骨架缓释片

缓控释制剂由于其特有的优越性，近年来成为国内外医药工业发展较为重要的方向。

骨架片(MatrixTablets)是缓控释制剂的重要组成,近年来,在新型骨架片的制备,最佳释放外形设计及体外释放行为的描述和评价等方面的研究都有很大进步。

传统的骨架片按制剂骨架材料的不同可分为不溶性骨架缓控释片、亲水凝胶骨架缓控释片、蜡质骨架缓控释片以及混合材料骨架缓控释片4 种。

其中，亲水凝胶骨架缓控释片可作为可溶性药物和难溶性药物的载体，是目前口服缓、控释制剂的主要类型之一，约占上市骨架片品种的60%～70%。

与一般骨架片相比，新型骨架片主要是在制备工艺方面进行了改进，通过多层骨架缓控释技术、几何异型骨架技术等方式使药物实现定速、定位、定时释放的目的。

现就下列几个方面概述国内外的研究现状和发展趋势。

骨架型制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片状、小粒或其它形式的制剂。

大多数骨架材料不溶于水．其中有的可以缓慢地吸水膨胀。

骨架型制剂主要用于控制制剂的释药速率，一般起控释、缓释作用。

骨架型制剂是根据药物的溶出、扩散、离子交换等原理，对药物原料加工处理和对骨架材料的选用、组合，经过剂型的工艺过程而成型。

不同的骨架型制剂的工艺过程是不同的，多数的骨架型制剂可用常规的生产设备、工艺制备，也有用特殊的设备和工艺，例如微囊法、熔融法等。

骨架型制剂常为口服剂型，也有植入剂、眼用膜剂等。

缓释制剂释药主要是溶出原理，扩散原理及溶蚀与扩散，溶出结合作用。

骨架片主要有三种类型:溶蚀性骨架片，不溶性骨架片和亲水性凝胶骨架片,释药机制各不相同。

由不可溶解但可溶蚀的蜡质材料制成的溶蚀性骨架片是通过孔道扩散与蚀解控制药物来释放。

不溶性骨架片的药物释放是液体穿透骨架,将药物溶解然后从骨架的沟槽中扩散出来,故孔道扩散为限速步骤,释放符合Higuchi方程。

亲水性凝胶骨架片中药物的释放与药物性质有关"亲水凝胶遇水后形成凝胶,水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度,而水中溶解度小的药物,释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定,不管哪种释放机制,凝胶最后完全溶解,药物全部释放。

多层骨架片（Multi- layered matrix tablet）多层骨架片的设计多层骨架片通常分为主药层和屏障层两部分。

主药层和屏障层两部分，主药层和屏障层相对位置可灵活搭配。

如主药层可在中间，上下层为屏障层，或上下层是含药层，中间为屏障层等。

屏障层可为亲水性材料或疏水性材料或不同规格的一类辅料，具体可根据药物性质及释药要求来选择。

多层骨架系统控制释药方式的手段有以下两种：一是骨架材料的性质，控制基质的水合速度及膨胀或扩散速度。

二是调整药物与溶出介质的接触面积。

屏障层能降低活性药物与溶出介质的接触面积，通过调节屏障层的面积和用量来调节释药速度，另外，有研究发现，不同性质的基质与主药混合，能表现出溶蚀、膨胀等不同释药机制，溶蚀层、膨胀层、裂解层在多层骨架体系中的相对位置不同，对整体释药速度的影响也不同。

多层骨架片的释药方式Krishnaiah等学者研制了以瓜尔胶为屏障层基质的美托洛尔三层片，研究表明瓜尔胶是水易溶性药物的良好载体，瓜尔胶与主药之间无相互作用。

相比美托洛尔普通骨架片，以瓜尔胶为屏障层的三层片能调节控制药物在不同的时间段释放药物。

体内研究表明瓜尔胶三层片能使美托洛尔药物延迟释放，减缓普通骨架片初期的快速释药。

国外学者对比了萘普生速释/缓释片与伊兰公司美国上市产品萘普生缓释片（Naprosyn SR）的体内释放度，发现两者具有生物等效性。

速释/缓释多层片可以通过压制双载药骨架（即速释层和缓释层基质中均含有药物）来实现。

药物服用后，初期能迅速释放出有效血药浓度的药物达到治疗效果，随后以恒速释放维持血药浓度。

由于单一的零级药物释放不能满足治疗目的，国外学者又根据治疗目的设计了多种药物释放模式如脉冲，结肠靶向，双相释药(Biphasic linearRelease)等等，为疾病的治疗提供了多样化的给药方案。

多层骨架片，这类制剂通常分为主药层和屏障层两部分，比较多见的为三层骨架片,此制剂上下两层均为屏障层,中间为主药层,边缘裸露在外。

屏障层可为亲水性材料或疏水性材料,具体可根据药物性质及释药要求来选择。

LiBoYang等用PEO!HPMC乳糖作为三层片的辅料,通过调整三者比例及加入NaHCO3制成上层片,加入药物茶碱制成主药层,不加NaHCO3制成下层片。

此骨架片放入介质5小时内自动维持含NaHCO3层向上,并始终悬浮于距杯底1/3处,随后片剂开始溶蚀,但仍保持悬浮至完全溶解,整个过程呈零级释放。

除此种多层压片骨架片外,为了解决速释部分和控释部分的释放问题,Lee-B.T.等人研制的一种双载药骨架片,此类骨架片的片心和厚包衣层均载有药物,片心载药骨架为HPMC,衣层为药物的EudrugitRS30D树脂分散体,此衣层在电子扫描镜下光滑平整,药物释放曲线呈双相直线释放(BiphasiclinearRelease),因衣层迅速,片心缓慢,表现为前4小时零级释放和后零级释放,共同控制药物的释放速度。

异形骨架片（obform matrix tablet）立体几何外形骨架片（geometric matrix tablet）片剂传统上为双凸扁圆形，近年来这一传统已被打破,涌现出了许多异形片，如长椭圆形、三角形、菱形、带孔半球形、圆柱形、双凹面形等多种形状的片子。

Karasulu等人以亲水性基质HPMC E50制备了茶碱的三角形、圆柱形和半球形骨架片。

考察了相同条件下，不同几何外形水凝胶片对药物释放速率的影响；建立了不同几何外形水凝胶片的释放计算公式，以便将释放速率与片子几何外形联系起来，使药物的释放行为在溶出前被估测。

此项研究有利于研究人员根据所需的释药模式，套用相关计算公式设计出最佳的片子外形。

环形/具孔骨架片（donut- shaped tablet）在释药过程中，片中孔洞的存在，能增加释药表面积。

此种制剂的制备工艺是将亲水性聚合物(如PEO，HPMC)或疏水性聚合物（如EC、POE）与主药（易溶或难溶），其他辅料混合，选用特殊的环形冲模直接压片即可[21,22]。

Cheng 等以茶碱及盐酸地尔硫卓为模型药物，比较了单孔、两孔及三孔的骨架片的释放度，结果表明随着孔径、孔数的增加，维持零级释放的时间得以延长。

药物的溶解度对释药机制有一定影响：对水溶性药物而言, 主要是通过扩散机制释药, 对水不溶性药物而言, 主要是通过溶蚀机制释药, 故具孔骨架片维持难溶性药物零级释药的时间较长。

具孔多层骨架片Kim[24]将多层骨架和几何骨架技术结合压制成具孔的三层骨架片（triple layer,donut- shaped tablets，TLDSTs），此种制剂的制备工艺是先压制三层骨架片，如图3，顶层和底层是50mg 水不溶性材料乙基纤维素，中间层是肠溶性材料（HPMCAS LF）, 模型药物与1%硬脂酸镁混合物，然后用特殊的环形冲模在三层骨架片中央压出9mm 直径的孔。

利用屏障层中肠溶性材料HPMCAS在酸性pH 值时不溶于水，而在高pH 值时是水溶性的特点来控制药物与溶出介质的接触面积。

这种设计能使不同溶解性的药物（中性药物，药物的强碱弱酸盐或药物的弱碱强酸盐）呈零级或接近零级释放。

微型骨架片(mini-matrixtablets)将药物与骨架材料直接压成微片(直径<3mm),装人胶囊,或包以不同的衣层再压片,即可获得控释释放。

且可根据疾病情况控制包衣的厚度,获得药物的脉冲释放。

微型骨架片增加了有效释药表面积,可增加难溶药物的释放。

De.Brabander.C等人以布洛芬为模型药物,用微晶蜡和淀粉衍生物制备了骨架微型片。

药物的释放与微晶蜡的用量，熔点范围，与淀粉的比例有关。

当微晶蜡的溶点范围为68~72e时可获得最缓慢释放。

还有学者用黄明胶，刺梧桐树胶，HPMC等分别制备了微型骨架片。

体内释放试验表明药物释放缓慢,为零级释放。

尤兰德(Eurand)公司开发了(2mm×2mm)微型片（Eurand minitabs），由药物与骨架材料直接压制而成微型片可装入胶囊，或包以不同的衣层再装入胶囊，即可获得药物控释。

另外，这种微型骨架片增加了片子的有效释药表面积，可用于增加难溶性药物的释放。

研究还发现，根据疾病治疗需要，控制片子大小、重量，可获得药物不同的释药模式。

Lopes等人用亲水性辅料HPMC 和疏水性辅料EC 作为控释基质，分别压制了以布洛芬为模型药物的微型片。

在同一用量下，EC 的布洛芬微型片能产生更大的缓释效果，不同黏度的HPMC 对药物的控释释放没有影响。

Li等人制备硝苯地平的速释小片，缓释小片以及不同时滞的脉冲小片和延缓释放小片，每片含主药2.5mg，各种小片通过不同组合灌装于硬胶囊中，表现多次脉冲释药，定位释药，定速释药及速/缓释药行为。

TIMERx专利技术骨架片TIMERx 技术是Penwest 公司研发的专利技术，此技术适合于难溶性或水溶性药物，低剂量或高剂量药物，半衰期短或治疗窗窄的药物，对于改进药物释放有显著的效果。

TIMERx system 以杂多糖黄原胶（xanthan gum）和半乳甘露聚糖槐豆胶（locustbean gum）两种天然多糖混合制成亲水骨架基质材料，多糖亲水骨架基质层在水性环境下起协同作用，形成一层缓慢溶蚀的紧密的凝胶层，凝胶层能控制水分进入基质的速度，从而控制活性药物从制剂中释放。

在满足缓释TIMERx 技术基础上，Penwest 又开发了The Geminex technology 双层压片技术满足同一药物的速释/缓释或两种药物控速释放的需要，以及SyncroDoseTM 压制包芯片满足时辰药理治疗的需要。