磺酰脲类降糖药的合成

年，推出了第一代磺脲类降糖药——甲磺丁脲，又称D860，并用于临床治疗。在其后至今的半个世纪里，科学 工作者不断探索研究，进行了无数 次的试验和改进，相继 研制开发出第二代、第三代磺脲类药物。
作用机理

磺脲类药物的作用靶点为磺脲(SU)受体，通过关闭钾离子
通道（KATP）促进胰岛β 细胞释放胰岛素实现降糖作用。
甲苯磺丁脲
O S N H N H O O
英文名称：Tolbutamide CAS 号: 64-77-7 分子式：C12 H18 N2 O3 S
为第一代磺脲类降糖药物，每片0.5g，每次0.5-1.0g， 每日2-3次。最大剂量为每日3.0g。本品现已不常使用。
第二代磺酰脲类降糖药


第二代磺脲类降糖药的作用特点是吸收迅速，与血 浆蛋白的结合率高，作用强，且长效、毒性低。其中第 二代降糖药格列苯脲比第一代降糖药甲苯磺丁脲药效强

此外，达美康恢可显著减低血小板粘附于血管壁及减低 ADP诱导的血小板互相凝聚，从而可能降低血栓的形成。
第三代磺酰脲类降糖药
O S O N O N H N H N H O O

第三代磺酰脲类降糖药以格列美脲为代表，因其相对 分子质量小，能与受体，配体迅速结合与解离。与第二代 磺脲类药物对比，其结合速度快2.5—3倍，而解离速度快 8-9倍。因此能更快，更有效地刺激胰岛素分泌，同时低

β 细胞膜密集分布着钾离子通道（KATP），磺脲类药物 通过与调节亚基（SURI）磺脲受体结合，使其活化，引起 KATP通道关闭，进而促使细胞去极化、电压依赖性钾通道开 放、钙离子内流，最终导致富含胰岛素的分泌颗粒外吐、胰 岛素释放入血。 在治疗初期，它能刺激胰岛素分泌，导致循环过程中胰 岛素水平的升高，从而改善高血糖症；在治疗后期，它通过
探讨评价： 产率较高， 低温对反应装置要求较高。
来源 Novel intermediate and a process for the preparation of glipizide Patent Information Apr 03, 2009 IN 2007KO00444 A Shailendra; Shrivastava, Dhananjai; Singh, Girij P. Assignee Lupin Limited, India 2009
格列齐特（达美康）

英文名称：Gliclazide
H N S O O O
H N N

分子式：C15H21N3O3S
CAS 号: 21187-98-4

达美康可以促进胰岛素的分泌，它增加餐后胰岛素分泌 的第一相而不超过正常的增加其第二相，而不产生高胰岛素血 症。同时它还能促进胰岛素受体数目，通过胰岛素受体后机制， 增加骨骼中糖原合成酶的活性，促进肌肉对葡萄糖的利用。
N O N H O O OH
代表药物的合成

甲苯磺丁脲的合成
格列苯脲的合成 格列吡嗪的合成 格列美脲的合成 瑞格列奈的合成




甲苯磺丁脲的合成

结构分析
HN
O
O HN S
O
由酰胺结构得出可以采取拼接的方法进行合成。由两种 酰胺拆分方式得到不同的路线
甲苯磺丁脲的合成

结构推断1：
O
O HN
O HN S
第一代磺脲类降糖药

第一代磺脲类降糖药具有与受体亲和力
低，脂溶性差，细胞膜通透性不强等缺陷，常 需服用较大剂量才能发挥降糖作用，因此不良 反应多，用药安全性差。同时，由于其作用时 间、用药剂量难控制性，以及频发的低血糖反
应，明显的肝功能损害，促进抗利尿激素不适
当等不良反应，导致目前临床上极少使用。
O
N
H2N S
N
O
N
H N O
N N N Cl
NH2
路线一
N N N Cl
NH2
co2
1. DBU（二氮杂二环，催）, THF, 20 min, rt 2. PPh3, 15 min, rt 产率 71% O
H2 N S O
N N N O
O HN O HN S O
H N
1. K2CO3, 15 min, 100°C; rt 2. HCl, S:H2O, 30 min, 60°C 产率75%
Cl N H O


分子式： C23H28ClN3O5S

在磺脲类药物中，降糖作用较强，且价格便宜，半衰
期长，是中长效制剂。本品口服后90分达到高峰，半衰期
约12-24小时，作用持续时间16-24h。它在肝内代谢，其 代谢产物经胆汁和肾脏排出各占50%。

格列苯脲降糖效果长，在临床使用中频发低血糖，由
O

Hale Waihona Puke Baidu
O S
O N H
O N H S
O
格列吡嗪的合成

结构分析
O N N S O O O N H
H N
H N
格列吡嗪的合成
合成分析1
N N
O N H S O O O
H N
H N
O N N S O O O N H
NH2
H N O
O N N H N S O NH2 O
Cl O C O
乙氧酰氯
格列吡嗪的合成 方法一


合成分析2
N N O S O O O H N H N
N N O S O H N NH2 O
N N O S O O H N
N N
Cl
H N O
方法二
N N O
N N H N O S O
N C O
N N O S O O H N Cl
H N
R:ClSO3H, S:CH2Cl2, 2 h, 5°C
评价：绿色化学，方法简单，10mmol等级。
熔融状态，无需溶剂
来源： Facile one-pot synthesis of carbamoylbenzotriazoles
directly from CO2: synthesis of tolbutamideSRynthesis of Tolboutamide ger Hunter,*a Ath’enkosi Msutu,a Cathy L. Dwyer,b Neville D. Emslie,b Raymond C. Hunt,b Barend C. B. Bezuidenhoudtc a Department of Chemistry, University of Cape Town, Rondebosch 7701, South Africa
物进一步研究发现其确实存在明确的降血糖作用，而对移除胰
腺的动物没有类似作用。表明其降糖效应是通过胰腺实现的， 这是人们第一次发现磺胺类药物的降糖特性。1945年，在磺胺 类药物抗菌感染的研究中，亦发现部分患者的低血糖反应，再 次表明了磺胺类药物的胰腺依赖性降糖作用。

1955年，首次报道了一种可用于治疗糖尿病的磺脲类 衍生物——对氨苯磺酰丁脲，但是该药由于毒性作用太大 而未在临床应用，此后对此药的化学结构作了改 动。1956
于其主要经肾脏代谢，故受患者年龄和肾功能的限制。
第二代磺酰脲类药物


随着第二代磺脲类药物的进一步发展，其作用方式， 代谢方式，以及药物间相互作用均得到改进。如格列吡嗪， 格列齐特半衰期较短，低血糖发生率较低，还有改善胰岛 素早起时分泌的作用，而被用作餐时血糖调节药；磺脲类
药物大部分经肝代谢后从肾脏排出，仅百分之五从肾脏排
100倍。

此外，第二代磺脲类药物还具有其他作用，如格列
吡嗪、格列齐特可降低血液粘稠度，减少血小板凝聚性，
改善凝血及纤溶功能，同时对减缓糖尿病视网膜病变， 糖尿病早起肾脏病变等微血管并发症的发生有积极效果。
第二代磺酰脲类降糖药

第二代磺酰脲类降糖药在结构上比第一代复杂。第 二代降糖药的R2为较复杂的酰胺乙基苯，R1是一个环己 基侧链。

改进：提高最后一步产率
H N O O
N N O S O H N NH2 O
NO2
N N O S O O O H N H N
NaOMe, DMSO
产率：92% 来源Improved process for the preparation of benzenesulfonylureas used as second-generation oral hypoglycemic agents
O
O NH S
O
路线推导2
NH
N NH S O O O N
NH2
O H2 N S
O
O
O
O
方法二
O H2 N S O
N
O O
O
S:MeCN, 5 min, reflux
N
O H S N O O N H N N
NH2
O
R:HCl, S:H2O, 1 h, rt, pH 2.3-2.5 产率 84%
O HN S
O
HN


来源： 4-Dimethylaminopyridinium carbamoylides as stable and nonhazardous substitutes of arylsulfonyl and heteroaryl isocyanates Department of Chemical Technology of Drugs Medical University of Gdansk 评价 绿色化学，第一步反应在不同温度产生不同产物，有副产物 副产物：

提高靶细胞对胰岛素的敏感性而维持其降血糖作用。


该类降血糖药都有R1S02NHCONHR2的基本结构， 但各自取代基R不同。 由磺酰基和辅基组成。前者决定降糖作用， 后者决定作用强度和持续时间。
O S R1 N H N H O O R2
O S R1
O N H
O N H R2
R1
第一代磺 酰脲类药 物 甲苯磺丁脲
R2
氯磺丙脲
Cl
O Cl
第二代 磺酰脲 类降糖 药
格列苯脲
O
N H
O
格列吡嗪
N N H N
第三代磺 酰脲类降 糖药
O
Me
N H
格列美脲
N O
第一代磺脲类降糖药

第一代以甲苯磺丁脲，氯磺丙脲为代表。第
一代磺酰脲类降糖药R1为单取代苯，脲基上的取
代R2有一定的体积和亲脂性，甲基取代时无效。
乙基取代稍有活性。取代基为3-6个碳时，具有显 著的降糖活性，当碳原子数量超过12时，活性消 失。
O C Cl
N H N S O NH2 O O N
O N N S N H O
O
H N O O
O
1. R:Et3N, S:CH2Cl2, rt ® -10°C; -10 - -5°C 产率 78%
O
NH2
N N
N H S O
H N O O
H N
S:i-BuC(=O)Me, 4 h, reflux

磺酰脲类降糖药的合成
S1210053 周牧星 S1210063 袁 铎 S1210058 程 勇 S1210059 魏强强
本次报告框架

磺酰脲类药物的发现
磺酰脲类药物的作用机理 代表药物 代表药物的合成路线 简评




磺脲类药物的发现

磺脲类药物是最早和使用最广泛的口服糖尿病药物。1942年， Mercek Janbon在研究磺胺类药物对伤寒杆菌抑制作用时，发现 部分患者均死于低血糖发作。此后，Loubatiere 等对磺胺类药
R:NH3, S:H2O
NH2 O
N N H N O S O O O H N
R:NaOH, S:Me2CO, 3 h, 20- 25°C 产率 33%

来源 Preparation of N-(4-[b-(5-Methylpyrazine 2carboxamido)ethyl] benzenesulfonyl)-N'cyclohexylurea 评价 产率较低 反应条件要求不高
血糖的发生率明显低于第二代磺脲类药物。不仅如此，格
列美脲还有增加胰岛素敏感性的作用
非磺酰脲类降糖药

利用电子等排体取代磺酰脲类结构的研究，促成 了非磺酰脲类的类似药物的发现。这类药物和磺酰脲
类药物的化学结构虽然不同，但有类似的机制。通过
阻断胰腺β 细胞上对ATP敏感的钾通道，引起钙通道 开放，钙离子内流，使胞浆内钙离子浓度升高，从而 刺激胰岛素分泌。与磺酰脲类不同的是，该类药物在 胰腺β 细胞上另有其结合位点。，如20世纪90年代末 上市的瑞格列奈。

第二代磺酰脲类降糖药代表药物为格列苯脲，格列 吡嗪等，后者降血糖活性较前者大数十至数百倍，口服
吸收快，作用强，且引发低血糖、粒细胞减少以及心血
管不良反应的几率较小。
R1 O S N H N H O O R2
格列苯脲
O S O

O N H
英文名称：Glibenclamide CAS号：10238-21-8
出，故WHO推荐适用于轻中度肾功能不全的患者。

格列吡嗪
O N N H N
O S
OO N H N H
英文名：Glipizide CAS 号: 29094-61-9
分子式 C21 H27 N5 O4 S
格列吡嗪口服吸收好，达峰时间为1-3小时，半衰期约为5小 时。每片5mg,每次剂量为2.5-10mg,每日2-3次，每日最大剂 量为30mg。为常用的第二代磺脲类降糖药。