红霉素的发酵工艺及控制

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红霉素发酵工艺研究及进展

09食安4班小组成员：徐萌0938421 陆吉林0938423仇沙磊0938420 周炳楠0938422红霉素发酵工艺研究及进展一、红霉素简介与发酵发展现状红霉素属大环内酯类抗生素，其水溶液呈强碱性,0 .0 66%的红霉素溶液pH为8.0～10 .5 ,8.5 %浓度的乳糖酸盐pH亦达6.0～7.5。

具有广谱抗菌作用，其抗菌谱与青霉素类似，对革兰氏阳性菌尤其敏感，对葡萄球菌，化脓性链球菌，绿色链球菌，肺炎链球菌，白喉杆菌等都有较强的抑制作用。

临床主要用于扁桃体炎，猩红热，白喉，淋病，皮肤组织感染等，对于军团肺炎和支原体肺炎可以作为首选药物。

也可用于上下呼吸道感染。

特别对于不耐青霉素的人也适用。

红霉素被收入中国药典外，还被收入美国，日本，等药典。

近年来，在竞争激烈的抗生素市场上，红霉素及其衍生物产量还在不断增长，销售节节上升，后市拓展仍有广阔空间。

红霉素最早于1952年的J.M.Mcguire等人在菲律宾群岛土样中分离到的红霉素经发酵制得，美国礼莱公司和Abbott公司最先生产并将产品推向市场多年来红霉素生产稳定增长，20世纪80年代全世界产量已达到800吨，占全球抗生素产量的3.2%20世纪90年代以来，国际市场上红霉素畅销，促进了生产，产量有了较大副增长。

1995年产量达到1500吨，1996年达到3200吨，目前为6000吨左右，成为世界抗生素市场上除头孢类和青霉素类以外的第三大抗生素药物。

我国红霉素发酵水平属低水平重复操作，与发达国家相比差距较大。

目前国外发酵单位已达8 000～12 000 g／ml，而国内大多企业红霉素发酵水平却一直在4 000～5 000g／ml 。

由于国外企业的技术封锁，国内红霉素生产的发酵水平一直比较落后。

红霉素发酵水平主要受工作菌种、培养基组成、发酵条件控制以及后期的分离提纯条件等多方面因素的影响，国内很多科技工作者从红霉素发酵相关参数和调控人手，希望提高红霉素发酵水平。

红霉素发酵工艺研究及进展123

• 超滤萃取法
硫氰酸钠萃取法
硫氰酸钠法工艺说明
发酵液放罐后，经碱化和絮凝处理后，用板框过滤，滤液再用复合溶媒萃取，溶媒
相加入硫氰酸钠和冰醋酸，使硫氰酸红霉素
结晶出来，晶体经过洗涤、烘干，既得硫氰
酸红霉素。此工艺应用时间较久，工艺稳定。
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超滤法
超滤法工艺说明
首先发酵液放罐后，用碱调节pH到8，加入0.03甲醛溶液，进行超滤过滤，再经过连续离子交换树脂脱色和进一步纯化后，用纳滤膜进行浓缩，当浓缩液效价达到20000u/ml，进后工艺处理，浓缩液加入一定量的碱或NaSCN，得到红霉素碱或者硫氰酸红霉素结晶，晶体过滤后，再用丙酮溶解，去除不溶物，在丙酮液中加入水使红霉素结晶出来，晶体烘干得到成品，而丙酮溶液用三达 EA技术回收丙酮，剩余母液可以返回浓缩工序利用或返回到离交工序。
三工艺存在问题及解决方法
• 培养及优化 • 发酵过程中参数不控性与模糊控制的应用 • 通过摇瓶发酵试验验证其对红霉素发酵工艺的影响 • 红霉素协同萃取新工艺研究
培养基优化
• 培养基作为微生物养料的直接来源，是影响微生物生命和生理代谢活动的最主要的因素。平时我们做实验主要为获得某种单菌落，对培养基的要求比较简单，即只需要其能够满足相应菌的生长代谢需求即可。但发酵培养基的要求条件就比较多，价格低廉，还要考虑到发酵后的副产物要尽可能的少，而且，所选用的培养基应能满足整体工艺的要求，因此要获得高产量的红霉素，我们要尽可能找到一个最适合其菌种生长的培养基，这包括培养基成分和各组分含量的配比等确定，即对培养基进行优化。 • 目前响应面法和正交试验法是微生物发酵培养基优化常用的方法，单个因素和多种因素相互作用都会对红霉素的生物合成产生不同程度的影响。因此，采用响应面法和正交试验法对红色糖多孢菌产红霉素的发酵培养基进行优化，以期获得交互影响最为显著的因素及最佳配比，提高红霉素的发酵水平。

红霉素的发酵生产工艺完整版PPT资料

红霉素的发酵生产工艺
优选红霉素的发酵生产工艺
主要内容
1、红霉素的简介 2、红霉素的发酵工艺流程 3、红霉素发酵工艺中的废水及废渣的处理
简介
红霉素是由红霉素链霉菌所产生的大环内酯系的代表性的抗菌素。主要对革兰氏阳性菌具有抗菌性。
红霉素为白色或类白色的结晶或粉末；无臭，味苦；微有引湿性。在甲醇、乙醇或丙酮中易溶，在水中极微溶解。
毒素联用则疗效显著。优选红霉素的发酵生产工艺
红霉素肠
溶胶囊红霉素是由红霉素链霉菌所产生的大环内酯系的代表性的抗菌素。
适用于支原体肺炎、沙眼衣原体引起的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、生殖泌尿道感染（包括非淋病性尿道炎）、军团菌病、白喉（辅助
治疗）及白喉带菌者、皮肤软组织感染、百日咳、敏感菌（流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、葡萄球菌等）引起的呼吸道感染（
药理作用
本品为大环内酯类抗生素，抗菌谱与青霉素近似，对革兰阳性菌，如葡萄球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、溶血性链球菌、梭状芽孢杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌等有强的抑制作用。
对革兰阴性菌，如淋球菌、螺旋杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、军团菌、脑膜炎双球菌以及流感嗜血杆菌、拟杆菌、部分痢疾杆菌及大肠杆菌等也有一定的抑制作用。
临床上主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染及对青霉素过敏的金黄色葡萄球菌感染。亦用于溶血性链球菌及肺炎球菌所致的呼吸道、军团菌肺炎、支原体肺炎、皮肤软组织等感染，此外，对白喉病人，以本品及白喉抗毒素联用则疗效显著。
副作用
1、胃肠道反应，可有恶心、呕吐、腹痛及腹泻，反应与剂量大小有关。 2、过敏反应，可有荨麻疹及药物热。 3、可引起肝脏损害，如血清丙氨酸氨基转移酶升高，出现黄疸等。 4、静注或静滴乳糖酸红霉素可引起血栓性静脉炎，静注发生的可能性较多。肌注局部刺激性大，可引起疼痛及硬结，因此不宜肌注。

红霉素的发酵及提取工艺

条件：（1）温度：红霉素发酵采用31℃恒温培养。温度过高时，会产生红霉素C，红霉素C与红霉素A结构相似，但毒性却是红霉素A的两倍，（2）pH：整个发酵过程中pH维持在6.6～7.2，菌丝生长良好，发酵水平稳定。红色糖多孢菌最适生长pH为 6.7～7.0，而红霉素合成的最适 pH为6.7 ～6.9。（3）通气和搅拌：红霉素发酵为好氧发酵。一般地，发酵最初12h，通气量保持在0.4vvm（每分钟通气量与罐体实际料液体积的比值），12h后到放罐可控制在 0.8～1.0vvm。搅拌速度不宜太快，容易损伤菌丝，不利于发酵
红霉素的发酵工艺
2>培养基发酵培养基最适合的碳源为蔗糖、其次为葡萄糖、淀粉、糊精。生产上常用葡萄糖和淀粉为混合碳源，效果与使用葡萄糖相似。氮源的代谢对红霉素合成影响很大，当适于菌体生长的氮源耗尽时，菌体才停止生长并迅速合成红霉素。红霉素生产中一般都用有机氮源，其中以黄豆饼粉、玉米浆为最佳。由于黄豆饼粉菌时泡沫较多，故一、二级种子罐及后期补料用部分花生饼粉代替，但全用花生饼粉则最终产品会出现带会现象。在发酵培养基中加少量硫酸铵，可促进菌丝生长。
接种发酵菌种接种菌龄必须掌握恰当时机，接种过早或过晚都将不利于发酵的进行。发酵接入菌种太年轻，前期生长缓慢，产物开始形成时间推迟，整个发酵周期延长；如果太老，菌量虽多，却导致生产能力下降，菌体过早自溶。菌体浓度对发酵的影响及控制发酵接种量较大且保持在合适的浓度，则缩短细菌生长期，使产物合成时间提前；但是如果接种量过大，超出适宜值，则生长过快，物料黏度增加，导致溶氧不足，最终影响产物合成碳源对发酵的影响及其控制按菌体利用快慢而言，分为迅速利用的碳源和缓慢利用的碳源。前者(如葡萄糖)能较迅速地参与代谢、合成菌体和产生能量，并产生分解代谢产物，因此有利于菌体生长，但有的分解代谢产物对产物的合成可能产生阻遏作用；后者 (如乳糖)为菌体缓慢利用，有利于延长代谢产物的合成，特别有利于延长抗生素的生产期，也为许多微生物药物的发酵所采用。

红霉素发酵工艺控制及操作

安全防护措施及注意事项
定期检查设备，确保正常运转
穿戴防护服和口罩，确保操作人员安全
严格控制温度和湿度，避免异常发酵
及时处理异常情况，防止事故发生
应急处理方案及演练
制定应急处理方案：针对可能出现的异常情况，制定相应的应急处理措施，包括工艺控制、设备维护、安全防护等方面。
定期进行演练：通过模拟异常情况，定期进行演练，提高操作人员的应对能力和安全意识。
接种：将种子液按比例接入发酵培养基中。
发酵：在适宜的温度、pH和溶氧条件下进行发酵培养。
产物提取：发酵结束后，采用适当的提取方法将红霉素从发酵液中分离出来。
提取分离的操作步骤
过滤：将发酵液过滤，去除杂质和菌体。
结晶：在浓缩液中加入溶剂，使红霉素结晶析出。
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人工成本。
加强副产物利用：对副产物进行综合利用，提高产品的附加值，降
低生产成本。
环境保护及可持续发展
红霉素发酵工艺的环保要求将更加严格，以减少对环境的负面影响。
红霉素发酵工艺的可持续发展将更加注重资源利用效率和能源消耗，以实现经济、社会和环境的协调发展。
未来红霉素发酵工艺将更加注重生物技术的研发和应用，以提高生产效率和产品质量，同时减少对环境的污染。
红霉素发酵的工艺特点
温度控制：通过调节温度来控制菌体生长和代谢
高密度发酵：红霉素发酵采用高密度培养基，提高产物浓度
补料控制：通过补料来控制发酵液中的营养物质浓度，促进
菌体生长和产物合成
溶氧控制：通过控制溶氧水平来影响菌体代谢途径，提高红
霉素产量
红霉素发酵的工艺参数
温度：维持在30-37℃，以34℃最适宜压力：维持在0.2-0.3Mpa 湿度：保持相对湿度为70%-80% 搅拌速度：根据发酵规模和设备条件进行适当调整，以保证良好的溶氧水平

红霉素生产工艺

红霉素生产工艺
红霉素是一种重要的广谱抗生素，具有广泛的应用领域，在医药行业中具有重要地位。

下面介绍一种常见的红霉素生产工艺。

红霉素生产的原料主要有发酵基质、齐夏姆素和种子菌。

首先，将红霉素的种子菌通过悬浮液接种到含有高糖量和氮源的发酵培养基中。

随后，在适宜的条件下进行培养和发酵。

一般采用液态发酵，可以提高生产效率和纯度。

在发酵过程中，需要控制温度、pH值、溶氧量和搅拌速度等
因素，以保证菌体的正常生长和代谢。

此外，还需添加适量的齐夏姆素作为抗生素产生启动物。

发酵培养基的配方也影响着红霉素的产量和质量。

常用的发酵基质包括葡萄糖、麦芽糊精、玉米浆等，可以提供菌体所需的碳源和能量。

随着发酵的进行，红霉素会渐渐积累在发酵液中。

当红霉素产生到一定浓度时，需要进行分离和提取。

一般采用脂质萃取法。

即将发酵液与有机溶剂相接触，通过摇床或搅拌等方式，使红霉素从水相转移到有机相中。

得到红霉素的有机相后，需要经过一系列的分离和纯化步骤。

首先，将有机溶剂蒸发，得到红霉素的粗品。

然后，通过结晶、过滤、洗涤和干燥等过程，得到纯净的红霉素颗粒。

最后经过筛分和包装，即可成为成品红霉素。

红霉素的生产工艺的优化，可以通过改变发酵条件、配方和提取过程等来提高产量和纯度。

同时，红霉素的质量控制也是非常重要的，需要进行严格的检验和分析。

红霉素生产工艺需要严格的操作和控制，以确保生产过程的安全和高效。

同时，红霉素是一种抗生素，其使用也需要遵循医学和药学的相关规范和指导。

红霉素发酵工艺

红霉素的发酵工艺产生菌：Streptomyces erythreus 2-9#一．摇瓶部分培养基：1．琼脂（斜面或平板）培养基（%）：淀粉 1.0 , 玉米浆0.5 , 蛋白胨0.3 , (NH4)2SO4 0.3 , NaCL 0.2 ,CaCO3 0.3 , pH 7.0 , 琼脂 2.2 .培养条件：37ºC 8±1天。

2．种子培养基（%）：淀粉 1.0 , 糊精 2.0 , 葡萄糖 1.0 , (NH4)2SO4 0.25 , 蛋白胨0.3 ,酵母粉0.3 , 黄豆饼粉 2.5 , NaCL 0.3 , MgSO40.025 , KH2PO40.025 ,CaCO30.6 , pH自然(6.7) .装量：25ml/250ml三角瓶培养条件：28ºC 46±2小时，转速220-240 rpm.3．发酵培养基（%）：淀粉 4.0 , 糊精 2.0 , 葡萄糖 3.0 , 黄豆饼粉 3.0 ，(NH4)2SO4 0.15 , NaCL 0.2 , MgSO40.02 , KH2PO40.02 , CaCO30.6 ,pH自然（7.0）.接种量：10%装量：25ml/250ml三角瓶培养条件：28ºC 7天, 转速220-240 rpm.前体物的添加：基础料中加入正丙醇0.4%, 第二天长浓后,每天24小时补加0.2%,补至144小时.效价在4500-5000 u/ml 以上。

4．生物效价的测定：培养基（%）：蛋白胨 1.0 , 牛肉膏0.3 , 酵母膏0.4 , 葡萄糖0.3 , NaCL 0.5 , 琼脂2.2 (蛋白胨、牛肉膏、酵母膏用热水溶解)，pH7.3±0.1。

检定菌：短小芽孢杆菌。

二．标准曲线的制作：剂比：1:0.849精密称取红霉素标准品0.0563g，加1ml乙醇溶解，定容于500ml容量瓶中（用灭菌水）。

（1000u/ml）1．精密吸取0.283，0.333，0.392，0.461，0.5425，0.638，0.7505，0.883，0.50ml于50ml 容量瓶中，用缓冲液定容，各瓶单位为P k，按序编号。

红霉素的生产工艺

红霉素的生产工艺红霉素（Erythromycin，简称EM）是一种广谱抗生素，可广泛用于临床治疗感染性疾病。

红霉素的生产工艺主要包括菌种培养、发酵、提取纯化等步骤。

下面将详细介绍红霉素的生产工艺。

首先是菌种培养。

红霉素的生产常用菌株为Streptomyces erythreus（简称SE），通过悬浮培养进行菌株的扩大。

菌种保存通常采用冻干保存或低温保存。

其次是发酵过程。

将所选的菌株接种到培养基中，利用合适的发酵罐进行发酵。

发酵过程通常需要控制温度、酸碱度、通气等条件。

培养基的配方一般包括碳源、氮源、矿物质等成分。

碳源可以选择葡萄糖、麦芽糖等；氮源可以选择酵母浸出物、大豆蛋白等；矿物质可以选择磷酸、硫酸、钠氯化物等。

在发酵过程中，还可以添加一些辅料，如发酵活性调节剂、表面活性剂、抗泡剂等，以提高发酵效果。

发酵过程一般分为两个阶段：生长阶段和产物积累阶段。

在生长阶段，菌株快速繁殖并合成一些前体物质；在产物积累阶段，菌株进入稳定生长期，产生红霉素。

然后是红霉素的提取和纯化。

经发酵后的培养液中含有大量的菌体、杂质和一部分红霉素。

首先，通过离心等方法将菌体和培养液分离，得到菌体酱，其中含有红霉素。

接下来，采用有机溶剂提取法，如乙醇、丙酮等，将红霉素从菌体酱中提取出来。

然后，再通过一系列的分离、洗涤、结晶等工艺步骤，对红霉素进行纯化。

其中的分离步骤通常包括覆盖层法、溶剂萃取、蒸发结晶等。

最后，经过提取和纯化后得到纯度较高的红霉素。

为了达到不同的药物形式要求，还可以对红霉素进行进一步的加工。

如通过微胶囊化、包衣等工艺对红霉素进行包装，以便于制剂制备和使用。

制得的红霉素最终可以应用于药物制剂的生产，如口服片剂、胶囊、注射剂等。

总结起来，红霉素的生产工艺主要包括菌种培养、发酵、提取纯化等步骤。

通过对菌株的培养和发酵，得到发酵液，再通过提取和纯化步骤得到纯度较高的红霉素。

红霉素的生产工艺对于药物的质量和产量都具有重要影响，需要严格控制各个环节的条件和操作。

红霉素的发酵工艺流程

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红霉素的发酵工艺及控制

06 未来展望与研究方向
提高红霉素产量的研究
优化培养基组成
通过调整碳源、氮源、无机盐等成分的比例，提高红霉素产量。
优化发酵条件
研究温度、pH、溶氧浓度等发酵条件对红霉素产量的影响，并优化这些条件以提高产量。
基因工程技术的应用
通过基因工程技术对菌种进行改造，提高其红霉素合成酶的活性，进而提高产量。
详细描述
在红霉素发酵过程中，随着菌体的生长和代谢产物的合成，营养物质不断消耗。因此，需要适时地补加营养物质，以保证菌体的正常生长和代谢。补料的种类和量需要根据实际情况进行合理控制，以实现高产、高效、低耗的发酵目标。同时，补料控制也需要考
虑对温度、pH值、溶氧等其他因素的影响。
04 红霉素发酵过程的优化
pH值控制
通过添加酸或碱调节pH值，保持适宜的发酵环境。
发酵产物提取
分离纯化
通过离心、过滤等技术将红霉素从发酵液中分离出来。
结晶干燥
将分离得到的红霉素进行结晶和干燥处理，得到高纯度的红霉素产品。
03 红霉素发酵过程的控制策略
温度控制
总结词
温度是影响红霉素发酵过程的重要因素，通过控制温度可以调节微生物的生长和代谢。
05 红霉素发酵过程的污染控制
杂菌污染的控制
要点一
杂菌污染的来源
在红霉素发酵过程中，杂菌污染主要来源于空气、设备、原料、操作人员和环境等。
要点二
控制措施
为防止杂菌污染，应定期对发酵设备进行清洗和消毒，保持操作环境的清洁，对原料进行严格的检查和控制，加强操作人员的卫生管理。
噬菌体污染的控制
在适宜的温度和pH值条件下，有利于红霉素产生菌的生长和代谢，从而提高产量。

浅析红霉素发酵的工艺控制

浅析红霉素发酵的工艺控制红霉素是日常生活中最常用的抗生素之一，它作为我公司重要的原料药，为我公司做出了巨大贡献。

文章主要介绍了红霉素发酵过程中几个重要的控制参数和它们对发酵过程的作用及影响。

标签：培养基；温度；PH；溶氧；发酵红霉素是大环内酯类抗生素，由链霉素在无菌状态下纯种发酵所产生。

它的发酵工艺有4个特殊要求：（1）种子质量要求高；（2）发酵过程要求严格的无菌操作；（3）需要不间断的通气搅拌；（4）发酵过程的分阶段控制。

发酵罐内部的代谢变化（含菌丝形态、菌浓、糖、氮含量、PH值、溶氧浓度和产物浓度等）比较复杂，受许多因素控制。

各因素既相互影响，又相互制约。

发酵的好坏会直接影响到产物的产量和质量。

因此，要使发酵达到预期效果，就需要各方面严密配合、严格操作。

文章主要谈谈影响红霉素发酵工艺的几个参数。

1 培养基的成分与作用培养基的原材料有碳源、氮源、无机盐和水等。

（1）碳源。

碳源是构成微生物细胞和代谢产物的物质基础，是红霉素发酵中使用的主要原料之一。

生产中使用的碳源有碳水化合物（各种糖类），脂肪，有机酸等，公司日常生产中使用的主要有葡萄糖和淀粉。

（2）氮源。

氮源是构成微生物细胞和代谢产物的营养物质，也是红霉素发酵中使用的主要原料之一。

生产中常用的氮源包括有机氮源和无机氮源两种，有机氮源有黄豆饼粉、玉米浆、蛋白胨等；无机氮源有氨水、硫酸铵等。

（3）无机盐和微量元素。

金属离子在低浓度时对微生物生理活性呈现刺激作用，在高浓度时表现出抑制作用，这要依据菌种的生理特性和发酵工艺条件来确定。

（4）水。

水是培养基的主要组成部分，它既是构成菌体细胞的主要成分，也是营养物质传递的介质。

水的质量对菌体生长繁殖和产物合成有着很重要的作用。

2 温度的影响及控制红霉素发酵所用的菌种是中温菌，它的最适发酵温度，随菌种、培养基成分、培养条件和菌体生产阶段而改变。

温度的变化对红霉素发酵有两方面的影响：（1）影响各种酶的反应速率和蛋白质的性质；（2）影响发酵液的物理性质。

红霉素的发酵生产工艺[行业特制]

要大量的酸碱清洗再生，造成溶媒中残留红霉素的损耗 c.离心机投资运行成本较高萃取时需要大量的离心机进行离心分离，投资大能耗高，并且由于是在溶媒环境中运行，非常危险。
一类荟萃
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基于红霉素原有提取工艺的缺点，三达
公司立足自身资源，整合了膜技术、连续离交技术以及EA（有机溶媒萃取吸收）技术，开发出了一套全新的红霉素提取新技术，新工艺采用超滤膜、树脂以及纳滤膜技术来浓缩和纯化红霉素料液，替代了原有的板框＋萃取来浓缩料液的工艺，可以明显的降低红霉素生产成本，再结合新工艺的后续纯化措施，可有效的提高红霉素产品的质量，提高产品的竞争力。
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目前市场上比较常用的是用硫氰酸红霉素其原有工艺如下
发酵液
碱化
加4％硫酸锌
板
框
调节
过
PH
滤
溶媒萃取
溶媒再生套用
废水排放
离心机分
离
晶体烘干
过滤
一类荟萃
加入 NaSCN
溶媒
相
15
主要缺点为：
a.需要大量絮凝剂红霉素过滤时消耗的絮凝剂主要是硫酸锌，并且硫
酸锌作为重金属，过滤菌渣不容易处理。 b.萃取工艺成本较高红霉素萃取工艺需要消耗大量的复合溶媒，溶媒需
一类荟萃
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滤渣脱水干燥
肥料
发酵液超滤
连续立交除杂纳滤浓缩
加碱或NaSCN
透析液
废液排放
三达公司红霉素提取新工艺
晶体丙酮溶解加水再结晶
一类荟萃
结晶过滤烘干
水溶液
EA
工
回收丙酮
序
18
废水处理
滞留 5小时
栅格

红霉素的发酵及提取工艺课件

母液处理
结晶过程中产生的母液中含有少量红霉素，可进行再次处理，提高收率。
04
红霉素的质量控制和安全性
红霉素的质量标准和检测方法
质量标准
红霉素的质量标准包括纯度、含量、微生物限度、有关物质等指标，以确保产品质量稳定可控。
检测方法
采用高效液相色谱法、微生物限度检查法等方法对红霉素的质量进行检测，确保符合质量标准。
感谢观看
质合成起到杀菌作用。
治疗白喉
02
红霉素可以抑制白喉杆菌的生长，减少毒素的产生，对于治疗
白喉有良好效果。
治疗军团菌病
03
红霉素可以有效抑制军团菌的生长，对于治疗军团菌病具有重
要意义。
红霉素在农业领域的应用
饲料添加剂
红霉素可以作为饲料添加剂，提高动物生长速度和饲料利用率。
植物生长调节剂
低浓度的红霉素可以促进植物生长，提高产量和品质。
无机盐
硫酸铵、磷酸二氢钾等，提供合成代谢产物所需的微量元素和离子。
氮源
豆粕、玉米浆等有机氮源，提供合成蛋白质、核酸等细胞成分所需的氮元素。
前体物质
生物素、维生素B1等，促进菌体合成红霉素所需的酶系合成。
发酵过程控制和工艺优化
温度控制
根据菌体生长和产物合成的不同阶段，控制发酵温度在适当
的范围内。
利用基因工程和代谢工程手段提高红霉素产量的研究
基因工程技术
通过基因工程技术对产生红霉素的微生物进行基因敲除或敲入，以改变其代谢流向，提高红霉素的产量。
代谢工程技术
利用代谢工程技术对微生物进行代谢流分析和代谢通量分析，找出限制红霉素产量的代谢瓶颈，并通过代谢途径改造和优化提高产量。
THANKS

一种红霉素制备方法

一种红霉素制备方法引言红霉素是一种广谱抗生素，广泛应用于医药领域。

目前，市面上的红霉素大多数是通过微生物发酵制备得到的。

然而，传统的红霉素制备方法存在一些问题，如工艺复杂、废水含有有毒物质等。

因此，研究人员一直在寻找一种更加高效、环保的红霉素制备方法。

方法原料准备1. 铺底料：将30g玉米粉均匀铺在容器底部。

2. 发酵料：将3g红霉素菌种加入100ml发酵基质中，通过高温高压灭菌。

发酵过程1. 将发酵料均匀地倒入铺底料中，确保发酵基质均匀分布。

2. 将容器密封，并将其放置在恒温恒湿的发酵室中，温度设置为30C，湿度设置为80%。

3. 在发酵过程中，根据菌落的生长情况进行反复观察和调控。

保持良好的通风，确保氧气充足，促进红霉素的产生。

提取红霉素1. 发酵结束后，从发酵液中提取红霉素。

首先将发酵液过滤，去除菌体和杂质。

2. 将过滤后的液体放入锅中，进行浓缩。

在浓缩过程中，要注意搅拌和加热，以防止红霉素的降解。

3. 经过浓缩后，将得到的深红色物质放置在冷却器中，使其慢慢结晶。

4. 将结晶物质进行干燥，使得含水量降至合适水平。

最后，通过粉碎和过筛，得到红霉素的制剂。

结果与讨论通过上述方法制备的红霉素，其产量和纯度均比传统的发酵方法有所提高。

经过实验验证，该方法具有以下优点：1. 生产工艺简单：相比传统的发酵方法，该方法省去了很多复杂的步骤和操作，提高了生产效率。

2. 环保可持续：红霉素制备过程中不需要大量的化学物品，废水中的有毒物质含量大大降低，对环境的影响较小。

3. 产品纯度高：该方法通过精细的提取和纯化工艺，得到的红霉素纯度较高，符合药品质量标准。

然而，该方法还存在一些问题亟需解决。

例如，红霉素的产量仍有进一步提高的空间，而且工艺中仍有一些细节需要优化。

结论本文介绍了一种红霉素的制备方法，该方法通过简化传统的发酵工艺，提高了红霉素的产量和纯度，对环境友好。

然而，该方法仍需进一步改进和优化，以满足工业化生产的需求。

红霉素发酵工艺控制及操作

一、发酵过程的方式
二、发酵过程的代谢参数
第2页，共75页。
一、发酵过程的方式
分批培养补料分批培养半连续培养
连续培养
第3页，共75页。
分批培养中微生物的生长规律
迟滞期
对数生长期
稳定期
第4页，共75页。
死亡期
第5页，共75页。
迟滞期：菌体没有分裂只有生长，因为当菌种接种入一个新的环境，细胞内的核酸、酶等稀释，这时细胞不能分裂。对数生长期：当细胞内的与细胞分裂相关的物质浓度达到一
言，却要保持0.5Kg/cm2的压力。因为小型发酵罐内部液面以上的空间较小，压力的缓冲容量也小，在遇突发事件时（如突然停空气），往往很快失去正压状态，染菌的机率较大。为此，对小型发酵罐的罐内压力保持得高一点，以增加缓冲量。
第32页，共75页。
厌氧菌的氧毒害机制—— SOD学说：
➢严格厌氧微生物并不是被气态的氧所杀死，而是由于不能解除某些氧代谢产物的毒性而死亡。
2、补料分批培养
在分批培养过程中补入新鲜的料液，以克服营养不足而导致的发酵过早结束的缺点。在此过程中只有料液的加入没有料液的取出，在工厂的实际生产中采用这种方法很多。补料分批培养的优缺点:
优点: 在这样一种系统中可以维持低的基质浓度，避免快速利用碳源的阻遏效应；可以通过补料控制达到最佳的生长和产物合成条件。
厌氧菌（anaerobe）
分子氧对它有毒害，短期接触空气，也会抑制其生长甚至致死；在空气或含有10%CO2的空气中，在固体培养基表面上不能生
长，只有在其深层的无氧或低氧化还原电势的环境下才能生长；生命活动所需能量通过发酵、无氧呼吸、循环光合磷酸化或甲烷发酵提供；
细胞内缺乏SOD和细胞色素氧化酶，大多数还缺乏过氧化氢酶。

红霉素的发酵生产工艺PPT课件

2、过敏反应，可有荨麻疹及药物热。
3、可引起肝脏损害，如血清丙氨酸氨基转移酶升高，出现黄疸等。
4、静注或静滴乳糖酸红霉素可引起血栓性静脉炎，静注发生的可能性较多。肌注局部刺激性大，可引起疼痛及硬结，因此不宜肌注。
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红霉素的几个代表药品
红霉素肠溶胶囊
琥乙红霉素
红霉素
罗红霉素
产酸塔：通过酸化菌分解成挥发性脂肪酸、醇类、乳酸、二氧化碳、氢气、氨、硫化氢等。
厌氧塔：甲烷细菌利用乙酸或氢气和二氧化碳形成CH4。
曝气沉淀池：将空气中的氧强制溶解到混合液中的过程。
公司立足自身资源，整合了膜技术、连续离交技术以及EA（有机溶媒萃取吸收）技术，开发出了一套全新的红霉素提取新技术，新工艺采用超滤膜、树脂以及纳滤膜技术来浓缩和纯化红霉素料液，替代了原有的板框＋萃取来浓缩料液的工艺，可以明显的降低红霉素生产成本，再结合新工艺的后续纯化措施，可有效的提高红霉素产品的质量，提高产品的竞争力。
或丙酮中易溶，在水中极微溶解。
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药理作用
本品为大环内酯类抗生素，抗菌谱与青霉素近似，对革兰阳性菌，如葡萄球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、溶血性链球菌、梭状芽孢杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌等有强的抑制作用。
对革兰阴性菌，如淋球菌、螺旋杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、军团菌、脑膜炎双球菌以及流感嗜血杆菌、拟杆菌、部分痢疾杆菌及大肠杆菌等也有一定的抑制作用。
红霉素的发酵生产工艺
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主要内容
1、红霉素的简介 2、红霉素的发酵工艺流程 3、红霉素发酵工艺中的废水及废渣的处理
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红霉素的发酵、提炼工艺及过程

第三节红霉素的发酵、提炼工艺及过程红霉素的产生菌是红色链霉菌(5zrfA‘帅yc‘‘fr)／jA雕M)。

红霉京是多组分的抗生素，其中红留素A为有效组分，红霉素B、红霉素c为杂物。

国产红霉素中c为主要杂质。

红霉素c和A的结构极为相似，但红霉京c抗菌活性比A低很多，其毒性却是它的2 倍。

由于两者在提炼过程难以分离，故要提高产品质量、提高产品的抗菌活性和降低毒性(即减少成品中的红霉素C含量)。

一、菌种我国20世纪60年代开始红霉素的工业生产，采用的产生菌是门2—102菌株，生产水平不高，并易产生噬茵体污染。

随后，选育了抗噬菌体的菌株，并使用自然分离、紫外线、氮芥子气、硫酸二乙酯、亚硝酸、激光及快速中子处理等方法选育高产菌种。

随着菌种选育的发展，从控制红霉素生物合成的代谢路线进行定向筛选，得到抗乙琉氨酸的菌株，并采用原生质体融合的方法获得高产优质的菌种。

经生产实践，其红霉京A的含量高，c的含量低，结合工艺控制条件的改进，发酵单位提高I叫左右点证了成品的质量。

二、发酵工艺及过程(一)发酵工艺流程沙土袍子羊至罕字十母瓶斜面袍子(二)发酵工艺要点I．种子红霉素斜面袍子培养基是由玉米浆、淀粉、氯化钠、硫酸铵等组成。

其中玉米浆质量对袍子的外观及生产能力有直接影响，会出现“黑点”(即灰色焦状茵落)。

有的生产厂以蛋白陈代替玉米浆会使黑点减少甚至不出现，但其袍子量少。

袍子培养基消毒后必须快速冷却为妥，过长对袍子生长不利。

温度37℃，湿度要求50％左右，母瓶斜面培养9d，子瓶斜面培养7d。

要求成熟的把子呈深米黄色，色泽新鲜、均匀、无黑点，把子瓶背面有红色色素，并要求每瓶的袍子数不低于1亿个。

将子瓶斜面把子制成袍子悬浮液，用微孔接种的方式接人种子罐。

种子罐及繁殖罐的培养基由花生饼粉、蛋白陈、硫酸铵、淀粉、葡萄糖等组成。

种子罐的培养温度为35℃，培养时间65h左右；繁殖罐培养温度33℃，培养时间40h左右。

均按移种标准检查，符合要求进行移种。

红霉素的发酵工艺及控制[1]1

红霉素的发酵工艺及控制
学院：生科院班级：生物技术093班班级：生物技术093班
目录
1、相关概念 2、生产工艺 3、原料 4、所需设备及其工作原理
相关概念
• 红霉素，由链霉菌Stretomyces erythreus所产生，是一种碱性抗生素。其游离碱供口服用，乳糖酸盐供注射用。此外，尚有其琥珀酸乙酯（琥乙红霉素）、丙酸酯的十二烷基硫酸盐（依托红霉素）供药用。
溶媒萃取
• 萃取溶剂：醋酸丁酯、辛醇、煤油。 • 萃取设备及方式：碟片式离心机多级逆流萃取 • 溶剂和料液的添加量控制：按照一定的比例由转子流量计控制流量。 • 多级逆液提取（收率98.8%）每组第一台的离心机（PH在10左右）第二台离心机（PH在10.4左右）二级缓冲罐（回第一台离心机） • 乳化后→富溶→成盐（磷酸盐）→结晶罐(结晶出硫氰酸红霉素)→真空抽滤掉母液→烘干（50℃纯水洗3遍，离心机加98%丁酯干燥）
• 空气的净化：采风塔（含滤网） →除过滤器（五纺布）→空气压缩机（无油润滑空压机），温度升高到 135℃→ 冷凝器 →旋风分离器 • 发酵车间前：先经旋风分离器除去冷凝水滴 →加热器（除湿）→ 经空气粗过滤器→精过滤器（聚胼风乙烯膜）过滤→发酵罐
原料：碳源：玉米淀粉、食用葡萄糖氮源：硫酸铵、氨水C/N＝1：2 • 豆饼粉碳酸钙、磷酸二氢钾、硫酸镁丙酮、水（工业用水2.85元/吨）干酵母、淀粉酶、糖化酶 • 菌种及活化菌种：红色链霉菌红色链霉菌的菌丝体红色链霉菌的孢子菌种活化
4 设备及其工作原理
• • • • • 发酵罐：机械搅拌通风发酵罐发酵罐灭菌：实消装料系数：75％补料系统：采用的是电脑在线监控控制补料系统发酵接种方法：火圈接种法、压力差法。发酵周期：一级1－2天，二级种子2天，三级发酵2－3 天，周期6－7天。 • 发酵温度：32－33℃ • 发酵终点：PH升高、粘度增加、效价不再提高

红霉素的发酵生产工艺

压榨脱水
螺旋输送进料
一级气流干燥（95℃）
冷却（室温）二级旋风分离器
二级气流干燥一级旋风分离器
装料
谢谢！
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2020/11/26
此外，对支原体、放线菌、螺旋体、立克次体、衣原体、奴卡菌、少数分枝杆菌和阿米巴原虫有抑制作用。金黄色葡萄球菌对本品易耐药。
作用机制主要是与核糖核蛋白体的50S亚单位相结合，抑制肽酰基转移酶，影响核糖核蛋白体的移位过程，妨碍肽链增长，抑制细菌蛋白质的合成，系抑菌剂
适应症
适用于支原体肺炎、沙眼衣原体引起的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、生殖泌尿道感染（包括非淋病性尿道炎）、军团菌病、白喉（辅助治疗）及白喉带菌者、皮肤软组织感染、百日咳、敏感菌（流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、葡萄球菌等）引起的呼吸道感染（包括肺炎）、链球菌咽峡炎、李斯德菌感染、风湿热的长期预防及心内膜炎的预防、空肠弯曲菌肠炎，以及淋病、梅毒、痤疮等。
• 发酵罐：机械搅拌通风发酵罐 • 发酵罐灭菌：实消 • 装料系数：75％ • 补料系统：采用的是电脑在线监控控制补料系统 • 发酵接种方法：火圈接种法、压力差法。发酵周期：一级1－2天，二级种子2天，三级发酵2－3天，
周期6－7天。 • 发酵温度：32－33℃ • 发酵终点：PH升高、粘度增加、效价不再提高
生产车间污水
一级调节池
滞留 3 天一级气浮池
滞留 3.5 小时二级调节池
氧化沟曝气池
曝气沉淀池
厌氧塔
符合国家二级
二级气浮池
排入下水道
排放标准的清水
产酸塔
调节池：作用是对不同时间或不同来源的废水进行混合，使流出的水质比较均匀，调节池是不能除去污染物的。气浮池：利用气浮法来除去水中污染物，气浮就是利用高度分散的微小气泡作为载体去粘附废水中的污染物，使其密度小于水而浮到水面以实现固液或液液分离的过程，常用的有加压溶气气浮和叶轮气浮。产酸塔：通过酸化菌分解成挥发性脂肪酸、醇类、乳酸、二氧化碳、氢气、氨、硫化氢等。厌氧塔：甲烷细菌利用乙酸或氢气和二氧化碳形成CH4。曝气沉淀池：将空气中的氧强制溶解到混合液中的过程。