宋金春碳青霉烯类抗生素的临床应用

13.何菊英等.中国抗生素杂志2003;28(1):26-31
亚胺培南是众多权威指南一致推荐的 起始经验性抗感染治疗的首选
2010年中国SAP共识
2010年IDSA粒缺伴发热指南
2009年英国CAP指南
09年SIS SSTI指南 2009年IDSA腹腔感染指南
2008年加拿大HAP指南
2008年亚洲HAP指南
亚胺培南 VS 帕尼培南 亚胺培南 VS 美罗培南
亚胺培南与美罗培南的结构对比
亚胺培南
• 亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在C1和C-2上连接的结构
美罗培南
• 与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和C-2上的 结构为分别为1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基
– 有研究认为，吡咯烷-3-硫基与药物的青霉素 结合蛋白(PBP)亲和力相关
碳青霉烯类抗生素的临床应用
宋金春 武汉大学人民医院药学部
• 1970s，一种新 的β内酰胺类药 物—碳青霉烯类 诞生
• 碳青霉烯类药物 能广谱覆盖G-菌、 G+菌和厌氧菌， 对β内酰胺酶(包 括ESBL、 AmpC酶)稳定， 抗菌活性强
1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1882-1897
2000年加拿大CAP治疗指南
2000年日本CAP指南
1999年中华医学会CAP指南
1998年菲律宾CAP指南
92年SIS腹腔感染指南
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多国、多领域抗感染治疗指南始终推荐亚胺培南为初始经验性抗感染治疗 的首选，但在这些指南中提及到的碳青霉烯类药物不包含帕尼培南
对比项目 抗菌活性 循证医学证据 临床支持证据 上市范围 指南推荐
亚胺培南
亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌 活性优于帕尼培南；亚胺培南能 对抗铜绿假单胞菌的外排作用
帕尼培南
帕尼培南对铜绿假单胞菌 的抗菌活性低于亚胺培南； 表达外排泵的菌株对帕尼 培南耐药
PUBMED上已发表的与亚胺培南 相关的文献有7000多篇，其中临 床研究近5000篇
帕尼培南已发表的文献仅 200多篇
碳青霉烯类及青霉烯类主要品种
• 在欧美主要市场上市的碳青霉烯类1： – 亚胺培南：1986 – 美罗培南：1995 (AZ) – 厄他培南：2001 – 多利培南：2007(中国未上市，J&J) • 只在区域市场上市的碳青霉烯类2： – 帕尼培南/倍他米隆(克倍宁)：1993(第一三共)， 日本、中国、韩国 – 比阿培南：2002，日本、中国、韩国 • 青霉烯类：与碳青霉烯类不属于一类3 – 法罗培南：1997，日本、中国、韩国
– 但数据显示，亚胺培南与美罗培南PBP亲和力 的差异主要表现为PBP3亲和力的不同，这一 差异更有利于亚胺培南(减少内毒素释放)
1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1882-1897
2007年IDSA&ATS CAP指南
2007年中华医学会COPD指南
2005年IDSA SSTI指南
2005年ATS HAP指南 2005年日本CAP指南
2004年美国CAP医院共识报告
2003年IDSA腹腔感染指南
2003年IDSA CAP指南
2001美国胸科学会成人CAP指南
2002年SIS腹腔内感染指南
时间(h)
西司他丁降低亚胺培南的水解，增加药物稳定性
• 亚胺培南水溶液在室温下每小时降解10%，西司他丁可减少亚胺培南水解 • 在室温37℃的环境下，亚胺培南-西司他丁药物稳定性>90%的时间可维持3h，
亚胺培南已在全球100多个国家 帕尼培南仅在日本、中国
上市
和韩国上市
多国、多领域抗感染治疗指南始 终推荐亚胺培南为初始经验性抗 感染治疗的首选
大多数指南中提及到的碳 青霉烯类药物不包含帕尼 培南
• 目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物包括亚胺培南、美 罗培南和帕尼培南，与美罗培南和帕尼培南相比，亚胺培 南有何优势？
• 根据药物的抗菌谱，碳青霉烯类药物可分为以下三类：
分类
抗菌谱
针对感染类型
药物
第1类
广谱抗菌药物，但对非发酵菌 如铜绿假单胞菌、不动杆菌的 社区获得性感染 抗菌活性有限
厄他培南
第2类
广谱抗菌药物，对非发酵G-菌 医院获得性感染 具有抗菌活性
第3类
广谱抗菌药物，对MRSA具有
抗菌活性
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• 亚胺培南 • 美罗培南 • 帕尼培南 • 比阿培南 • 多利培南
亚胺培南 VS 帕尼培南 亚胺培南 VS 美罗培南
国内： 亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性更强
• 国内数据显示，帕尼培南对铜绿假单胞菌的MIC90是亚胺培南的4倍
MIC90(mg/L)
18
N=52株
16
14
12
10 8
3倍
6
4.0
4
2
0
亚胺培南
16.0
帕尼培南
采用琼脂二倍稀释法测定帕尼培南借对247株临床分离菌的MIC值，并与其它抗菌药物进行对比。
碳青霉烯类的比较：耐药机制
பைடு நூலகம்
•
亚胺培南 美罗培南 比阿培南 厄他培南 帕尼培南
Am•pC/ESBL
﹣
﹣
﹣
﹣
﹣
•碳青霉烯酶
•(金属β-内酰胺酶等) ﹢
﹢
﹢
﹢
﹢
PBP亲和力降低
﹢
﹢
ND
﹢
ND
孔蛋白通道减少
﹢
﹢
•ND
ND
﹢
外排泵机制的上调 ﹣
﹢
ND
﹢
ND
• 目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物仅包括亚胺培南、 美罗培南和帕尼培南，与美罗培南和帕尼培南相比，亚胺 培南有何优势？
1. Zhanel GG Drugs 2007; 67:1027-1052 2. Basetti M Curr Med Chem 2009;16:564-575 3. Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198
碳青霉烯类结构图
碳青霉烯类药物分类
PZ-601(药物尚在研发中)
1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 1882-1897
对β-内酰胺酶的稳定性
• 碳青霉烯类对质粒介导的超广谱β• 内酰胺酶、染色体及质粒介导的头孢 • 菌素酶(AmpC酶)高度稳定； • 可被金属β-内酰胺酶水解灭活，造 • 成碳青酶烯类抗生素耐药；