第36章 抗菌药物概论
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抗菌药物概论
2019-11-13
谢谢聆听
1
化学治疗（chemotherapy） 化疗药物： 抗微生物药：抗菌药、抗真菌药、
抗病毒药 抗寄生虫药 抗肿瘤药
2019-11-13
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2
机体、抗菌药物 及病原微生物的相互作用关系
2019-11-13
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3
一、抗菌药物的基本概念
抗菌药 能抑制或杀灭细菌，用于预防和治
羧苄西林 carbenicillin 不耐酸，注射。
哌拉西林 piperacillin
2019-11-13
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18
二、头孢菌素类
头孢菌素类（cephalosporins）是由头 孢菌素C，水解得到母核7-ACA接上不同的 侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性 基团也是‐内酰胺环，与青霉素类有相似 的理化特性、生物活性、作用机制和临床 应用。
更广 G+ < 1、2代 G- > 1、2代 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效
较稳定 高度稳定
较一 代轻
基本无
代表药
头孢噻吩，头孢唑林 头孢氨苄，头孢拉定 头孢羟氨苄，
头孢孟多 头孢呋辛 头孢西丁
头孢噻肟 头孢哌酮 头孢曲松 头孢他定
第四代
2019-11-13
G+作用增强 G- >3 代 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效
٭第三、四代头孢菌素偶见二重感染； ٭头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血 酶原血症或血小板减少。
2019-11-13
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22
三、其他β-内酰胺类抗生素
（一）碳青霉烯类 亚安培南（imipenem）特点：抗菌谱广，
抗菌作用强，耐酶且稳定，缺点是被肾脱氢 肽酶Ι（DHP-1）降解失活，口服无效。
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化学治疗（chemotherapy） 化疗药物： 抗微生物药：抗菌药、抗真菌药、
抗病毒药 抗寄生虫药 抗肿瘤药
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机体、抗菌药物 及病原微生物的相互作用关系
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一、抗菌药物的基本概念
抗菌药 能抑制或杀灭细菌，用于预防和治
羧苄西林 carbenicillin 不耐酸，注射。
哌拉西林 piperacillin
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二、头孢菌素类
头孢菌素类（cephalosporins）是由头 孢菌素C，水解得到母核7-ACA接上不同的 侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性 基团也是‐内酰胺环，与青霉素类有相似 的理化特性、生物活性、作用机制和临床 应用。
更广 G+ < 1、2代 G- > 1、2代 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效
较稳定 高度稳定
较一 代轻
基本无
代表药
头孢噻吩，头孢唑林 头孢氨苄，头孢拉定 头孢羟氨苄，
头孢孟多 头孢呋辛 头孢西丁
头孢噻肟 头孢哌酮 头孢曲松 头孢他定
第四代
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G+作用增强 G- >3 代 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效
٭第三、四代头孢菌素偶见二重感染； ٭头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血 酶原血症或血小板减少。
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三、其他β-内酰胺类抗生素
（一）碳青霉烯类 亚安培南（imipenem）特点：抗菌谱广，
抗菌作用强，耐酶且稳定，缺点是被肾脱氢 肽酶Ι（DHP-1）降解失活，口服无效。
抗菌药物概论
（2）避免局部用药
（3）控制预防用药 （4）合理联合用药
常见病原微生物
金葡菌 疖、痈、呼吸道感染、肺 炎、尿路感染、败血症、 脑膜炎、骨髓炎、心包 炎 、 蜂窝组织炎、丹毒、上呼 吸道感染、猩红热、败血 症 大叶性肺炎、脑膜炎 青霉素首选；四 环素、红霉素、 庆大毒素、先锋 霉素 青霉素首选
溶血性链球 菌
2.2 影响胞浆膜通透性
磷脂质 蛋白质 ——屏障、运输 多粘菌素类抗生素 胞浆膜通透性增加 导致菌体内的蛋白质 核苷酸、氨基酸、 糖和盐类等外漏， 从而使细菌死亡 真菌细胞膜
细菌细胞膜
类固醇 蛋白质 ——屏障、运输
制霉菌素、两性霉素
2.3 抑制蛋白质合成
细菌——原核细胞 30S亚基 四环素 氯霉素、林可霉素 和大环内酯类 终止
③其它酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭 活氯霉素；产生酯酶灭活大环内酯类抗生素； 金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉 素。
b.改变细菌胞浆膜通透性
（1）细菌可通过各种途径使抗菌药物不易进入菌体，如革兰阴
性杆菌的细胞外膜对青霉素G等有天然屏障作用 （2）绿脓杆菌和其他革兰阴性杆菌细胞壁水孔或外膜非特异性
抑制细胞壁粘肽的合成
N-乙酰胞壁酸前体 磷霉素
N-乙酰胞壁酸 消旋酶 环丝氨酸↗ ↘ 合成酶
N-乙酰胞壁酸五肽
-内酰胺类 万古霉素 杆菌肽 转肽酶 二糖聚合物 粘肽 直链十肽
胞浆内
胞浆膜
细胞膜外
2.1 抑制细菌细胞壁合成
这类药物使细菌细胞壁损伤，菌体内的高渗 透压，在等渗环境中水分不断渗入，致使细菌膨 胀、变形，在自溶酶影响下，细菌破裂溶解而死 亡——繁殖期杀菌药。
a.产生灭活酶
②氨基苷类抗生素钝化酶：细菌在接触氨基苷类 抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用，常 见的氨基苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和 磷酸化酶，这些酶的基因经质粒介导合成，可 以将乙酰基、腺苷酰基和磷酰基连接到氨基苷 类的氨基或羟基上，使氨基苷类的结构改变而 失去抗菌活性。
第36章抗菌药物概论
第三十六章
抗菌药物概论
汤文璐
M.D. 副教授
复旦大学 药学院 药理教研室
36章
内容
? 第一节 常用术语 ? 第二节 抗菌药物的作用机制 ? 第三节 细菌耐药性的产生及其机制 ? 第四节 抗菌药物合理应用原则
化学治疗概念
第一节 常用术语
化学治疗 (简称化疗 )
? 定义 ：用化学药物 抑制或杀灭 机体内的病原 微生物（包括细菌、病毒和其他微生物）、寄生 虫及癌细胞， 消除或缓解 它们所致的疾病。
? 包括： 抗微生物药 (antimicrobial drug) 抗寄生虫药 (antiparasitic drug) 抗癌药(anticancer drug)
化疗药物的分类
第一节 常用术语
化学治疗概念
理想的化疗药 应该对病原体有 选择性毒 性（即强大杀菌作用），而对宿主无害或少 害，毒副作用相对较轻。
抗菌药评价指标
抗菌活性
指药物抑制或杀灭微生物的能力，分体外 与体内两种方法测定 。
体外抗菌活性指标：
? 最低抑菌浓度 ( MIC) ：能够抑制培养基内细菌生 长的最低药物浓度。
? 最低杀菌浓度 (MBC) ：能够杀灭培养基内细菌的 最低药物浓度。
抗菌药评价指标
抑菌药 (bacteriostatic drugs)
抗菌药评价指标
化疗指数ห้องสมุดไป่ตู้(chemotherapeutic index, CI)
动物半数致死量（LD50）和半数有效量 （ED50）之比。 LD50/ED50
安全指数（ safety index ）
5%致死量（LD5）与95%有效量（ED95） 之比。 LD5/ED95
药物治疗效果 ↑ CI↑
抗菌药物概论
汤文璐
M.D. 副教授
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内容
? 第一节 常用术语 ? 第二节 抗菌药物的作用机制 ? 第三节 细菌耐药性的产生及其机制 ? 第四节 抗菌药物合理应用原则
化学治疗概念
第一节 常用术语
化学治疗 (简称化疗 )
? 定义 ：用化学药物 抑制或杀灭 机体内的病原 微生物（包括细菌、病毒和其他微生物）、寄生 虫及癌细胞， 消除或缓解 它们所致的疾病。
? 包括： 抗微生物药 (antimicrobial drug) 抗寄生虫药 (antiparasitic drug) 抗癌药(anticancer drug)
化疗药物的分类
第一节 常用术语
化学治疗概念
理想的化疗药 应该对病原体有 选择性毒 性（即强大杀菌作用），而对宿主无害或少 害，毒副作用相对较轻。
抗菌药评价指标
抗菌活性
指药物抑制或杀灭微生物的能力，分体外 与体内两种方法测定 。
体外抗菌活性指标：
? 最低抑菌浓度 ( MIC) ：能够抑制培养基内细菌生 长的最低药物浓度。
? 最低杀菌浓度 (MBC) ：能够杀灭培养基内细菌的 最低药物浓度。
抗菌药评价指标
抑菌药 (bacteriostatic drugs)
抗菌药评价指标
化疗指数ห้องสมุดไป่ตู้(chemotherapeutic index, CI)
动物半数致死量（LD50）和半数有效量 （ED50）之比。 LD50/ED50
安全指数（ safety index ）
5%致死量（LD5）与95%有效量（ED95） 之比。 LD5/ED95
药物治疗效果 ↑ CI↑
抗菌药物概论
抗菌药物的抗菌谱是临床 选药的基础。
4.抑菌药：是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀
灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、 红霉素类、菌药物，
如青霉素类、头孢 菌素类、氨基苷类 等。
讨论：抑菌药是否同样能达到治疗目的？
5.化学治疗 6.抗生素后效应：细菌与抗生素短暂接触，抗
（二）耐药性的种类
1.固有耐药，又称天然耐药性，是由细菌染色
体基因决定，代代相传，不会改变的，如链球菌 对氨基苷类抗生素天然耐药。
2.获得性耐药，是由于细菌与抗生素接触后，
由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不 被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生β -内酰胺 酶而对β -内酰胺类抗生素耐药。
（三）耐药的机制
机体-抗菌药-细菌之间的关系
人体
抗
反 应
病 力
良
致
不
程
病
过
力
体
内
耐药性
抗菌药物
抗菌作用
细菌
理想抗菌药：具有高选择性及强大的抗菌作用， 能增强机体的免疫能力，又对 图 35-1 宿主-抗菌药 -病原体之间的关系 机体产生极小的不良反应。
3.抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。
（1）广谱抗菌药：指对多种病原微生物有效 的抗菌药，如四环素，氯霉素，第三、四代 氟喹诺酮类，广谱青霉素和广谱头孢菌素。 （2）窄谱抗菌药：指仅对一种细菌或局限于 某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼仅对 结核杆菌有作用，而对其他细菌无效。
生素浓度低于最低抑菌浓度 或消失后，细菌生长仍受到 持续抑制的效应 。
二、抗菌药物作用机制
1.抑制细菌细胞壁的合成（杀菌药， β -内酰胺 类抗生素 ） 2.改变胞浆膜的通透性 （杀菌药，多粘菌素类） 3.抑制蛋白质的合成 （1）30S，（抑菌药，四环素）
抗菌药物概论
四、抗菌药物合理应用原则
1.尽早确定原菌 2.按适应症选药
各种抗菌药物有不同的抗菌谱，即使有相 同抗菌谱的药物还存在药效学和药动学的差 异，故各种抗菌药药物的临床适应症亦有所 不同。
3.抗菌药物的预防应用
目的：防止细菌可能引起的感染。 不适当的预防用药可引起病原菌高度耐药，发生继发感染而 难以控制。
• 2.改变胞质膜的通透性
• 多肽类 —— 增加细菌胞浆膜的通透性 。含有 多个阳离子极性基团和一个脂肪酸直链肽，其 阳离子能与胞质膜中的磷脂结合，使膜功能受 损； • 如：多粘菌素E • 多烯类 —— 增加真菌胞浆膜的通透性 。能选 择性地与真菌胞质膜中的麦角固醇结合，形成 孔道，使膜通透性改变，真菌内的蛋白质、氨 基酸、核苷酸等外漏，造成真菌死亡。 • 如：制霉菌素、两性霉素B
• 药物作用环节：氨基苷类抑制蛋白质合成的全过程；
• 四环素类阻止氨基酰tRNA进入A位，阻碍了肽链的形成，产 生抑菌作用，氯霉素、林可霉素类抑制肽酰基转移酶，大环 内酯类抑制移位酶；氨基糖苷类抗生素终止因子与A位结合， 使合成的肽链不能从核糖体释放出来，致使核糖体循环受阻， 合成不正常或无功能的肽链，因而具有杀菌作用。
IV.
影响主动流出系统
某些细菌能将进入菌体的药物泵出体 外，这种泵因需能量，故称主动流出系统 （active efflux system）。由于这种主 动流出系统的存在及它对抗菌药物选择性 的特点，使大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌 、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯 曲杆菌对四环素、氟喹诺酮类、大环内酯 类、氯霉素、β-内酰胺类产生多重耐药。
• 3.抑制蛋白质的合成
• 药物作用靶点：①氨基糖苷类抗生素阻止30s亚基和70s亚基 合成始动复合物。②四环素类抗生素能与核糖体30s亚基结 合，阻止氨基酸tRNA在30s亚基A位结合，阻碍了肽链的形成， 产生抑菌作用。③氨基糖苷类抗生素阻止终止因子与A位结 合，使合成的肽链不能从核糖体释放出来，致使核糖体循环 受阻，合成不正常或无功能的肽链。
抗菌药物概论(生理药理)
抗生素：指某些微生物（细菌、真菌、放线菌等）产生的具有 抗病原体作用和其他活性的一类物质。
抗菌谱：每种药物抑制或灭杀病原菌的范围称为抗菌谱。 窄谱抗菌药：仅作用于单个菌种或某些菌属称为窄谱抗菌药。 广谱抗菌药：抗菌谱广泛者称为广谱抗菌药。 抗菌活性： 抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。 最低抑菌浓度（MIC）：能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度（MBC）：能杀灭培养基内细菌的最低浓度。
胞浆膜通透性增加，导致菌体的氨基酸、蛋白质 及离子等物质外漏而发挥抑制或杀灭细菌的作用
抑制或干扰细菌细胞蛋白质的合成
氨基苷类、四环素类、大环内酯类和氯霉素
阻止活化氨基酸和tRNA的复合物 与30S上的A位结合
细菌核糖体S70
30S亚基（氨基苷类、四环素类）
抑制始动复合物的形成，阻止终止因子与A位结合 50S亚基（氯霉素、克林霉素、大环内酯类）
β-内酰胺类抗生素可以与PBPs在活性位点上通过共 价键结合，使其失去转肽效应。
各种细菌的细胞膜的PBPs数目及相对分子质量不同 ，因而对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同。 * PBPs结构和数量的改变是细菌对 β-内酰胺类抗生素 产生耐药的一个重要机制。
抑制细胞膜功能
两性霉素B、多黏菌素和制霉菌素
胞浆膜外：通过转肽反应，完成交叉联结，此过程由 转肽酶催化完成。β-内酰胺类抗生素构型与D-丙氨酰 -D-丙氨酸相似，可抑制转肽酶活性而抑制肽聚糖合 成，导致细菌细胞壁合成障碍而死亡。
青霉素结合蛋白（penicillin binding protein, PBPs）
PBPs是广泛存在于细菌表面的一种膜蛋白，可催化 转肽反应，使末端D-丙氨酸脱落，并与邻近多肽形 成网状交叉联结。
N-乙酰葡萄糖胺（NAG） N-乙酰胞壁酸（NAM）
抗菌谱：每种药物抑制或灭杀病原菌的范围称为抗菌谱。 窄谱抗菌药：仅作用于单个菌种或某些菌属称为窄谱抗菌药。 广谱抗菌药：抗菌谱广泛者称为广谱抗菌药。 抗菌活性： 抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。 最低抑菌浓度（MIC）：能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度（MBC）：能杀灭培养基内细菌的最低浓度。
胞浆膜通透性增加，导致菌体的氨基酸、蛋白质 及离子等物质外漏而发挥抑制或杀灭细菌的作用
抑制或干扰细菌细胞蛋白质的合成
氨基苷类、四环素类、大环内酯类和氯霉素
阻止活化氨基酸和tRNA的复合物 与30S上的A位结合
细菌核糖体S70
30S亚基（氨基苷类、四环素类）
抑制始动复合物的形成，阻止终止因子与A位结合 50S亚基（氯霉素、克林霉素、大环内酯类）
β-内酰胺类抗生素可以与PBPs在活性位点上通过共 价键结合，使其失去转肽效应。
各种细菌的细胞膜的PBPs数目及相对分子质量不同 ，因而对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同。 * PBPs结构和数量的改变是细菌对 β-内酰胺类抗生素 产生耐药的一个重要机制。
抑制细胞膜功能
两性霉素B、多黏菌素和制霉菌素
胞浆膜外：通过转肽反应，完成交叉联结，此过程由 转肽酶催化完成。β-内酰胺类抗生素构型与D-丙氨酰 -D-丙氨酸相似，可抑制转肽酶活性而抑制肽聚糖合 成，导致细菌细胞壁合成障碍而死亡。
青霉素结合蛋白（penicillin binding protein, PBPs）
PBPs是广泛存在于细菌表面的一种膜蛋白，可催化 转肽反应，使末端D-丙氨酸脱落，并与邻近多肽形 成网状交叉联结。
N-乙酰葡萄糖胺（NAG） N-乙酰胞壁酸（NAM）
抗菌药概论
CI↑
药物治疗效果↑ 对机体的毒性↓
临床价值↑
微生物的种类
原核生物 细菌、放线菌、 衣原体、支原体、立克次体、螺旋体
真核生物 真菌（霉菌、酵母菌）、原生动物 藻类
非细胞生物 病毒、类病毒、阮病毒等
革 兰 染 色
白喉棒状杆菌
炭疽杆菌
产气荚膜杆菌
气性坏疽（Gas gangrene）是一种严重 的创伤感染，以水肿、产气及全身中毒为特 征，常由几种病原菌混合感染，主要为产气 荚膜杆菌，还有水肿杆菌，败毒杆菌及溶组 织杆菌等。
放线菌
放线菌是属于一类具有分支状 菌丝体的细菌，格兰染色为阳性。
放线菌与人类关系密切，在医药工业上有 重要意义。少数放线菌也会对人类构成危害。
由放线菌引起的慢性化脓性疾 病好发于面颈部及胸腹部，以向周 围组织扩展形成瘘管并排出带有硫 磺样颗粒的脓液为特征
放线菌：肺内、颅内感染
直的 成束 勾型
轮伞 螺旋 松螺旋 丛生 弯曲
机体、抗菌药物及病原微生物三者的关系
理想的抗病原微生物药物
高度选择性 不易产生耐药性 药动学特点优良 性状稳定 价格低廉
常用术语
抗生素 化疗指数 抗菌谱 窄谱抗菌药物 广谱抗菌药物 抗菌活性 细菌耐药性 最低抑菌浓度 杀菌剂 最低杀菌浓度
1、肠道外感染 多为内源性感染，以泌尿系感染为主，如尿道炎、
膀胱炎、肾盂肾炎。可引起腹膜炎、胆囊炎、阑尾炎 等。婴儿、年老体弱、慢性消耗性疾病、大面积烧伤 患者，大肠杆菌可侵入血流，引起败血症。早产儿， 尤其是生后30天内的新生儿，易患大肠杆菌性脑膜炎。 2、急性腹泻
某些血清型大肠杆菌能引起人类腹泻。肠产毒性大 肠杆菌，肠致病性大肠杆菌。
第36章 抗菌药概论(药理学人民卫生出版社第8版)
8.抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物 9.杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物 10.最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration MIC）：药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。 11.最低杀菌浓度（ minimal bactericidal concentration MBC ）：药物能杀灭培养基内细菌的最低浓度。
第二节 抗菌药作用机制 (Mechanism of antibacterial agents)
一、抑制细菌细胞壁的合成:P-G与头孢菌素类
抗
菌 二、影响细菌胞浆膜的通透性: 多粘菌素类、制
的 作
霉菌素类及两性霉素B
用 三、抑制细菌蛋白质合成: 氨基甙类、四环素类、氯霉素、
机
红霉素等
制 四、抑制细菌核酸代谢: 喹诺酮类、利福平
防止抗菌药物的不合理应用
①病毒感染，抗菌药对病毒感染无效，对于单纯 性病毒感染，一般不使用抗菌药。
②未明原因的发热，除病情严重或高度怀疑为细菌感染者外， 一般不使用抗菌药，以免掩盖典型的临床症状或难以检出 病原体而延误诊断和治疗。
③局部应用应避免：皮肤粘膜处应用抗菌药时，易诱发 过敏反应和细菌耐药。
对策：
1. 应用抗菌药要有严格指征 2. 足量用药、疗程要适当 3. 治疗慢性病要联合用药 4. 不要局部用药 5. 研制新药
一、严格适应症
二、第防四止不节合理应抗用 菌药的合理使用
一、抗菌药临床应用的基本原则
1、严格按照适应症选药，不得滥用 2、病毒感染、不明原因的发热不随便使用抗菌药。 3、用抗菌药要足量，适当疗程。 4、皮肤粘膜等局部感染应避免应用抗菌药
5.影响细菌胞浆膜通透性：
抗菌药概论ppt课件
炭疽杆菌
大肠杆菌
❖ 铜绿假单胞菌即通称的绿脓杆菌，除在自然界广 泛存在外，也存在于正常人肠道、呼吸道及皮肤， 是一种常见的条件致病菌。
淋病球菌
第二节 抗菌药物的作用机制
细 菌 的 形 态 和 结 构
基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质
抗菌药物的作用机制
1. 抑制细胞壁的合成 青霉素、头孢类、万古霉素 2. 影响胞浆膜通透性 多粘菌素、两性霉素 3．影响胞浆内生命物质的合成
G+菌
产气荚膜杆菌、炭疽杆菌
球菌：葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌
G-菌
杆菌：大肠杆菌、痢疾杆菌、 变形杆菌、肺炎杆菌、 伤寒杆菌、副伤寒杆菌、 流感杆菌、铜绿假单胞菌
球菌：脑膜炎球菌、淋球菌
白喉棒状杆菌
❖ 产气荚膜杆菌
❖气性坏疽(Gas gangrene)是一种严重的创伤感染, 以水肿、产气及全身中毒为特征, 常由几种病原 菌混合感染, 主要为产气荚膜杆菌, 还有水肿杆 菌, 败毒杆菌及溶组织杆菌等。
耐药性（抗药性）：
❖ 细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降 甚至消失。
分固有耐药和获得耐药
交叉耐药性(cross resistence):
❖ 指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药后, 对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。
细菌耐药性
耐药的机制 产生灭活酶 抗菌药物作用靶位改变 改变细菌外膜通透性 改变代谢途径
联合用药目的 ❖1. 协同抗菌、提高疗效 ❖2. 延缓、减少耐药性的产生 ❖3. 扩大抗菌范围
联合用药的适应证：
① 不明病原体的严重细菌性感染，为扩大 抗菌范 围可选联合用药，待细菌诊断明确后即 调整用药。
② 单一抗菌药物尚不能控制如腹腔穿孔所 致的腹膜感染。
抗菌药物概论
引起呼吸系统感染的微生物一、概述呼吸系统感染的细菌及相关重要疾病：金黄色葡萄球菌，主要引起肺炎，脓胸；肺炎链球菌引起大叶性肺炎；结核分枝杆菌引起肺结核；嗜肺军团菌引起军团菌肺炎；铜绿假单胞菌引起呼吸道感染；流感嗜血杆菌主要引起儿童肺炎；炭疽芽胞杆菌引起肺炭疽；鼠疫耶尔森菌引起肺鼠疫。
呼吸系统感染的病毒：流感病毒（高致病性禽流感）；冠状病毒（SARS冠状病毒）；呼吸道合胞病毒；腺病毒；柯萨奇病毒引起呼吸系统感染的其它原核细胞微生物：肺炎支原体（引起间质性肺炎）；肺炎衣原体（引起衣原体肺炎）。
二、呼吸系统主要致病微生物的生物学性状、致病性、免疫性和微生物学检查1、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）革兰染色阳性（G+）球菌，葡萄串状排列。
有金黄色色素。
血平板上产生透明溶血环（β溶血）主要致病物质：凝固酶；葡萄球菌A蛋白（SPA）；葡萄球菌溶素；杀白细胞素。
引起呼吸系统疾病：肺炎、脓胸。
实验室鉴定主要指标：1. G+葡萄串状排列球菌；2. 血平板上β溶血；3. 凝固酶试验阳性；3. 发酵甘露醇。
2、肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）G+双球菌，需血液或血清培养基，草绿色溶血。
致病物质：荚膜（抗吞噬）所致疾病：大叶性肺炎（儿童）。
实验室鉴定：革兰染色镜检，胆汁溶菌试验，Optochin试验。
3、结核分枝杆菌（Mycobacteria tuberculosis）专性需氧杆菌，抗酸染色阳性（红色）致病物质：荚膜（抗吞噬）；脂质（索状因子、磷脂、硫酸脑苷脂、蜡质D）所致疾病：肺结核病变特征：结核结节、嗜酸性肉芽肿、干酪样坏死实验室鉴定：涂片或痰液浓缩标本：抗酸染色阳性4、流感病毒(influenza virus)有包膜分节段单链RNA流感病毒变异与流行关系：血凝素（hemagglutinin, HA）；神经氨酸酶（neuraminidase, NA）；抗原性漂移（antigenic drift）；抗原性转换（antigenic shift）高致病性禽流感5、冠状病毒与SARS冠状病毒（Corona virus & SARS-Cov）不分节段单正链RNA病毒严重急性呼吸器官综合症（severe acute respiratory syndrome，SARS）6、肺炎支原体（Micoplasma pneumoniae）油煎蛋样小菌落原发性非典型性肺炎（间质性肺炎）7、肺炎衣原体（Chlamydiae pneumoniae）严格细胞内寄生，有独特发育周期原体、始体衣原体肺炎。
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胞浆膜
抑制细胞壁合成： 青霉素、头孢类、 杆菌肽、万古霉素
细胞壁
多聚核糖体
DNA
mRNA
蛋白质
转录酶
影响叶酸合成： 磺胺类
细胞浆
抑制DNA合成： 影响RNA合成： 利福平 喹诺酮类
影响蛋白质合成 氨基苷类（30s） 四环素（30s） 氯霉素（50s） 红霉素（50s）
细菌结构与抗菌药作用部位示意图
第三节
我国卫生部细菌耐药性监测中心近年来对北京地区的大 中型医院进行了长期监测，结果发现竟有40多家医院使用 的抗生素药占到了全部用药的35%，有的医院甚至占到了全 部用药的70%。 36
第三节
! 在抗生素的诱导下，耐药菌株对抗菌药的耐 药程度不断↑，直至抗菌药完全无效； ! 重视抗菌药的合理使用，延长抗菌药的使用 寿命。
见于获得性耐药菌； 耐药基因位于染色质外； 水平方式传播； 导致医院感染细菌耐药性的主要方式
第三节
（一）耐药性传播： 耐药基因水平转移
从一个人到另一个人的转移 从一种细菌到另一种细菌转移
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G-菌
细菌的基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质
葡萄球菌
链球菌
淋病球菌
放线菌
肺炎支原体
螺旋体
白喉棒状杆菌
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大肠杆菌
志贺氏菌
铜绿假单胞菌
炭疽杆菌
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第二节
抗菌药物的作用机制
据其对细菌结构及功能的干扰环节不同， 作用机制分为以下几类：
一、抑制细菌胞壁合成 二、增加胞膜通透性 三、抑制核酸的复制与修复 四、抑制蛋白质合成
化学治疗概念
药效学
药 物
防治作用与不良反应
吸收、分布、代谢、排泄
机 体
药动学
化学治疗概念
机 体
抗菌作用
抗菌药
耐药性
病原体
第一节
常用术语
抗菌药物：抑制或杀灭病原菌的化学药物
（antimicrobial agents）
由生物(包括微生物和动植物在内)，在其生 命活动过程中所产生的，能在低微浓度下选择地
仅能抑制细菌生长繁殖，而无杀灭作用的药物 。
需机体免疫系统配合以清除细菌，如四环素、氯霉 素、磺胺类等。
杀菌药(bactericidal drugs)
具有杀灭微生物能力的药物。 如β-内酰胺类、氨基糖苷类等。
抗菌药评价指标
杀菌药分类：
时间-依赖性药物：杀菌作用决定于血药浓度高于 MBC的时间。如β内酰胺类和万古霉素。
2、菌体内靶位改变或被保护
使药物无法与靶位结合而产生抗药性。 ⑴ 药物靶点改变：
数量↑：未结合靶蛋白可继续维持细菌生长；
结构改变：与抗菌药的亲和力↓
如MRSA获得PBP2α， 与抗菌药亲和力低，继 续发挥转肽酶活性，维 持细菌生长
⑵ 产生保护药物靶点的蛋白质： 异构酶结合，细菌耐药
如G-菌表达Qnr蛋白，阻止喹诺酮类与拓扑
药性）：
是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性 2、获得耐药性（acquired resistance）： 其耐药基因是后天获得的 是指细菌与药物多次接触后→细菌对药物的敏感性降 低甚至消失
耐药性的增强
粪肠球菌
第三节
二、细菌产生耐药性的机制
产生耐药原因:
1、产生灭活酶 2、药物靶点改变或被保护 3、药物积聚减少
4、其他
第三节
1、细菌产生的酶使药物失活
钝化酶又称合成酶：使药物与酶结合，改 造药物构型从而失效，如乙酰化酶、磷酸化 酶、腺苷化酶、酯酶 → 氯霉素。
水解酶：直接水解抗菌药物而使其失效， 如内酰胺酶 → 青霉素、头孢菌素。
第三节 如大肠埃希菌产生大 量与TMP亲和力低的 二氢叶酸还原酶
细菌耐药性的产生及其机制
抗生素的选择压力下，细菌适应环境进化的结果 — 耐药菌株过度繁殖
罕见的耐药菌株
接触抗生素
耐药菌株优势菌
第三节
中国每年有8万人死于抗生素滥用！中国已成为世界上 滥用抗生素最为严重的国家之一。 抗生素的负作用会使身体器官受损，而且滥用抗生素将 会破坏体内的正常菌群，使病菌耐药性增强而导致疾病无 药可治。 调查显示，广州居民的耐药程度达17%，高于国内15%的 平均水平，广州儿童该项耐药率更高达50%。 儿童是滥用抗生素恶果中的最大受害者，首先最直接的 影响就是导致儿童身体里面细菌耐药率增高。
抗菌药评价指标
抗生素后效应(postantibiotic effect, PAE)
指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度 降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的 抑制作用依然持续一定时间。
PAE在临床给药方案设计和合理用药方面 具有重要意义。
抗菌药评价指标
首次接触效应(first expose effect)
第三十六章
抗菌药物概论
汤文璐
M.D. 副教授
复旦大学 药学院 药理教研室
36章
内容
第一节 第二节 第三节 第四节
常用术语 抗菌药物的作用机制 细菌耐药性的产生及其机制 抗菌药物合理应用原则
第一节 常用术语
化学治疗概念
化学治疗 (简称化疗) 定义 ：用化学药物抑制或杀灭机体内的病原 微生物（包括细菌、病毒和其他微生物）、寄生 虫及癌细胞，消除或缓解它们所致的疾病。 包括： 抗微生物药(antimicrobial drug) 抗寄生虫药(antiparasitic drug) 抗癌药(anticancer drug)
⑵ 牵制机制：如β-内酰胺酶与青霉素类、头孢菌
素类牢固结合，使药物无法进入靶位；
⑶ 形成细菌生物被膜：可阻止抗菌药进入菌体
转运子
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第三节
三、耐药基因的转移方式
垂直转移:
见于天然耐药菌； 耐药基因位于细菌的染色质； 通过细菌的繁殖传给下一代
水平转移:
遏制耐药基因的 水平转移对控制 细菌耐药性的传 播非常重要。
抗菌活性：
最低抑菌浓度 (minimal inhibitory concentration,MIC) 最低杀菌浓度 (minimal bactericidal concentration,MBC)
杀菌药(bactericidal drugs)、抑菌药(bacteriostatic drugs) 抗生素后效应 ( postantibiotic effect,PAE) 首次接触效应 (first expose effect)
第三节
3、药物不能到达其靶部位
G－杆菌的外膜：如孔道 蛋白丢失
⑴ 降低细菌外膜通透性或胞壁增厚：
改变特异性蛋白所构成的通道 肽聚糖合成增加
⑵ 细菌内的主动外排系统增强：3个蛋白质 转运子 附加蛋白 外膜通道蛋白
第三节
4、其他耐药机制
⑴ 代谢拮抗物形成增多：如叶酸代谢的拮抗物
对氨苯甲酸(PABA)增多 → 磺胺类耐药；
（G-） （G+）
பைடு நூலகம்二节 抗菌药物的作用机制
四、抑制蛋白质合成
抗菌药物对细菌的核糖体 有高度的选择性毒性，而 不影响 哺乳动物的核糖体 和蛋白质合成。
氨基苷类
蛋白质合成全过程抑制药
杀菌药
四环素类
氯霉素 林可霉素类 大环内酯类
30S 亚基抑制药
50S 亚基抑制药
抑制蛋白质合成 可逆性抑制
转肽酶
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第二节 抗菌药物的作用机制
二、增加胞膜通透性
类脂质双分子层 蛋白质
多肽类 —增加细菌胞浆膜的通透性，如多粘菌素
（磷脂）
多烯类 —增加真菌胞浆膜的通透性，如制霉菌素
（麦角固醇）
第二节 抗菌药物的作用机制
三、抑制核酸的复制与修复
① 抗叶酸代谢
干扰叶酸代谢，阻碍核酸 前体物质嘌呤、嘧啶的合 成而发挥抗菌作用。
抗菌药初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再 度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再 次出现这种明显效应，需要间隔相当时间（数小 时）以后，才会再起作用。
氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。
微生物的种类
没有成型的细胞核、细胞 壁由肽聚糖组成、只有核 糖体这种唯一的细胞器
原核生物： 细菌、放线菌、 衣原体、支原体、立 克次体、螺旋体； 有成型的细胞核、细胞 真核生物： 真菌（霉菌、酵母菌）、原生动物、 藻类； 形体小，无完整的细胞形态，无完
多种抗生素能抑制细菌的 蛋白质合成，但它们的作 用点有所不同。
第二节 抗菌药物的作用机制
︱ 抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成 ︱
氨基苷类
氨基苷类
氨基苷类
四环素类
（阻止肽链延伸）
氯霉素类 大环内酯类
（移位受阻） （抑制转肽作用）
林可霉素类
第二节 抗菌药物的作用机制
影响胞浆膜通透性： 多粘菌素、制霉菌 素、二性霉素B
第一节 常用术语
化疗药物的分类
化疗药物 抗病原微 生物药物 抗菌药 抗恶性 肿瘤药
抗寄生虫药
抗真菌药
抗病毒药
化学治疗概念
理想的化疗药应该对病原体有选择性毒
性（即强大杀菌作用），而对宿主无害或少
害，毒副作用相对较轻。
注：前面各章节所学药物主要是影响人体生理功能 的，化疗药主要作用于非人体本身的组织或器官。
疗效指标：T>MBC。这类药物一旦浓度达到一个阈值(MIC的 4-5倍时)，杀菌作用达饱和，再盲目加大剂量，其抗菌效果很 少增强。
浓度-依赖性药物：杀菌作用随药物浓度的增加而增加， 但不能超过最低毒性剂量。如氨基糖苷类。
疗效指标：Cmax/MIC（一次给药后的最大血药浓度）。可通过 提高Cmax提高疗效；此类药物在较大浓度范围内随浓度增加 其抗菌活性增强。