷(ATP)、辅酶A等。
4.二氯乙酸钠，12.5～100mg/(kg·d)，口服。 5.呼吸链酶复合体Ⅱ＋Ⅲ缺陷，可用维生素K3加维 生素C治疗。
a. 加强翻身，保持皮肤清洁干燥。 b. 营养支持，预防低蛋白血症。 c. 保持肛周皮肤清洁干燥，做好基础护理。
22
编辑版pppt
实验室检查
1.部分病人的血清CPK和(或)LDH水平升高， 血乳酸和丙酮酸含量高于正常，血乳酸/丙酮 酸比值升高(比值小于20为正常)，均有助于诊 断。
2.血乳酸、丙酮酸最小运动量试验，即上楼 梯运动5min后测定血乳酸、丙酮酸含量，出 现含量增高及比值异常的阳性率高，对诊断更 为敏感。
28
编辑版pppt
护理诊断及措施
3 清理呼吸道无效 与肌麻痹致咳嗽无力、肺部感染所 致分泌物增多有关
a. 环境：为病人提供舒适的病房环境，保持室内空气 新鲜、洁净，注意通风。
b. 饮食护理：给与高蛋白，高维生素饮食，保证水的 摄入，有利于痰液稀释和排除。
有关，只有突变型达到某一阈值时患者才会出 现症状。
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临床表现
线粒体脑肌病常见的临床综合征依次分述如下： 1 线粒体肌病(mitochondrial myopathy) 主
要表现为以四肢近端为主的肌无力伴运动耐受 不能。任何年龄均可发病，儿童和青年多见。 肌无力进展非常缓慢，可有缓解复发。患病几 十年后患者仍可生活自理。
25
编辑版pppt
治疗要点
对于线粒体疾病，目前尚无特别有效的治疗措施。一 般可采用：
1.辅酶Q10，肌内注射或口服。
2.大剂量B族维生素，如维生素Bl、维生素B2、维生 素B6等可改善症状。
3.能量制剂，如三磷腺苷(ATP)、辅酶A等。
4.二氯乙酸钠，12.5～100mg/(kg·d)，口服。 5.呼吸链酶复合体Ⅱ＋Ⅲ缺陷，可用维生素K3加维 生素C治疗。
a. 加强翻身，保持皮肤清洁干燥。 b. 营养支持，预防低蛋白血症。 c. 保持肛周皮肤清洁干燥，做好基础护理。
22
编辑版pppt
实验室检查
1.部分病人的血清CPK和(或)LDH水平升高， 血乳酸和丙酮酸含量高于正常，血乳酸/丙酮 酸比值升高(比值小于20为正常)，均有助于诊 断。
2.血乳酸、丙酮酸最小运动量试验，即上楼 梯运动5min后测定血乳酸、丙酮酸含量，出 现含量增高及比值异常的阳性率高，对诊断更 为敏感。
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5
Otto Heinrich Warburg
Hans Adolf Krebs
线粒体的认识历程
1946年，阿尔伯特•克劳德推断负责呼吸链的细胞色素氧化酶 和呼吸链中的其他酶位于线粒体。 1967年，O‘Brien和Kalf等在大鼠肝脏细胞的线粒体中发现核 糖体。 1968年， Nass等通过电镜确认了线粒体DNA(mtDNA)的存在。 1976年，完成酵母线粒体的遗传和物理图谱。
➢线粒体DNA排列紧凑，没有内含子，任何mtDNA的 突变都可能影响其基因组的重要功能； ➢线粒体DNA缺少组蛋白的保护； ➢线粒体DNA容易被呼吸链生成自由基氧化损伤； ➢线粒体中没有DNA损伤的修复系统；
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20
5. mtDNA具有阈值效应的特性
同质性（homoplasmy） ：在一个细胞或组织中，所有 的线粒体都具有相同的基因组，或者全都是野生型序列，或 者都是携带有同样一个基因突变的序列。
异质性（heteroplasmy）：一个细胞或组织中同时具有 突变型和野生型线粒体DNA。
线粒体的异质性是普遍存在的。 突变型和野生型线粒体DNA的比例在不同个体、在个 体的不同组织器官中是不同的。
-
21
-
22
线粒体病存在着表型表达的阈值: 当突变型线粒体DNA 达到一定的比例时，才会导致异常性状的出现。
结构和功能的大分子复合物以及
大多数氧化磷酸化酶的蛋白质亚
单位，所以线粒体DNA的功能又Hale Waihona Puke 受核DNA的影响。-
17
2. 线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码 不同。
1979年，Barrell 报道了人线粒体DNA所用的遗传密码。
通用遗传密码和线粒体遗传密码的差异
密码子
UGA AUA AGG
线粒体DNA编码
➢有体外实验证实，细胞中最多可含有70－90％的突变
型线粒体DNA 仍不出现呼吸链功能的异常。
➢阈值取决于不同细胞或组织对能量的依赖性。
14 种 tRNA 和 12srRNA 和
16srRNA；L链仅编码1种多
肽链和8种tRNA 。
-
14
几种模式生物mtDNA的长度
生物
芽殖酵母 裂殖酵母 拟南芥 水稻 秀丽隐杆线虫 黑腹果蝇 非洲爪蟾 小鼠
学名
Saccharomyces cerevisiae Schizosaccharomyces pombe Arabidopsis thaliana Oryza sativa Caenorhabditis elegans Drosophila melanogaster Xenopus laevis Mus musculus
而呈颗粒状，所以用希腊语中“线”和“颗粒”对应的两个 词-“mitos”和“chondros” -组成“mitochondrion”来为这种结 构命名。 1900年，美国化学家莱昂诺尔·米歇利斯开发出用具有还原 性的健那绿染液为线粒体染色的方法，并推断线粒体参与某 些氧化反应。
-
3
线粒体的认识历程
人 mtDNA 是 一 个 长 为 16,569 bp的双链闭合环 状 分 子 ， 外 环 为 重 链 (H
链)，富含G ，内环为 轻链(L链) ，富含C。
-
12
线粒体基因组的结构特征
mtDNA 结 构 紧 凑 ， 没 有内含子，唯一的非编码 区 是 D 环 区 ， 长 约 1,000bp 左右。
D 环 区 包 括 mtDNA 重 链 复制起始点，轻重链转录 的启动子及4个高度保守序 列和终止区。
-
13
线粒体基因组的结构特征
人类的mtDNA含37个基 因 ， 编 码 13 条 多 肽 链 、 22 种tRNA和2种rRNA。13种蛋 白质均是呼吸链酶复合物 的亚单位。
H链编码12种多肽链和
线粒体与疾病
-
1
线粒体的认识历程
1857年，瑞士解剖学家及生理学家阿尔伯特·冯·科立 克在肌肉细胞中发现了颗粒状结构。 1890年，德国病理学家及组织学家理查德·阿尔特曼将 这些颗粒命名为“原生粒”（bioblast）。
阿尔伯特·冯·科立克 -
理查德·阿尔特曼
2
线粒体的认识历程
1897年，德国科学家卡尔·本达因这些结构时而呈线状时
色氨酸 甲硫氨酸
终止 -
核DNA编码
终止 异亮氨酸 精氨酸
18
3. mtDNA为母系遗传。
人类受精卵中的线粒体绝大部分来自卵母细胞。母亲 把线粒体DNA传递给所有的子女，但是只有她的女儿们 将其线粒体DNA传给下一代。这种传递方式被称为母系 遗传。
-
19
4. mtDNA的突变率极高。
线粒体DNA的突变率极高，约比核DNA高10-20倍。
1904年, Friedrich Meves第一次记录了植物中的线粒体。 英国生物学家大卫·基林在1923年至1933年这十年间对线 粒体内的氧化还原链的物质基础进行探索，辨别出反应中 的电子载体--细胞色素。
-
4
线粒体的认识历程
1931年，奥托.海因里希.瓦尔伯因“发现呼吸酶的性质 及作用方式”被授予诺贝尔生理学或医学奖。 1937年，汉斯·阿道夫·克雷布斯发现了三羧酸循环，于 1953年获诺贝尔生理学医学奖。
-
mtDNA长度（bp）
85779 19431 366924 490520 13794 19517 17553 16300
15
内共生学说
林恩·马古利斯（Lynn Margulis）
-
16
线粒体DNA的遗传学特点
1. mtDNA具有半自主性。
❖线粒体DNA能独立地复制、转
录和翻译。
❖核DNA编码了大量维持线粒体
-
6
Albert Claude
• 数量: 与细胞新陈代谢有关
• 分布：线粒体一般均匀分布。但有些细胞分布有一定 的规律，通常分布在功能旺盛，需能较多的部位。
线粒体
鞭毛髓部
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7
心肌细胞
精子尾部
线粒体的形态
• 可塑性细胞器，多为粒状、杆状或线状 • 直径为0.5～1.0m，长1.5～3.0m
-
8
蝙蝠胰腺细胞线粒体的电镜图
-
9
线粒体的超微结构
•由两层单位膜围成的封闭的囊状结构
• 分为5个部分： 外膜 膜间隙 内膜 嵴 基质
-
10
线粒体基因组
每个细胞含2～100个线粒体，每个线粒体中含有2～10 个环状 DNA--mitochondrial DNA (mtDNA), 位于内膜附 近或基质中。
-
25号染色体11
线粒体基因组的结构特征