肺隐球菌感染的诊治进展
1、隐球菌病的诊治进展_李平
$综述$隐球菌病的诊治进展李平温海(第二军医大学附属长征医院皮肤科，上海!""""$)%摘要&隐球菌通常感染免疫功能低下的患者，荚膜多糖是其主要的致病因子，隐球菌主要通过肺进入机体从而引起肺隐球菌病，但因其嗜神经的特性，中枢神经系统也是隐球菌的主要靶器官’隐球菌感染的主要危险因素包括YDV感染和器官移植’由于感染部位的不同和患者的免疫功能的差异，其临床症状也多种多样，轻者无症状，重者危及生命’治疗方案主要由患者的免疫状态和病情的严重程度决定，主要包括多烯类和咪唑类抗真菌药物的治疗’即使经过抗真菌治疗，YDV患者隐球菌病的病死率仍较高，而 I7(隐球菌性脑膜炎+脑膜脑炎)患者的临床治疗失败率之高让人难以接受’现介绍近年来隐球菌病在诊断和治疗方面的进展，并对未来治疗的发展趋势作简要的评价’%关键词&隐球菌病;诊断;治疗%中图分类号&,$6*45%文献标识码&K%文章编号&%#6$)$&!6(!"%%)"$)"%&#)"/.前言隐球菌系环境腐生菌，常引起免疫功能低下人群的感染，同时格特隐球菌还可以引起较少数的免疫功能正常的人群的暴发感染’中枢神经系统感染(脑脊膜炎{脑膜脑炎)是隐球菌病的最主要的临床表现，肺部(皮肤(眼部以及泌尿生殖系感染的发病率也愈来愈高’隐球菌性脑膜炎+脑膜脑炎( NC2RA@A@@9;8MQ:Q<:R:S+8MQ:Q<AMQ@M219;:R:S， I7)是其高病死率的最主要的原因’隐球菌病主要是通过呼吸道吸入其病原体而发病，在免疫功能正常人群中常表现为无症状携带者，显性感染主要发生于免疫力低下的患者尤其是[细胞功能缺陷患者’很多疾病与隐球菌病有关，主要包括艾滋病(组织器官移植(血液肿瘤(肉瘤样病(特发性 F/i[淋巴细胞减少症以及高D<I综合征等［%］’虽然抗真菌药物的研究取得了很大的进展，隐球菌病尤其是 I7以及播散性隐球菌病的病死率仍然很高，在非洲尤为明显’目前虽然有高效抗反转录病毒治疗(YGG,[)的出现，但艾滋病患者隐球菌病的急性期病死率并未下降，器官移植患者隐球菌病的病死率在%5d e!"d之间，而一旦发生 I7，其病死率高达/"d［!］，应引起临床医生的足够重视’作者简介:李平，男(汉族)，博士研究生在读，主治医师47)89:;: ;C82:Q?RA84@A8通讯作者:温海，7)89:;:BMQ19:*&?SA1L4@A8,辅助检查隐球菌病的辅助检查主要包括影像学检查和实验室检查，后者是确诊隐球菌病的主要依据’!4%影像学检查影像学检查主要用于诊断肺隐球菌病和中枢神经系统隐球菌病，肺隐球菌病的影像学表现多样，与患者免疫状态有关，免疫功能正常患者以肺部结节多见，易误诊为肺癌［$］，亦可表现为斑片状影，而免疫功能缺陷患者多表现为渗出影’中枢神经系统隐球菌病头部影像学检查多无明显改变，少数情况下可以发现隐球菌肉芽肿及软化病灶’对于影像学检查高度怀疑隐球菌感染时，应及时行相关特异性检查如血清学检测，以防漏诊误诊’!4!真菌直接镜检脑脊液墨汁涂片是目前最常用的检查，该方法可以快速(早期诊断隐球菌病’对脑脊液样本进行离心可以增加镜检的灵敏度，但是淋巴细胞溶解所产生的伪粒子可以造成结果的假阳性［/］，髓小球(脂肪小滴(组织细胞同样可以造成假阳性结果，且涂片结果并不能反映临床疗效，因此具有一定的局限性’!4$组织病理学肺(皮肤(骨髓(脑以及其他部位组织的病理学染色检查可以检测到带荚膜的隐球菌，且离心的脑脊液样本的病理学检查比墨汁涂片具有更高的灵敏度［5］’其他体液以及针穿样本如从淋巴结(肾上腺等同样可以做细胞学检查’实时超声引导下的经皮胸腔穿刺肺部结节(肿物(浸润性损害部位可以安全(正确地诊断肺隐球菌病’常见非特异的染色方法包括吉姆萨和吖啶橙染色等’特异性染色包括几丁质的卡尔科弗卢尔荧光染色剂( 9;@AZ;L) AN)染色，细胞壁的JIE染色等等’吖啶橙染色以及随后的荧光显微镜检查其敏感度与印度墨汁染色检查(乳胶凝集反应类似’作为隐球菌细胞壁的独特成分，多糖荚膜可以通过特异的染色方法观察，包括粘蛋白卡红(阿申蓝染色等等［/］’!4/血清学检测检测血清或体液中的荚膜多糖抗原是目前最常用的血清学方法，目前市售乳胶凝集反应试剂盒可以检测出%"Q<+8H的荚膜多糖抗原，该类试剂盒的敏感性和特异性因标本的种类不同而稍有差异’类风湿因子是造成假阳性最主要的原因，而前带效应被认为是脑脊液胶乳凝集反应假阴性的最主要原因［/］’目前也有检测多糖抗原J^I的酶联免疫试剂盒［#］，其结果不受类风湿因子的影响，敏感性和特异性与乳胶凝集试剂盒相当’!45真菌培养和鉴定真菌培养和鉴定是诊断隐球菌病的金标准，通常，通过/&e6!1的培养，阳性标本即可见菌落形成，但系统性抗真菌治疗的患者需要更长时间才可见菌落形成’真菌培养往往会因为菌量过低或活力不佳而容易出现假阴性结果，对标本进行离心后培养可以提高阳性率’另外，支气管分泌物(尿液标本等通常存在其他微生物的污染，杂菌的快速生长会抑制隐球菌的生长而干扰结果的判断［/］’!4#分子生物学方法分子生物学方法并不是隐球菌病的常规诊断方法，但因其具有高灵敏的和高度特异性，可以克服传统诊断的各种缺陷，因此在菌种鉴定(分型(分子流行病学方面应用广泛’这些方法包括基因测序(a ,以及其他基于a ,的方法，如巢式a ,技术(多重a ,技术，在非传统隐球菌所致隐球菌病的诊断中具有非常重要的应用价值’此外，a ,指纹图(a ,),UHa(GUHa以及多位点序列分析(IHE[)在隐球菌病的致病菌基础研究和流行病学研究中应用广泛［6］’O药物治疗氟胞嘧啶(5)U )是第一个发现具有抗隐球菌活性的药物，但隐球菌易对其产生耐药性’多烯类抗真菌药物两性霉素K(G8K)对大多数真菌有效，且较少出现耐药，但具有严重的不良反应，主要是急性肾功能衰竭’G8K脂质体制剂的肾毒性作用明显减轻’另一个不良反应就是低钾血症和低镁血症’三唑类抗真菌药同样具有明显的抗隐球菌活性，最常用为氟康唑，亦可以选用伊曲康唑治疗，新的药物如伏立康唑和泊沙康唑在体外也具有明显的抗隐球菌活性，在某些临床研究中将其作为补救治疗可取得明显疗效［&，*］’$4%中枢神经系统隐球菌病中枢神经系统隐球菌病最常见为脑膜炎{脑膜脑炎( I7)!与疾病严重程度有关的因素包括:脑脊液印度墨汁涂片阳性(脑脊液白细胞计数g !"+)H(脑脊液或血清隐球菌抗原滴度m%k%"!/(出现神经外感染或高脑脊液压(异常脑部成像以及精神状态的改变等等［%］’目前推荐分阶段治疗 I7，首先使用G8K i5)U 诱导治疗，随后使用氟康唑巩固治疗和维持治疗［%"］’美国感染病学会(DFEG)!"""年推荐治疗隐球菌脑膜炎的方案为G8K("46e%8<$c<)%$T)%)i5)U (%""8<$ c<)%$T)%)，通常诱导!周，但应个体化’如有下列情形，诱导期应延长:临床症状无改善者(!周后脑脊液培养仍阳性者(脑脊液持续高抗原滴度者(不能给予5)U 的患者［%］’对于肾功能损害的患者，可以使用G8K的脂质体制剂(脂质体两性霉素$ e#8<$c<)%$T)%或两性霉素脂质体复合物58< $c<)%$T)%)!诱导治疗成功后，采用氟康唑(/"" 8<+T)巩固治疗至少%"周，氟康唑可根据病情持续#e%!个月的治疗’对于YDV患者，%"周治疗后可将氟康唑减量至!""8<+T，终身维持治疗’但近年来研究显示，通过YGG,[患者免疫功能恢复后，可根据患者具体情况停止氟康唑维持治疗［%%］’不能耐受氟康唑的患者可使用伊曲康唑(/""8<+T)代替［%"］’!"%"年DFEG推荐的新标准稍有变化，对于YDV阴性患者诱导治疗时间改为/周，氟康唑巩固治疗改为至少&周，且根据病情变化可适当调整’对于YDV患者，巩固治疗改为至少&周［%!］’国内专家推荐的治疗方案为两性霉素K("45e%8<$c<)%$T)%)联合氟胞嘧啶(%""8< $c<)%$T)%)诱导治疗，至少&周，而后采用氟康唑(!""e/""8<+T)巩固治疗至少%!周［%%］’研究表明，氟康唑作为初始治疗药物治疗时其疗效逊于G8K，在小规模YDV的 I7患者中，与G8K i5)U 相比，单独使用氟康唑治疗具有更高的治疗失败率，其脑脊液培养转阴的时间更长［%$］’氟康唑单独治疗的低效可能与真菌的耐药有关，且氟康唑治疗的合适剂量还有待临床研究确定，有文献报道氟康唑剂量的增加并不能增加其疗效，但是也有报道称高剂量的氟康唑(%!""8<+T)治疗可以降低 I7患者的病死率［%/］，矛盾的结论仍需进一步研究证实’I7患者常有中枢神经系统颅内压(D a)的增高，其机制不甚清楚，可能与脑脊液的吸收障碍有关，对于怀疑 I7的所有患者均应检测颅内压，目前降低颅内压的办法有反复腰穿引流或腰椎置管引流或脑脊液脑室腹腔分流术，而乙酰唑胺治疗高颅内压的疗效欠佳［%5］’$4!肺隐球菌病隐球菌主要经肺进入机体而发病，免疫功能低下的宿主具有发生肺隐球菌病的高危因素，但肺隐球菌病同样可以发生于免疫功能正常宿主’局限性肺疾病的患者血清中通常难以检测到隐球菌抗原［%#］，如果血清中抗原滴度上升则提示该患者有肺外播散的可能’对于肺隐球菌病的治疗目前尚缺乏前瞻性的研究，治疗方案来源于无对照的病例报告以及小样本患者的研究’只有轻至中度肺部症状的无肺外播散的免疫功能正常患者通常给予氟康唑(/""8<+T)治疗，疗程#e%!个月，如果患者不能耐受氟康唑，可选用伊曲康唑(!""e/"" 8<+T)治疗，疗程#e%!个月’新的药物如泊沙康唑与伏立康唑也可应用，但尚需临床研究进一步证实其疗效’另一方案为G8K("45e%8<$c<)%$ T)%)治疗，总量为%"""e!"""8<［%"］，对于严重肺疾病的患者可采用与中枢神经系统同样的治疗方案加以治疗’对于免疫功能低下的肺隐球菌病患者，通常会发生肺外播散，因此在该类患者中均推荐做腰椎穿刺检查以及血清抗原监测，如果患者已确诊 I7(肺外播散或患有严重肺隐球菌病，其治疗方案同免疫抑制的中枢神经系统隐球菌病患者’在免疫抑制患者中，维持治疗是必须的［%"］’在艾滋病患者中，如果患者已接受YGG,[或其免疫功能改善( F/m %""+)H)可以中断维持治疗，如果患者不能耐受氟康唑，可以选用伊曲康唑(!""e/""8<+T)终身治疗’对于表现为孤立的肺结节患者可考虑外科手术治疗，也可达到治愈的目的［%6］’因剖腹探查或误诊为肿瘤或其他疾病而行手术切除者，术后应常规应用抗真菌药治疗，疗程至少!个月［%%］’$4$非中枢神经系统(肺隐球菌病除中枢神经系统与呼吸道外，隐球菌病可以发生于机体的任何器官’其中以皮肤感染最为常见’对于多数患者而言，皮肤隐球菌病继发于血源播散，但也有少数报道为原发性隐球菌感染’隐球菌还可以感染前列腺，但是该类患者抗真菌治疗效果不佳’该类患者临床报道不多，多为病例报告，通常为播散性感染，可参照中枢神经系统隐球菌病方案进行治疗’原发性皮肤隐球菌感染的治疗可以采用氟康唑，!""e/""8<+T，治疗%e$个月，亦可采用外科手术治疗［%&］’R展望隐球菌病具有较高的发病率和病死率，已经引起了国内外学者的高度关注，其发病机制和治疗策略是研究的重点’通过佐剂免疫治疗，提高机体的细胞与体液抗真菌免疫反应从而改善机体对抗真菌治疗的反应，是目前研究的热点’使用隐球菌荚膜的单克隆抗体治疗隐球菌病已经取得了一定的进展，隐球菌荚膜多糖抗体可以增强巨噬细胞(中性粒细胞(嗜酸性粒细胞和小胶质细胞对新生隐球菌的吞噬和杀伤作用［%*］，鼠来源的荚膜特异性单克隆抗体治疗!"例隐球菌病的一期临床研究在国外已经完成［!"］，高剂量的单克隆抗体可以暂时降低血清中多糖抗原的水平，但肌痛(背痛以及短暂的荨麻疹反应是主要的副作用，其临床疗效仍需进一步研究’[1%型细胞因子DU()+也被用于 I7的治疗，DU()+可与G8K协同作用抑制细胞内新生隐球菌的生长， I7幸存者脑脊液中的DH)#( DU()+([(U)*和DH)&要明显高于死亡者［!%］’DU() +还可以降低脑脊液中的隐球菌负荷，目前仍需通过大规模临床实验验证其疗效’鉴于免疫治疗目前尚处在萌芽阶段，开发新的高效杀真菌活性药物及低毒性药物仍是我们急需解决的问题’参考文献［%］,:RRMN I，JA;T89Q FH4a19N89@AR1MN92C AZ@NC2RA@A@@AS:S［P］47>2MNR_2:Q a19N89@AR1MN，!""*，%"(%5):!/$$)!//$4［!］HANR1A;9NC_，aA:09R J，]M;;MN 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肺隐球菌病的诊治进展35页PPT
40、学而不思则罔，思而不学则殆。——孔子
谢谢！
36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
exie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力做你应该做的事吧。——美华纳
肺隐球菌病的诊治进展
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
伏立康唑治疗隐球菌感染的研究进展(全文)
伏立康唑治疗隐球菌感染的研究进展（全文）伏立康唑(C16H14N5OF3)是一种新型三唑类抗真菌药，其具有广谱、强效、耐受性较好等优点，作为氟康唑的衍生物，它用氟嘧啶基取代了氟康唑的三唑环部分，并增加了一个甲基。
结构上的改变使得伏立康唑能高度选择性抑制多种真菌细胞膜的麦角甾醇的生物合成，比氟康唑抗菌谱更广，杀菌效力更强，其可杀伤包括曲霉菌在内的多种真菌。
此外，伏立康唑还能调节免疫，诱导单核细胞内的Toll样受体2、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、核因子κB 的表达[1]。
因此，伏立康唑在临床中应用广泛，现将就其药理作用、基础研究及其在隐球菌感染中的治疗作如下综述。
1 伏立康唑的药理作用伏立康唑主要由肝微粒体中细胞色素P450异构酶CYP2C19、CYP2C9及CYP3A4催化通过氟嘧啶环的N-氧化、氟嘧啶的羟基化和甲基羟基化途径来代谢清除[2]。
同时，它又是CYP2C19和CYP2C9的强抑制剂，CYP3A4的中度抑制剂，故其可影响很多经肝药酶代谢的其他药物在体内的代谢[3]，适当地调整药物剂量、监测血药浓度及不良反应便显得尤为重要。
伏立康唑具有较短的抗生素后效应[4]，其半衰期随血浆浓度而变，在标准剂量给药下其半衰期平均为6 h，为达到有效血药浓度，一般需要每日2次给药。
其可口服或注射给药，口服吸收快而完全，且不受胃内酸碱度影响，生物利用度超过其他三唑类抗真菌药(>85%～90%)，给药后1～2 h便可迅速达到较高的血药浓度[1]。
不管通过哪种途径给药，给药48 h后伏立康唑几乎可以清除殆尽，仅剩下不到5%的原型药物经肾排出[1]。
伏立康唑的药代动力学有较大的变异性，尤其是CYP2C19基因多态性对于伏立康唑的药代动力学具有重要影响，据统计，约1/5的亚洲人属于伏立康唑慢代谢型[5,6]。
伏立康唑的治疗窗较窄，血药浓度过高容易诱发不良反应，而过低则会影响疗效[1]，所以监测血药浓度对于药物治疗的有效性至关重要。
肺部感染的诊断和治疗新进展
肺部感染的诊断和治疗新进展近年来，肺部感染在全球范围内仍然是一种常见且严重的疾病。
由于病原体不断进化，抗生素耐药性的增加，肺部感染的诊断和治疗面临着新的挑战。
然而，随着医学技术的不断发展和新技术的应用，肺部感染的诊断和治疗也取得了新的进展。
本文将介绍近年来肺部感染诊断和治疗领域的新进展。
一、诊断新进展1. 基因测序技术的应用基因测序技术的出现，为肺部感染的诊断提供了新的手段。
通过对患者的呼吸道样本进行基因测序，可以快速准确地确定感染的病原体。
与传统的培养方法相比，基因测序技术不受培养条件的限制，可以检测到更多种类的细菌、病毒和真菌，提供了更全面的诊断信息。
2. 免疫学检测方法的改进免疫学检测方法是肺部感染诊断的常用手段之一。
近年来，免疫学检测方法在特异性和敏感性方面得到了进一步的改进。
例如，新型免疫学检测方法可以在短时间内检测到病原体的抗原或抗体，提高了诊断的准确性和快速性。
3. 影像学技术的应用肺部感染的影像学检查在诊断中起着重要的作用。
传统的X线检查已经逐渐被高分辨率CT（computed tomography）所取代。
高分辨率CT可以更清晰地显示肺部病变，提供更准确的诊断信息。
此外，结合人工智能和机器学习技术，可以实现对影像学数据的自动分析和诊断，进一步提高了肺部感染的诊断水平。
二、治疗新进展1. 个体化治疗个体化治疗是当前肺部感染治疗的热点之一。
通过采集患者的生理数据、遗传信息以及病原体的基因序列等信息，结合大数据和人工智能的分析，可以针对患者的个体差异性，制定出最适合其的治疗方案。
这不仅可以提高治疗效果，还可以减少不必要的药物使用和副作用。
2. 药物研发和创新随着肺部感染病原体的不断进化和抗生素耐药性的增加，传统的治疗方法逐渐显示出局限性。
因此，药物研发和创新成为治疗新进展的重要方向。
研究人员不断寻找新的抗菌药物，并通过改进现有药物的性能和剂型，提高治疗效果和患者的便利性。
3. 光敏剂治疗光敏剂治疗是一种新兴的治疗方法，通过将光敏剂注入患者体内，再利用特定波长的光照射病变部位，可选择性地杀死病原体。
肺隐球菌感染的诊治进展
新型隐球菌革兰氏染色
荚膜
新型隐球菌形态（印度墨汁负染色）
流行病学
多为散发，年发病率约为0.4/10万~0.9/10万 有免疫功能损害者，尤其是HIV感染者，肺 隐球菌发病率约为6%-10% 危险因素：AIDS患者、长期激素治疗、器 官移植、恶性肿瘤、糖尿病、结节病、慢 性肺部疾病
流行病学
肺外表现
上腔静脉阻塞 Pancoast综合征 Horner综合征 嗜酸粒细胞性肺炎 气胸及纵隔气肿 胸壁累及
实验室检查
血液学检查：白细胞计数可以有轻至中度 升高，中后期可出现血红蛋白及细胞数减 少
影像学改变
孤立或多个结节影,直径大于5mm,一般为2～ 10cm,可见到支气管影; 多发小结节状阴影,双肺分布粟粒状阴影,或 网状结节影样间质改变; 炎症浸润病变,可呈小片状、节段性或叶性 分布；
治疗方法
病原学检查阳性，但无症状且免疫功能正 常者 治疗：密切观察，不需用药，或口服氟康 唑200-400mg/d，3-6个月。
治疗方法
症状轻到中度，免疫功能正常者
治疗： 口服氟康唑200-400mg/d，6-12个月 或伊曲康唑200-400mg/d，6-12个月， 或两性霉素B 0.5-1.0mg/kg.d（总剂量1-2g）
隐球菌感染与宿主免疫
细胞免疫在防止隐球菌感染中起主要作用
肺泡巨噬细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞 是感染起始阶段最主要的免疫细胞，它们 决定着病原菌被清除还是在肺表现可分 为： 无症状型 慢性型 急性型
无症状型
患者多为免疫功能正常者 任何的临床症状。 绝大多数的病例是在接受胸部x线透视时偶 然发现的，
肺隐球菌病临床诊疗进展
肺隐球菌病临床诊疗进展
韩文雅;周阳煜;王梅芳;薛新颖
【期刊名称】《中国防痨杂志》
【年(卷),期】2024(46)7
【摘要】肺隐球菌病是呼吸道吸入隐球菌引发的侵袭性真菌病,既可见于免疫功能低下者,也可见于免疫功能正常人群。
隐球菌病最初影响患者肺部,可出现全身播散,如脑、血液等播散。
其中,隐球菌脑膜炎是导致患者死亡的主要并发症。
近年来,肺隐球菌病的发病率呈增长趋势,而其临床表现缺乏特异性,易出现误诊和漏诊。
笔者对肺隐球菌病的诊疗进展进行综述,旨在加强临床医生对该疾病的认识及重视程度,以提高该疾病的早诊早治率,改善患者预后。
【总页数】9页(P830-838)
【作者】韩文雅;周阳煜;王梅芳;薛新颖
【作者单位】湖北医药学院附属十堰市太和医院呼吸与危重症医学科;首都医科大学附属北京世纪坛医院呼吸与危重症医学科
【正文语种】中文
【中图分类】R563
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大会暨医学影像规范化诊疗新进展学习班暨分子影像学研究进展与应用学习班征文及参会通知4.辽宁省肺隐球菌病51例临床诊疗分析5.1例肺隐球菌病误诊为肺结核病例的临床诊疗分析
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肺部真菌感染的诊断和治疗进展
肺部真菌感染的诊断和治疗进展肺部真菌感染居深部真菌感染的首位。
近年来，随着免疫功能低下人群(恶性肿瘤、器官移植、艾滋病)的增多、抗生素的长期广泛使用、人口的老龄化及对真菌感染认识的提高和诊断技术的改进，肺部真菌感染的发病率逐年上升。
由于临床表现无特异性，常导致治疗不及时，加之受基础疾病的影响，病死率显著增加。
本文就条件致病性真菌引起肺部感染的治疗进展作一综述。
1 肺部真菌感染的病原学特征根据真菌的致病性可将其分为致病性真菌和条件致病性真菌，前者包括球孢子菌、副球孢子菌、组织胞浆菌等，主要引起外源性感染，一般有明显的地域分布，可侵犯免疫功能正常者。
临床常见的真菌感染多为条件致病性真菌感染，条件致病性真菌除存在于空气、土壤外，还分布于人体的皮肤、口腔、鼻咽、消化道、生殖道和医疗器械中，以念珠菌、曲霉、隐球菌和毛霉菌多见，与长期应用抗生素、免疫抑制剂和恶性肿瘤的放化疗等有关。
念珠菌属中白色念珠菌引起的肺部真菌感染占第一位。
近年来由于广泛使用氟康唑防治真菌感染，而该药对白色念珠菌有较好的疗效，导致白色念珠菌比例减少，非白色念珠菌(如平滑念珠菌、克柔念珠菌)开始增加[1]。
曲霉菌属中侵袭性曲霉菌感染自20世纪90年代以来有上升趋势，多见于在血液肿瘤化疗、骨髓、肝脏、和肺脏移植的患者。
2 肺真菌病的诊断2.1症状和体征肺真菌病可引起一系列症状和体征，但没有特异性，不能借此确诊。
常见症状如发热、咳嗽、咳痰、胸痛、血痰或咯血等，肺部检查可以闻及湿啰音，有时有肺实变征或胸腔积液征[2]。
2.2胸部X线肺真菌病的胸部X线表现呈多形性，如肺纹理增重、斑点或斑片状阴影、肺实变、弥漫性小结节、块状影、空洞、胸腔积液征象等。
较易误诊为支气管炎、细菌性肺炎、肺癌、肺结核、转移性肺癌等。
上述X线征象大多无特异性，当然典型的肺曲球菌是诊断的有力佐证[3]。
2.3有关病史询问病史对于肺真菌的诊断至关重要，也是诊断肺真菌病的重要线索和依据。
肺隐球菌感染的诊治进展PPT课件
染者一般要氟康唑终身维持。
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手术治疗
不推荐 对于有类肿瘤性损害者，或手术目的为了
排除肺部恶性疾病者，可考虑手术治疗
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小结
肺隐球菌感染多为散发 对免疫功能缺陷，尤其是HIV阳性的患者，
如果肺内发现结节，要警惕该病 一旦确诊肺隐球菌病，必须常规行脑脊液
然发现的，
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慢性型
常为隐匿性起病 表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热、夜间盗
汗、气急、体重减轻、全身乏力和咯血 查体一般无阳性发现
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急性型
较为少见，多见于AIDS患者 临床上表现为高热、显著的气促和低氧血症 与肺孢子菌性肺炎(PCP)十分相似。 查体除气促和发绀外，有时双肺可闻及细湿
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2
病原学
隐球菌属包括37个种和8个变种，致病菌主 要是新型隐球菌，1894年Sanfelice首次发 现。
广泛存在于土壤和鸽粪中 根据荚膜抗原性的不同，新生隐球菌有A、
B、C、D四个血清型，国内以A型居多，其 次为B型和D型
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3
病原学
血清A型为格卢比变种（var grubii） 血清D型为新型变种（var neoformans） 血清B、C型主要为格特变种（var gattii）
感染 3、症状轻重程度
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治疗方法
病原学检查阳性，但无症状且免疫功能正 常者
治疗：密切观察，不需用药，或口服氟康 唑200-400mg/d，3-6个月。
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治疗方法
症状轻到中度，免疫功能正常者
治疗： 口服氟康唑200-400mg/d，6-12个月 或伊曲康唑200-400mg/d，6-12个月， 或两性霉素B 0.5-1.0mg/kg.d（总剂量1-
肺隐球菌病诊治
新生隐球菌痰墨汁染色
隐球菌病的组织病理学
组织学特点
Immunochemistry
PAS
阿申蓝染色
H&E
成人及重症患者肺部真菌感染诊治指南
美国胸科学会
Limper AL,et al. on behalf of the American Thoracic Society Fungal Working Group. Am J Respir Crit Care Med ,2011,183, 96–128
治疗5月后 隐球菌乳胶 凝集试验1:64 18个月后1:８
肺隐球菌病
男，68岁。隐球菌乳 胶凝集试验1:640 氟康唑治疗 400mg/d,2周 序贯口服200mg/d
肺隐球菌病
治疗2周后 隐球菌乳胶凝集 试验1:320
肺隐球菌病
治疗6周后 隐球菌乳胶 凝集试验1:160
肺隐球菌病
治疗4月后 隐球菌乳胶 凝集试验1:80 ８个月后转阴性
India ink preparation of cerebrospinal fluid from a patient with cryptococcal meningitis showing a budding yeast cell of C. neoformans surrounded by a characteristic wide gelatinous capsule.
肺隐球菌的临床表现
临床表现差异极大 无症状体征 轻微的呼吸道症状 重症肺炎，急性呼吸衰竭 脑膜炎，脑膜脑炎
肺隐球菌病的临床表现
症状和体征 发热、咳嗽、以干咳为主或有少量痰液；可有胸痛 和气急；其它症状包括少量咯血、盗汗、乏力和体 重减轻。 根据患者免疫状态的不同，可形成两种表现。 无症状者：见于免疫机制健全者，组织学上表现 为肉芽肿病变 重症患者：显著气急和低氧血症，并常伴有基础 疾病和免疫抑制状态；X线显示弥散性病变；组织 学仅见少数炎症细胞，但可见有大量病原菌。
肺隐球菌病诊治进展
肺隐球菌病诊治进展【摘要】肺隐球菌病是一种由于吸入隐球菌孢子而引起的肺部急性、亚急性或慢性真菌病，在免疫功能正常和低下者中均可发生，其临床表现及影像学与患者的免疫状况息息相关，但无特异性，容易误诊或延迟诊断致病情恶化。
本文就肺隐球菌病的流行病学、发病机制、临床影像特点、诊断和治疗作一简要综述，以加强临床医生对诊断和治疗的重视。
肺隐球菌病是指主要经呼吸道吸入环境中的新生隐球菌或格特隐球菌而引起的一种急性、亚急性或慢性肺部真菌病，是一种机会性感染疾病。
近年来，随着诊断技术的提高及人们体检意识的增强，肺隐球菌病的发病率和报道逐年增多，因其临床及影像学表现缺乏特异性，易导致误诊与漏诊，须引起临床医生的重视。
1. 流行病学新生隐球菌和格特隐球菌是隐球菌中最主要的致病菌种。
易侵入中枢神经系统，导致隐球菌性脑膜炎。
肺部和皮肤也是常见的感染部位，黏膜、骨骼及肝脏等组织亦可发生。
肺隐球菌病既往被认为主要发生在人类免疫缺陷病毒感染、实体器官移植、长期接受糖皮质激素治疗等免疫缺陷宿主中。
然而近年来，免疫功能正常的肺隐球菌病患者的比例呈上升趋势。
我国一项HIV阴性宿主肺隐球菌病多中心临床研究显示，在纳入研究的457例肺隐球菌病患者中，87.75%（401/457）无已知免疫缺陷。
新生隐球菌分为格鲁比变种、新生变种及混合变种，血清型分别为A型、D型及AD型，基因型为VNⅠ-VNⅣ。
感染新生隐球菌的患者临床上90%为血清A型，即格鲁比变种，其中94%～98%基因型为VNⅠ；格特隐球菌的血清型主要为B型和C型，基因型为VGⅠ-VGⅣ，我国感染的格特隐球菌主要为VGⅠ型菌株。
VGⅡ型菌株在我国较少报道，感染者主要为免疫功能正常的男性，且多有中枢神经系统受累症状。
新生隐球菌广泛分布于世界各地的环境中，常见于干燥鸽粪中。
鸟禽类是人类隐球菌病的重要传染源。
而格特隐球菌的分布则多限于澳洲、非洲、东南亚和北美洲。
隐球菌病多为散发性，偶呈爆发性流行。
隐球菌肺炎痊愈的标准
隐球菌肺炎痊愈的标准隐球菌肺炎是一种由隐球菌引起的肺部感染，通常发生在免疫系统受损的人群中。
隐球菌是一种真菌，存在于土壤、鸟粪和植物中，可以通过呼吸道进入人体。
对于免疫系统正常的人来说，隐球菌通常不会引起疾病，但对于免疫系统受损的人群，特别是艾滋病患者、器官移植术后患者和接受免疫抑制剂治疗的人来说，隐球菌肺炎可能会成为严重的健康威胁。
隐球菌肺炎的治疗通常需要长期的抗真菌药物治疗，并且需要严密的监测和管理。
在治疗过程中，病人需要遵循一定的标准来评估痊愈情况，以确保疾病得到有效控制。
下面将介绍隐球菌肺炎痊愈的标准，帮助病人和医生更好地了解治疗过程和痊愈标准。
首先，隐球菌肺炎痊愈的标准之一是临床症状的改善。
在治疗过程中，病人通常会出现发热、咳嗽、呼吸困难等症状，而在治疗有效后，这些症状会逐渐减轻甚至消失。
通过观察病人的临床症状的改善情况，可以初步判断治疗的有效性和痊愈的可能性。
其次，影像学检查结果的改善也是评估隐球菌肺炎痊愈的重要标准之一。
隐球菌肺炎患者通常会进行X光、CT等影像学检查，以评估肺部病变的情况。
在治疗有效后，肺部病变会逐渐减轻甚至消失，这些改善的影像学检查结果可以作为痊愈的重要依据。
此外，隐球菌肺炎痊愈的标准还包括真菌培养和血清学检测结果的阴性转化。
在治疗过程中，医生通常会通过真菌培养和血清学检测来监测病原体的存在和数量。
当这些检测结果转为阴性时，表明病原体已经被有效清除，痊愈的可能性较大。
最后，免疫学指标的恢复也是评估隐球菌肺炎痊愈的重要标准之一。
隐球菌肺炎通常发生在免疫系统受损的人群中，因此监测免疫学指标的恢复情况对于评估痊愈至关重要。
当免疫学指标恢复到正常范围时，痊愈的可能性较大。
综上所述，隐球菌肺炎痊愈的标准包括临床症状的改善、影像学检查结果的改善、真菌培养和血清学检测结果的阴性转化以及免疫学指标的恢复。
在治疗过程中，病人和医生需要密切合作，严格遵循这些痊愈标准，以确保疾病得到有效控制，最终实现痊愈。
隐球菌的诊治进展
隐球菌病的并发症 IRIS（免疫重建炎症综合征）
学者观察到,部分HIV/AIDS患者在开始HAART后,
当患者免疫功能得到部分恢复时,其机会性感染
症状反而加重,甚至死亡。把这种现象称为免疫
重建炎症综合征immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS。
隐球菌病诊治进展
指南指出了治疗的三个关键原则：
1、脑膜脑炎采用杀菌剂诱导治疗，如多烯
类联合氟胞嘧啶，随后氟康唑维持治疗；
2、颅内压升高和（或）IRIS（免疫重建炎
症综合征）的早期治疗至关重要；
3、肾功能损害的患者可以使用两性霉素B含
脂制剂。
HIV感染患者隐球菌脑膜脑炎的抗真菌治疗
器官移植受者隐球菌脑膜脑炎治疗方案
隐球菌肺疾病的治疗
氟康唑400mg/d至少6-12月
替代：伊曲康唑400mg/d 免疫受损患者
诱导：两性霉素B0.5-0.7mg/d/kg或 脂质体±氟胞嘧啶2-4周 巩固：氟康唑400mg/d，8-10周，氟 康唑200mg/d至少6-12月
免疫正常患者
无症状或轻症：氟康唑400mg/d612月
NIAID指南（变态反应性和感染性疾病பைடு நூலகம்会）
对于免疫正常宿主的局限性肺隐球菌病必须保证严密的观察。在有症 状的病例，建议使用氟康唑，200-400mg/d，共3-6个月 泌尿系、皮肤感染者200-400mg/d，共3-6个月。 不能耐受氟康唑，伊曲康唑 200-400mg/d，共6-12个月是一种可接 受的选择方案。 对于健康宿主的CNS感染，标准的方案是采用两性霉素B和5-FC联合 治疗2周，然后使用氟康唑400mg/d至少10周，根据病人的临床状况， 氟康唑巩固治疗6-12个月。 对于HIV阴性的免疫抑制患者，不管其感染部位，均需按CNS感染治 疗。 HIV感染的隐球菌病例均需治疗。需终生维持抗真菌治疗。非CNS感 染的严重病例，可选择氟康唑400mg/d和5-FC（100-150mg/kg/d)的 联合治疗10周，然后氟康唑维持治疗。
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慢性型
常为隐匿性起病
表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热、夜间盗 汗、气急、体重减轻、全身乏力和咯血 查体一般无阳性发现
急性型
较为少见，多见于AIDS患者 临床上表现为高热、显著的气促和低氧血症 与肺孢子菌性肺炎(PCP)十分相似。 查体除气促和发绀外，有时双肺可闻及细湿 啰音，极少数患者并发胸腔积液而出现相应 临床体征。
治疗方法
症状轻到中度，但免疫功能异常
治疗： 氟康唑或伊曲康唑200-400mg/d，终身使用 或氟康唑400mg/d+氟胞嘧啶100-150mg/kg· d， 10周
治疗方法
重症或伴有CNS感染者
治疗 两性霉素B0.7-1.0mg/kg/d+氟康唑100mg/kg/d，610周； 或两性霉素B0.7mg/kg/d+5-氟胞嘧啶100mg/kg/d， 2周，然后口服氟康唑400mg/d，10周 是否需要氟康唑维持治疗视情况而定，对于HIV 感染者一般要氟康唑终身维持。
ห้องสมุดไป่ตู้
治疗方法
病原学检查阳性，但无症状且免疫功能正 常者 治疗：密切观察，不需用药，或口服氟康 唑200-400mg/d，3-6个月。
治疗方法
症状轻到中度，免疫功能正常者
治疗： 口服氟康唑200-400mg/d，6-12个月 或伊曲康唑200-400mg/d，6-12个月， 或两性霉素B 0.5-1.0mg/kg.d（总剂量1-2g）
临床诊断
结合病史、呼吸道症状及胸部X线表现，对 怀疑病例尽早行病原学检查 确诊依据： 1、病理学检查（包括手术标本、经皮肺穿刺 标本、经纤支镜活检标本） 2、呼吸道、脑脊液、病灶内脓液穿刺标本的 病原学涂片和培养
治疗策略
隐球菌感染的治疗策略要根据病变部位与 宿主的免疫状况而定 治疗前评估： 1、免疫功能是否正常 2、是否合并有中枢神经系统（CNS）隐球菌 感染 3、症状轻重程度
隐球菌感染与宿主免疫
细胞免疫在防止隐球菌感染中起主要作用
肺泡巨噬细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞 是感染起始阶段最主要的免疫细胞，它们 决定着病原菌被清除还是在肺内繁殖。
临床表现
无特异性，轻重不一，根据临床表现可分 为： 无症状型 慢性型 急性型
无症状型
患者多为免疫功能正常者 任何的临床症状。 绝大多数的病例是在接受胸部x线透视时偶 然发现的，
手术治疗
不推荐
对于有类肿瘤性损害者，或手术目的为了 排除肺部恶性疾病者，可考虑手术治疗
小结
肺隐球菌感染多为散发 对免疫功能缺陷，尤其是HIV阳性的患者， 如果肺内发现结节，要警惕该病 一旦确诊肺隐球菌病，必须常规行脑脊液 检查，排除中枢神经系统感染
药物治疗为首选，根据免疫状态及症状轻 重分级治疗
病原学
隐球菌属包括37个种和8个变种，致病菌主 要是新型隐球菌，1894年Sanfelice首次发现。 广泛存在于土壤和鸽粪中 根据荚膜抗原性的不同，新生隐球菌有A、 B、C、D四个血清型，国内以A型居多，其 次为B型和D型
病原学
血清A型为格卢比变种（var grubii） 血清D型为新型变种（var neoformans） 血清B、C型主要为格特变种（var gattii）
传染源：鸽粪被认为是最重要的传染源， 但至今未发现动物-人，以及人-人之间直接 传播的证据 可能的传播模式：鸽粪→气溶胶颗粒→吸 入肺泡→发病
隐球菌感染与宿主免疫
隐球菌入侵不一定发病，宿主的免疫状态 起决定作用 免疫正常：可能仅有放射学改而无症状 免疫抑制：全身播散、症状严重，尤其是 肺部和中枢神经系统
肺隐球菌感染的诊治 进展
广州市第一人民医院呼吸内科 赵子文
概况
肺隐球菌病（pulmonary cryptococcosis）为 新生隐球菌感染引起的亚急性或慢性内脏 真菌病。主要侵犯肺和中枢神经系统，也 可以侵犯骨骼、皮肤、粘膜和其他脏器。
近年来，其发病率有逐渐增加的趋势，尤 其在免疫功能缺陷的人群中，如恶性肿瘤 的放疗、化疗、器官移植、获得性免疫缺 陷综合征(AIDS)等，可以造成严重的后果
肺外表现
上腔静脉阻塞 Pancoast综合征 Horner综合征 嗜酸粒细胞性肺炎 气胸及纵隔气肿 胸壁累及
实验室检查
血液学检查：白细胞计数可以有轻至中度 升高，中后期可出现血红蛋白及细胞数减 少
影像学改变
孤立或多个结节影,直径大于5mm,一般为2～ 10cm,可见到支气管影; 多发小结节状阴影,双肺分布粟粒状阴影,或 网状结节影样间质改变; 炎症浸润病变,可呈小片状、节段性或叶性 分布；
新型隐球菌革兰氏染色
荚膜
新型隐球菌形态（印度墨汁负染色）
流行病学
多为散发，年发病率约为0.4/10万~0.9/10万 有免疫功能损害者，尤其是HIV感染者，肺 隐球菌发病率约为6%-10% 危险因素：AIDS患者、长期激素治疗、器 官移植、恶性肿瘤、糖尿病、结节病、慢 性肺部疾病
流行病学
空洞、纤维化、胸腔积液与肺门淋巴结肿 大等。
病原学诊断
传统真菌镜检和培养是肺部新生隐球菌感 染诊断的重要依据
几种重要的检查方法
普通痰涂片及培养：阳性低于25%
肺穿刺或细针活检或经支纤镜防污染毛刷， 阳性率：，重要意义
隐球菌抗原（新生隐球菌荚膜多糖）：简 便、快速、有效
病理学
此处为肺内新型隐球菌感染的显微镜图像。存在许多生 物体，每个生物体有个大粘液状的囊,此囊使在视野内不 太清晰的每个细胞核周围呈现一个清晰亮区