甲基丙二酸血症的临床特点及基因型与临床表型关系的探讨

中 国 儿 童 保 健 杂 志 ２０１３ 年 ０４ 月 第 ２１ 卷 第 ４ 期 ＣＪＣＨＣ ＡＰＲ．２０１３，Ｖｏｌ ２１，Ｎｏ．４
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２０１１年８月－２０１２年１２月确诊病例，其中男 ９ 例， 女１ 例 ；初 诊 年 龄 为２１ｄ～２ 岁５ 月 （平 均１２．５ 月 ）。 １．２ 诊 断 标 准 全 部 患 儿 采 用 气 相 色 谱－质 谱 法 （ＧＣ／ＭＳ）进 行 尿 有 机 酸 分 析，均 提 示 尿 中 ＭＭＡ 水平明显增高［１］，排 除 维 生 素 Ｂ１２ 缺 乏 所 致 继 发 性 ＭＭＡ 者，诊断为遗传性 ＭＭＡ。对５例患儿进一步 进行基 因 检 测 分 型。 同 时 进 行 血 同 型 半 胱 氨 酸 测
中 图 分 类 号 ：Ｒ７２２ 文 献 标 识 码 ：Ａ
摘 要： 【目的】 探讨甲基丙二酸血症的临床特征，治疗前 后 血 氨 基 酸、尿 有 机 酸 的 变 化 及 基 因 型 与 临 床 表 型 的 关 系。 【方法】 对中国医科大学附属盛京医院发育儿科２０１１年８月－２０１２年１２ 月 １０ 例 确 诊 的 甲 基 丙 二 酸 血 症 患 儿 的 临 床 资 料 ，血 氨 基 酸 、尿 有 机 酸 及 基 因 结 果 进 行 分 析 。 【结 果 】 １０ 例 患 儿 的 发 病 年 龄 为 出 生 ５ｄ～２ 岁 ５ 月 ，主 要 临 床 表 现包括喂养困难２例，体重不增１例，反复呕吐２例，顽固性抽搐１例，发育落后３例，发育倒退１例，肌张力异 常 ３ 例。 代 谢性酸中毒３例，血氨增高７例，伴同型半胱氨酸增高６例。头部 ＭＲＩ典型改变３例，非特异性改变４例。ＶｉｔＢ１２ 有效型 尿 ＭＭＡ 平均下降倍率为６．４５倍，血丙酰肉碱（Ｃ３）为２．０５倍，血丙酰肉 碱／乙 酰 肉 碱 （Ｃ３／Ｃ２）为 １．６４ 倍。４ 例 患 儿 检 测 到相关基因突变，基因分型３例为ｃｂｌＣ 亚型，１例为 ｍｕｔ－亚型。 【结 论】 甲 基 丙 二 酸 血 症 除 了 表 现 为 非 特 异 性 临 床 特 征以外，易发生代谢性酸中毒、高 氨 血 症 和 同 型 半 胱 氨 酸 血 症；头 部 ＭＲＩ既 可 以 为 典 型 改 变 也 可 以 为 非 特 异 性 改 变 ；尿 ＭＭＡ 可作为 ＶｉｔＢ１２治疗有效的敏感指标；基因检测可进一步帮助临床分型、估计预后及产前诊断。
２．２．３ 头部 ＭＲＩ检查 ７例患儿进行了头部 ＭＲＩ
检 查 ，脑 外 间 隙 增 宽 ２ 例 ，双 侧 脑 室 旁 及 基 底 节 区 长 Ｔ１Ｔ２ 信号影１例，脑白质损伤２例，脑积水１例，局 部蛛网膜囊肿１例。 ２．２．４ 基因检测 ５ 例 患 儿 进 行 了 相 关 基 因 检 测， ３例患儿 检 测 出 ＭＭＡＣＨＣ 基 因 突 变，１ 例 患 儿 检 测出 ＭＵＴ 基 因 突 变，１ 例 患 儿 未 检 测 到 相 关 基 因 （ＭＵＴ 基因，ＭＭＡＡ 基因及 ＭＭＡＢ 基因）突变。 ２．３ 治疗及随访 １０ 例 患 儿 给 予 ＶｉｔＢ１２ （剂 量 为 １ｍｇ／ｄ）连续５ｄ肌 肉 注 射，其 中 ＶｉｔＢ１２ 有 效 型 ７ 例，ＶｉｔＢ１２ 无 效 性 ２ 例，失 访 １ 例。ＶｉｔＢ１２ 有 效 型 患儿连续５ｄＶｉｔＢ１２ 治疗后，尿 ＭＭＡ 下降 倍 率 为 １．３７～２０．０６ 倍，平 均 下 降 ６．４５ 倍；其 中 ３ 例 患 儿 血 Ｃ３下降倍率分别为 ３．６７、０．９２ 倍 及 １．５５ 倍 （平 均下 降 ２．０５ 倍 ），Ｃ３／Ｃ２ 下 降 倍 率 分 别 为 ３．０４、 １．１２倍 及 ０．７７ 倍 （平 均 下 降 １．６４ 倍 ），同 时 尿 ＭＭＡ 下 降 倍 率 分 别 为 为 ７．６２、３．３３ 倍 及 ２０．０６ 倍。对 于 ＶｉｔＢ１２ 有 效 型 患 儿 给 予 ＶｉｔＢ１２ （肌 肉 注 射或口 服 ）治 疗，同 时 给 予 左 旋 肉 碱 每 天 ５０～１００ ｍｇ／ｋｇ。对于合并同型半胱氨酸血症的６例患儿给予 甜菜碱（５００～１ ０００ｍｇ／ｄ）及叶酸片（１０～３０ ｍｇ／ｄ）。 对于７ 例 ＶｉｔＢ１２ 有效型患儿，４ 例治疗后血 液 生 化 指标及临床 症 状 改 善 明 显，１ 例 为 新 生 儿 筛 查 出 的 患儿，治疗前后均无临床表现，１ 例症状较轻患儿 改 善不明显，１例放 弃 治 疗。 对 于 ２ 例 ＶｉｔＢ１２ 治 疗 无 效性患儿，均存 在 明 显 的 发 育 落 后，发 育 评 估 （ＤＱ） 分 别 为 ３８ 和 ７３。 ３ 讨 论 ３．１ 临床特点及头部 ＭＲＩ表现 甲基丙二酸血症 患儿临床表现 各 异，最 常 见 的 症 状 和 体 征 是 反 复 呕 吐、嗜睡、惊厥、运动障碍、智力及肌张力低下。 本组 １０ 例 患 儿 的 主 要 临 床 表 现 有 喂 养 困 难，体 重 不 增， 反复呕吐，顽固 性 抽 搐，发 育 落 后，发 育 倒 退 及 肌 张 力异常等。文献 报 道 ４５ 例 患 儿 的 主 要 临 床 表 现 及 所 占 比 例 为 呕 吐 （５３％ ）、智 力 倒 退 （５３％ ）、肌 张 力 低 下 （５１％）、运 动 障 碍 （２９％）、惊 厥 （２９％）、嗜 睡 （２７％ ）、生 长 发 育 不 良 （２２％ ）。 因 此 ，在 临 床 上 对 于 出现上述 临 床 症 状 表 现 的 患 儿 应 常 规 儿 童 保 健 杂 志 ２０１３ 年 ０４ 月 第 ２１ 卷 第 ４ 期 ＣＪＣＨＣ ＡＰＲ．２０１３，Ｖｏｌ ２１，Ｎｏ．４
文 章 编 号 ：１００８－６５７９（２０１３）０４－０３４８－０３
甲基丙二酸血症的临床特点及基因型与临床表型关系的探讨
【科 研 论 著 】
黎芳，麻宏伟，宋莹，胡曼，任爽 （中国医科大学附属盛京医院发育儿科，辽宁 沈阳 １１０００４）
【基金项目】辽宁省教育厅基金项目（Ｃ３１９ ） 【作者简介】黎芳 （１９８８－），女，辽 宁 人，硕 士 在 读，研 究 方 向 为 遗 传 代 谢病与骨骼系统疾病。 【通 信 作 者 】麻 宏 伟 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｍａｈｏｎｇｗｅｉ１９６０＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ
缺陷 所 致。 近 年 来 随 着 气 相 色 谱／质 谱 串 联 技 术 （ＧＣ／ＭＳ）的广泛开展，有关 ＭＭＡ 患儿的报道 越 来 越多见，但本病 个 体 差 异 性 较 大，临 床 表 现 多 样，为 了提高对本病的认识，本研究结合本院诊断的 １０例 ＭＭＡ 患者的临床特征，治疗前后血氨基酸、尿 有 机 酸的变化及基 因 型 与 临 床 表 型 的 关 系 进 行 分 析，现 报告如下。 １ 资 料 和 方 法 １．１ 资 料 来 源 本 组 １０ 例 患 儿 为 本 院 发 育 儿 科
关 键 词 ： 甲 基 丙 二 酸 血 症 ；临 床 表 现 ；基 因 分 型 ；血 氨 基 酸 及 有 机 酸
Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎｓ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｉｎ ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄｅｍｉａ．ＬＩ Ｆａｎｇ，ＭＡ Ｈｏｎｇ－ｗｅｉ，ＳＯＮＧ Ｙｉｎｇ，ＨＵ Ｍａｎ，ＲＥＮ Ｓｈｕａｎｇ．（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，Ｓｈｅｎｇｊｉｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ，Ｌｉａｏｎｉｎｇ１１０００４，Ｃｈｉｎａ）
２．１．３ 主要症状及体征 喂养困难 ２ 例，体重不增 １例，反复呕吐 ２ 例，反复抽搐 １ 例，发育落后 ３ 例， 发 育 倒 退 １ 例 ，肌 张 力 异 常 ３ 例 。 ２．２ 辅 助 检 查 ２．２．１ 血液学检查 ５例患儿贫血，血红蛋白为 ８０ ～１１２ｇ／Ｌ，均 为 小 细 胞 性 贫 血；２ 例 患 儿 血 小 板 减 少，分别为３０×１０１２／Ｌ 以 及 ６０×１０１２／Ｌ。 血 气 分 析 结果３ 例 患 儿 为 代 谢 性 酸 中 毒。血 氨 增 高 ７ 例 （４５．２～２８６μｍｏｌ／Ｌ，参 考 值 为 ９．０～３３μｍｏｌ／Ｌ）， 血乳酸增高３例（３．０～６．９ ｍｍｏｌ／Ｌ，参 考 值 为 ０．７ ～２．１ ｍｍｏｌ／Ｌ）。 ２．２．２ 血 氨 基 酸、酰 基 肉 碱 及 尿 有 机 酸 分 析 １０ 例患儿通过气 相 色 谱－质 谱 （ＧＣ－ＭＳ）检 测 尿 液 中 甲 基 丙 二 酸 、甲 基 枸 橼 酸 和 ３－羟 基 丙 酸 显 著 增 高 ；通 过 串联质谱（ＭＳ／ＭＳ）检 测 血 丙 酰 肉 碱 （Ｃ３）及 丙 酰 肉 碱／乙 酰 肉 碱 （Ｃ３／Ｃ２）升 高 。８ 例 患 儿 进 行 血 同 型 半 胱氨酸测定，其中 ６ 例同型半胱氨酸升高，２ 例同型 半胱氨酸正常。
Ａｂｓｔｒａｃｔ： 【Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ】 Ｔｏ ｄｉｓｃｕｓｓ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ｂｌｏｏｄ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ａｎｄ ｕｒｉｎａｒｙ ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄ ｃｈａｎｇｅｓ，ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ａｎｄ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄｅｍｉａ（ＭＭＡ）． 【Ｍｅｔｈｏｄ】 Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄａｔａ， ｂｌｏｏｄ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ，ｕｒｉｎａｒｙ ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ １０ｐａｔｉｅｎｔｓ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｗｉｔｈ ＭＭＡ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ，ｗｈｉｃｈ ｗｅｒｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｈｅｎｇｊｉｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｄｕｒｉｎｇ Ａｕｇｕｓｔ ２０１１ｔｏ Ｄｅ－ ｃｅｍｂｅｒ ２０１２． 【Ｒｅｓｕｌｔｓ】 １０ｐａｔｉｅｎｔｓ，ａｇｅ ｏｆ ｏｎｓｅｔ ｒａｎｇｅｄ ｆｒｏｍ ５ｄａｙｓ ｔｏ ２ｙｅａｒｓ ａｎｄ ５ ｍｏｎｔｈｓ．Ｔｈｅ ｍａｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎｉｆｅｓ－ ｔａｔｉｏｎｓ ｉｎｃｌｕｄｅｄ ｐｏｏｒ ｆｅｅｄｉｎｇ （２ｃａｓｅｓ），ｐｏｏｒ ｗｅｉｇｈｔ ｇａｉｎ（１ｃａｓｅ），ｒｅｐｅａｔｅｄ ｖｏｍｉｔｉｎｇ （２ｃａｓｅｓ），ｒｅｐｅａｔｅｄ ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ （１ ｃａｓｅ），ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ （３ｃａｓｅｓ），ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ （１ｃａｓｅ）ａｎｄ ｍｕｓｃｌａｒ ｄｙｓｔｏｎｉａ（３ｃａｓｅｓ）．Ｔｈｅ ｌａｂｏｒａ－ ｔｒｙ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｓｈｏｗｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｃｉｄｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｒｅｅ ｃａｓｅｓ，ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎｅｍｉａ ｉｎ ｓｅｖｅｎ ｃａｓｅｓ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉａ ｉｎ ｓｉｘ ｃａ－ ｓｅｓ．Ｔｈｅ ｔｙｐｉｃａｌ ＭＲＩ ｃｈａｎｇｅｓ ｗｅｒｅ ｆｏｕｎｄ ｉｎ ３ｃａｓｅｓ，ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｈａｎｇｅ ｗｅｒｅ ｆｏｕｎｄ ｉｎ ４ｃａｓｅｓ．４ｃａｓｅｓ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｔｈｒｅｅ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｃｂｌＣ ｓｕｂｔｙｐｅ，ｏｎｅ ｃａｓｅ ｏｆ ｍｕｔ－ｓｕｂｔｙｐｅ．Ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｔｏ ＶｉｔＢ１２ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｕｒｉ－ ｎａｒｙ ＭＭＡ ａｖｅｒａｇｅ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｒａｔｅ ｗａｓ ６．４５，ｗｈｉｃｈ ｏｆ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ Ｃ３ｗａｓ ２．０５，ａｎｄ Ｃ３／Ｃ２ ｗａｓ １．６４． 【Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ】 Ｅｘ－ ｃｅｐｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ，ｉｔ ｉｓ ｖｕｌｎｅｒａｂｌｅ ｔｏ ｈａｖｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｃｉｄｏｓｉｓ，ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎｅｍｉａ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｈｏｍｏｃｙｓ－ ｔｅｉｎｅｍｉａ；ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ＭＲＩ ａｐｐｅａｒｓ ｂｏｔｈ ｔｙｐｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ａｎｄ ｎｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ；ｔｈｅ ｄｅｃｌｉｎｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｕｒｉｎａｒｙ ＭＭＡ ｉｓ ａ ｓｅｎｓｉ－ ｔｉｖｅ ｉｎｄｅｘ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｔｏ ＶｉｔＢ１２ｔｒｅａｔｍｅｎｔ；ｇｅｎｅｔｉｃ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｓ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐａｒｔｉｎｇ，ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｅｎａ－ ｔａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．