非磺酰脲类降糖药PPT课件

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❖ 本品在胃肠中迅速吸收，在肝脏内快速代谢 为三种无降糖活性的代谢产物。如下图所示
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瑞格列奈合成途径
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瑞格列奈
❖ 瑞格列奈于1998年批准用于治疗2型糖尿病， 属苯甲酸衍生物，作用时间短，见效快，是 第一个用餐时服用的葡萄糖调节药物。
❖ 由于结构中不含S原子，故对磺酰脲类药物过 敏者可应用。肝肾功能不全者慎用，主要副 作用是低血糖症。
手性碳为R构型有活性 ， 用L型取代D型苯丙氨酸， 活性大大降低
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那格列奈构效关系分析
那格列奈分子中含有苯丙氨酸部分，对胰岛素细胞 增殖和胰岛素分泌有重要影响，是维持降血糖活性 所必需的。苯丙氨酸手性碳构型对化合物构型有主 要影响。用L-苯丙氨酸取代D-苯丙氨酸时，化合物 活性仅为原来的1/64。如将羧基酯化为甲酯或苯甲 酯，活性仅为原来的1/2和1/16，当手性碳中羧基部 分生成酰胺，活性几乎消失，如用氢取代手性碳上 的羧基，活性完全消失。
用）
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鉴别
❖ 加适量丙二酸、醋酐，热水浴加热10分钟 橙黄至红棕色
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构效关系
增强降血糖活性
促胰岛素分泌 必需基团
S（+）构型 活性强
瑞格列奈
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瑞格列奈构效关系分析
❖ 本品结构式中含有一个手性碳原子，S（+）构型活 性是R（-）构型的100倍，临床使用S（+）异构体。 羧基、酰基和与羧基邻近的乙氧基团是3个必要的 药效基团。苯环上的羧基是促胰岛素分泌所必需的， 与羧基邻近的乙氧基团是亲脂性基团，增加与钾离 子通路的磺酰脲受体1的亲和力和对磺酰脲受体2选 择性。酰基基团与磺酰脲受体1的特定基团形成氢 键，增强降血糖活性。
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那格列奈的合成
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米格列奈（mitiglinite）
❖ 2004年上市，起效更快，作用持续时间更短，
疗效更强，可作为早期轻度糖尿病患者的一
线治疗药物。
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小结：
❖ 非磺酰脲类降糖药是一类新型促进胰岛素分泌的药 物，起效快，作用时间短，比磺酰脲类药物更好地 控制餐时血糖的升高，降低餐后血糖高峰；其安全 性良好，能够很好地抑制餐后高血糖带来的危害性 和长期控制血糖而不引起低血糖及体重增加。另外， 还有保护β细胞、调节脂质代谢障碍的功能；可改 善胰岛素抵抗，具有抗动脉粥样硬化及抗氧化应激 等作用，对于2型糖尿病及其并发症患者有广阔的 应用前景。
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那格列奈（nateglinide） N-(反式-4-异丙基环已基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸
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理化性质
❖ 溶解性：不溶于水 ❖ 酸碱性：酸性 ❖ 稳定性：酰胺键可在强酸强碱条件下水解 ❖ 给药方式：餐前口服
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那格列奈构效关系
苯丙氨酸羧基酯化， 活性降低，酰胺化 或用氢取代羧基， 活性均消失
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那格列奈
❖ 那格列奈于1999年在日本上市，2001年获FDA批准，疗效 优于瑞格列奈。
❖ 那格列奈对胰岛素β细胞的作用更迅速，持续时间更短，对 葡萄糖浓度更为敏感而易于见效，诱发低血糖的危险性更小。 餐后0.78h胰岛素水平达峰值（瑞格列奈为0.92h）,给药1.5 小时后胰岛素水平与安慰剂相似（瑞格列奈为4h）。
天津医科大学药学院 School of pharmaceutical sciences
非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂
药学二班 徐飘飘 学号10
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❖ 继20世纪70~80年代研制成功磺酰脲类胰岛 素分泌促进剂后，90年代出现一类新型结构 胰岛素分泌促进剂，化学结构不属于磺酰脲 类，但作用机理与磺酰脲类相似。
❖ 可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿 病，也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的2型糖尿 病，采用与二甲双胍联合使用，但不能替代二甲双胍，不适 用于对磺酰脲类降糖药疗效欠佳的2型糖尿病患者。
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那格列奈的代谢
❖ 在人体内能被多种氧化酶代谢，异丙基侧链 发生羟基化。只有一种代谢产物有微弱活性， 其余多种均为无活性代谢产物。本品主要由 肝脏代谢，肝肾功能不全者慎用。
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参考文献： 1.药物化学第七版 尤启东主编 2.药物化学第二版 郭宗儒主编 3.临床药物化学 翁玲玲主编 4.药物化学第二版 徐文芳主编 5.药物化学 华维一主编
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Chapter 8
瑞格列奈（repaglinide）别名：诺和龙 2-乙氧基-4[2-[[（1S）-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]氨基]-2-氧乙基]苯甲酸
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理化性质:
❖ 溶解性：不溶于水 ❖ 酸碱性：酸性 ❖ 稳定性：酰胺键在强酸强碱下可水解 ❖ 给药方式：口服（主餐前服用，不进餐不服
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作用机制：
这类药物直接作用于胰岛β细胞中的ATP敏 感钾通道，从而促进细胞内Ca2+离子浓集， 增加内源性胰岛素的分泌。
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Chapter 8
和磺酰脲类相比，这类药物在体内吸收快， 消除快，比磺酰脲类药物作用起效快，维 持时间短，疗效确切，发生低血糖的风险 小。主要药物有瑞格列奈（repaglinide） 和那格列奈（nateglinite）以及米格列奈 （mitiglinite）