药物性耳聋的预防和治疗现状_宋永玲
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3 预防
药物性耳聋的防治关键在“防” 。耳毒性药物因 为各自的临床作用不同 , 不可能全部退出药品流通 市场 。临床上可以通过事先干预 , 有效的减少药物 性耳聋的发生 。首先 , 临床上应严格掌握使用耳毒
收稿日期 :2009-03-12 ;修回日期 :2009-03-30 作者简介 :宋永玲 , 女 , 硕士 , 主要从事中西医结合治疗耳鼻喉疾病的临床研究 。 Email :slyhn2007 @126 .com
第 23 卷 第 3 期 Vol.23 No .3
山东大学 耳鼻 喉眼学 报 J OTOLARYNGOL OPHTHAL SHANDONG UNIV
Baidu Nhomakorabea
2009 年 6 月 Jun .200 9
文章编号 :1673 -3770(2009)03-0034 -04
药物性耳聋的预防和治疗现状
的 NT3 基因转染对豚鼠庆大霉素性耳 聋具有一定 程度的保护作用 。 另有研究表明 , 在应用氨基糖甙
类抗生素之前应用转基因方法将 GDNF 经圆窗接种 到豚鼠耳蜗 , 能较好的保护豚鼠听力 , 减少毛细胞 的缺失[ 12] 。 虽然给予 一定外 源性的 NT3 或 BDNF 在一定程度上减轻了毛细胞的损伤 , 但并不能完全 避免这种损伤 , 还需要其他营养 因子的协同作 用 。 康颂建等[ 13] 报道 , 多种神经营养因子同时使用可保 护听觉对抗庆大霉素耳毒性 。 4 .2 白介素-1 白介素-1(L-1)除了具有免疫调节 作用外 , 还能影响多种组织和细胞的 NGF(神经生长 因子)和 GDNF 的分泌[ 14-15] 。通过腺病毒载体将 L-1 受体拮抗剂接种到豚鼠外淋巴中 , IL-1 受体拮抗剂 能加速因耳毒性药物所致毛细胞缺失后的螺旋神经
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山东大 学耳鼻 喉眼学报
23 卷 3 期
四烯酸的代谢 , 具有明显的抗脂质过氧化物作用 , 可 清除体内的自由基 。 朱新波等[ 21] 给豚鼠分别应用 庆大霉素和丁胺卡那霉素后施加地塞米松 , 计算各 回段 OHC 平 均缺失率 , 发现地 塞米松可 显著降低 OHC 缺失率 , 提示地塞米松对庆大霉素和丁胺卡那 霉素所造成的耳毒性具有明显的保护作用 。 4 .6 中医药 肾主耳 , 肾之精气充沛 , 输注于耳 , 耳 得所养则功能健旺 , 听觉聪敏 。若肾元亏虚 , 耳窍失 养 , 兼以药毒浊邪内犯 , 滞而不去 , 上干耳窍 , 则可致 听力失聪 。浊邪上犯 , 窍络闭阻 , 久而成瘀 。 故本病 多虚瘀交织 , 缠绵难愈 。 徐绍勤等[ 22] 用由补肾 、益 气养血 、通窍聪耳与活血祛瘀药物组成的复聪片及 其拆方在治疗豚鼠庆大霉素耳中毒的实验中证实可 使处于变性早期的毛细胞形态结 构及功能得到恢 复 , 改善及消除血管纹缺血 、瘀血 , 有效降低中毒庆 大霉素性耳聋动物听阈 , 阻止庆大霉素停药后迟发 的听阈升高 。另有报道应用单味中药如杏丁 、丹参 、 黄芩苷等均有拮抗药物耳毒性的作用 。 其作用机制 有可能是抑制庆大霉素所致的血 管纹血液循环障 碍 , 改善内耳组织的能量代谢 , 促进受损毛细胞恢复 正常结构和功能 , 清除氧自由基 、防止脂质过氧化及 抑制庆大霉素与铁离子鳌合复合物的形成 , 减少自 由基形成[ 23-25] 。 中医针灸对药物性耳聋亦有一定治 疗作用 。 针刺保护听力 、拮抗药物的耳毒性 , 可能与 增强耳蜗外毛细胞反应性 、改善耳蜗及半规管功能 、 提高听觉传导通路的兴奋性有关 。 马伟军等[ 26] 的 实验观察到 , 针刺“内听宫” 组豚鼠的外毛细胞损伤 较小 , 呈点状缺失 , 损伤由蜗底至蜗顶逐渐减轻 , 以 外毛细胞缺失多见 , 内毛细胞未见明显破坏 。 而庆 大霉素组耳蜗基底膜自蜗尖至底回外毛细胞呈片状 缺失 , 尤以底回和第 3 回外毛细胞缺 失较为明显 。 提示针灸对耳蜗的毛细胞有一定的保护作用 。
节细胞的变性及数量减少 , 这间接提示 L-1 参与了 内耳对耳毒性药物损 伤后的反应[ 16] 。 通过转基因 方法使 L-1 过度表达可能有助于保护耳蜗去神经支 配的螺旋神经节细胞 。 目前认为利用基因治疗药物 性耳聋值得尝试 。 4 .3 高压氧 高压氧治疗药物性耳聋的机制一般 认为是使病灶及周围组织的血管扩张 , 而正常血管 收缩 , 提高氧含量 , 增加氧分 压和加大血氧弥 散半 径 , 使血氧从血管纹向螺旋器细胞的弥散率增加从 而使耳蜗的血氧供应增多 , 改善螺旋器细胞因缺氧 而发生的 损害 。 由于高压氧 效应激发正常血 管收 缩 , 从而抑制炎性组织液渗出而消除听神经水肿 , 改 善由耳毒性药物引起的中枢性或周围性听力损害 。 高压氧可以显著提高豚鼠庆大霉素中毒耳蜗的血流
1 耳毒性药物
具有耳毒性的药物繁多 , 主要有以下几类 :①抗 生素类 :如氨糖苷类(如庆大霉素 、链霉素)、四环素 类(如四环素 、金霉 素)、大环 内酯类(如 琥乙红霉 素)、糖肽类(如万古霉素 、替考 拉宁)、氟喹诺酮类 (如洛美沙星 、培氟沙星)、β-内酰胺类(如氨苄青霉 素 、氯唑青霉素)等 ;②水杨酸盐和非甾体类抗炎药 (如乙酰水杨酸 、吲哚美辛);③抗肿瘤药(如顺铂 、卡 铂);④袢利尿剂(如依他尼酸呋塞米 、呋喃苯胺酸); ⑤抗疟药(如磷酸氯喹 、奎宁);⑥抗霉菌药物(如灰 黄霉素);⑦重金属(如铅 、汞 、砷)等 。其中以氨基糖 苷类抗生素和抗肿瘤药物如庆大霉素 、卡铂等在临 床上致聋最常见 。
2 耳毒性药物的致聋机制
耳毒性药物对耳内毒性的精确机制尚不完全清 楚 , 目前研究认为其主要有以下几个方面机制 :①药 物使内耳听觉细胞的代谢改变 , 如改变毛细胞的葡
萄糖代谢 、抑制蛋白合成 、使细胞膜生化紊乱或铁转 运障碍等 ;②自由基与耳毒性 。 自由基是含有不成 对电子的原子 、原子团或分子的总称 , 其中以氧自由 基为主 , 包括超氧阴离子自由基 、羟自由基和过氧化 氢等 。氧自由基具有高度的反应活性 , 大量生成可 使构成生物膜的脂质和蛋白质 、核酸等生命大分子 发生过氧化 , 从而对机体造成损伤 ;③药物作用于血 管纹 。利尿酸类药对耳蜗的 损害部位主要在 血管 纹 , 可引起边缘细胞肿胀 、中间细胞萎缩 。 动物实验 已证实速尿可减少耳蜗侧壁血流量 , 引起血管纹缺 血 。 氨基甙类抗生素 、顺铂等不仅损害毛细胞 , 对血 管纹也有影响 , 可破坏糖和能量代谢的酶 , 进而改变 了内淋巴液的离子浓度和生化环境 , 导致内耳生理 功能的 损害[ 1] ;④基 因突变 :线粒 体 DNA (mtDNA) 突变在氨基糖苷类抗生素致聋(AAID)的病因学上 起着重 要的作用 。 与听力 有关的 主要有 1 555 G 、 3 243 G 、7 445 G 三个突变位点 , 其中 12S rRNA 基因 1 555 G 点突变 与氨基糖甙类抗生素易感致聋 密切 相关[ 2] 。mtDNAA 1 555 G 突变使螺旋柄基部形成了 一个新的碱基对(G ≡C), 促进了氨基糖苷类抗生素 与 12 SrRNA 的结合从而阻碍了线粒体核糖体蛋白 质的合成[ 3] 。曹菊阳等[ 4] 研究报道 , mtDNAA 1 555 G 虽然不是 AAID 遗传易感唯一的分子基础 , 但确是 药物性耳聋遗传易感性最常见的基因突变类型 。
量 , 改善了耳蜗的微循环 , 及早采取高压氧治疗有一 定的疗效 , 可作为临床治疗的一种方法[ 17-18] 。 4 .4 抗氧化剂 多名学者用不同方法都证实自由 基 , 尤其是羟自由基在氨基糖甙类抗生素耳毒性中 起关键作用 。 自由基反应涉及最多的金属离子是铁 离子 。有实验证实 , 铁螯合剂甲磺酸去铁胺可能通 过清除铁离子拮抗庆大霉素的耳毒作用 。 阿司匹林 (乙酰水杨酸 )是常用的解热镇痛抗炎药 , 最新研究 表明 , 它可有效降低 AmAn 耳毒性作用且并不影响 AmAn 的抗菌力和药物浓度 。该研究已经从动物实 验推论到临床实验并取得一定成效[ 19-20] 。 4 .5 激素 糖皮质激素类药物能有效地防止花生
可长期表达于内耳中 , 并且毛细胞死亡后有效地抑 制听 神经元 的退 变 。 有 研究 报道 应用 HSVbdnflac (含 bdnf 质粒)经 耳蜗 底转 开窗 转 染新 霉 素致 聋 (Corti 器破坏)的鼠后 4 周 , 仍有 94 .7 %的听神经元 存活[ 10] 。 邓志宏等[ 11] 实验证实 , 阳离子脂质体介导
宋永玲 , 等 .药物性耳聋的预防和治疗 现状
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性药物的适应证 , 不要应用具有耳毒性的药物 。如 确需使用 , 在用药期间 , 应尽可能 使用最小有效剂 量 , 并将药量分次使用 , 降低血清高峰浓度 , 而又不 减弱药物的药效 , 从而降低药物的耳毒作用 , 并尽可 能短期使用 。在用药期间每周应至少检查 1 次听力 及肾功能 , 并应注意观察患者有无耳鸣 、眩晕 、手指 及口唇发麻和听力减退等现象 , 根据病情及时停药 , 并同时给予药物进行对抗治疗 。局部用药也应注意 不可超过安全剂量 , 动物实验证实 , 中耳腔局部应用 红霉素 、新霉素 、卡那霉素 、庆大霉素及氯霉素可损 伤内 耳 Corti 器 。 近年 来的研 究认 为 , 线粒 体 12S rRNA 基因是导致氨基糖苷类抗生素耳毒性高度易 感的基 因 突变 热点 位 置 。 12S rRNA 的 A1 555 G 、 C1494T 和 961 ins C 突变与氨基糖苷类抗生素导致 的药物性耳聋密切相关 。 有调查表明 , 不同个体对 氨基糖苷类抗生素耳毒性作用的反应存在差异 , 这种 易感性差异是由遗传获得的 , 其遗传方式为母系遗传 即线粒体遗传 。mtDNA 突变所致疾病的母系遗传规 律提示 , 对于有家族倾向的氨基糖甙类耳毒性高敏人 群临床应用任何一种氨基糖苷类抗菌素时 , 要仔细询 问病史 , 特别是母系家族 。 有条件的实验室可进行 mtDNA 的突变分析 , 必要时则必须在相关家系中禁用 此类全部抗菌素 , 以防后代耳聋的发生[ 5-8] 。
宋永玲1 综述 , 高下2 审校
(1.南京中 医药大学 ;2.南京市鼓楼医院耳鼻咽喉 -头颈外科 , 南 京 210000)
关键词 :药物性耳聋 ;耳毒性 ;治疗 ;预防 中图分类号 :R764 .43 文献标志码 :A
药物性耳聋(drug-induced deafness , DID)是指使 用某些药物治病或人体接触某些化学制剂所引起的 位听神经中毒性损害而产生的听力下降 、眩晕甚至 全聋 。 目前已证实有 耳毒性的药物多 达 18 100 多 种 。 作为药物应用的后遗症 , DID 困扰着众多患者 。 DID 常发生在双耳 , 其听力损失可从轻度到重度不 等 , 重者甚至出现全聋 , 有些药物导 致的 DID 是可 逆的 , 有些则可造成听力永久性损害 。 据早年上海 进行的一项调查报道显示 , 在 2 407 例后天性聋人 中与用药有关者占 35 .2 %。 预后欠佳者绝大多数 为未及时治疗而耽误者 。
4 治疗
药物性耳聋目前尚无理想的治疗方法 。 药物中 毒性耳聋发生后 , 很少能够恢复 , 故早期发现 、早期 治疗至关重要 。 多年来 , 国内外学者对此进行了大 量的研究 , 报道了一些可有效减轻药物耳毒性的药 物 , 主要包括神经营养因子 、白介素-1 、高压氧 、抗氧 化剂 、激素及中草药等 。 4 .1 神经营养因子 耳毒性药物可对听毛细胞造 成破坏 。 听毛细胞的破坏将导致听神经元和前庭神 经元的继发性变性 , 这是由于来自听毛细胞的神经 营养因子缺乏的缘故 。多种营养因子共同支持 、营 养着耳蜗毛细胞及螺旋神经节细胞 。主要有脑源性 神 经 生 长 因 子 (brain-derived neurotrophic factor , BDNF)二型听神经元 , 支配外毛细胞的主要生长因 子)、神经生长因子 3(neurotrophic factor-3 , NT-3 一型 听神经元 , 支配内毛细胞的主要生长因子)、胶质细 胞起源性神经生长因子(glialcellline-derived neurotrophic factor , GDNF)等[ 9] 。 在内耳导入神经营养因子 基因能有效抑制螺旋神经节在毛 细胞死亡后的退 变 , 并能促进 神经节细胞轴 突的再生 。BDNF 基因
药物性耳聋的防治关键在“防” 。耳毒性药物因 为各自的临床作用不同 , 不可能全部退出药品流通 市场 。临床上可以通过事先干预 , 有效的减少药物 性耳聋的发生 。首先 , 临床上应严格掌握使用耳毒
收稿日期 :2009-03-12 ;修回日期 :2009-03-30 作者简介 :宋永玲 , 女 , 硕士 , 主要从事中西医结合治疗耳鼻喉疾病的临床研究 。 Email :slyhn2007 @126 .com
第 23 卷 第 3 期 Vol.23 No .3
山东大学 耳鼻 喉眼学 报 J OTOLARYNGOL OPHTHAL SHANDONG UNIV
Baidu Nhomakorabea
2009 年 6 月 Jun .200 9
文章编号 :1673 -3770(2009)03-0034 -04
药物性耳聋的预防和治疗现状
的 NT3 基因转染对豚鼠庆大霉素性耳 聋具有一定 程度的保护作用 。 另有研究表明 , 在应用氨基糖甙
类抗生素之前应用转基因方法将 GDNF 经圆窗接种 到豚鼠耳蜗 , 能较好的保护豚鼠听力 , 减少毛细胞 的缺失[ 12] 。 虽然给予 一定外 源性的 NT3 或 BDNF 在一定程度上减轻了毛细胞的损伤 , 但并不能完全 避免这种损伤 , 还需要其他营养 因子的协同作 用 。 康颂建等[ 13] 报道 , 多种神经营养因子同时使用可保 护听觉对抗庆大霉素耳毒性 。 4 .2 白介素-1 白介素-1(L-1)除了具有免疫调节 作用外 , 还能影响多种组织和细胞的 NGF(神经生长 因子)和 GDNF 的分泌[ 14-15] 。通过腺病毒载体将 L-1 受体拮抗剂接种到豚鼠外淋巴中 , IL-1 受体拮抗剂 能加速因耳毒性药物所致毛细胞缺失后的螺旋神经
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山东大 学耳鼻 喉眼学报
23 卷 3 期
四烯酸的代谢 , 具有明显的抗脂质过氧化物作用 , 可 清除体内的自由基 。 朱新波等[ 21] 给豚鼠分别应用 庆大霉素和丁胺卡那霉素后施加地塞米松 , 计算各 回段 OHC 平 均缺失率 , 发现地 塞米松可 显著降低 OHC 缺失率 , 提示地塞米松对庆大霉素和丁胺卡那 霉素所造成的耳毒性具有明显的保护作用 。 4 .6 中医药 肾主耳 , 肾之精气充沛 , 输注于耳 , 耳 得所养则功能健旺 , 听觉聪敏 。若肾元亏虚 , 耳窍失 养 , 兼以药毒浊邪内犯 , 滞而不去 , 上干耳窍 , 则可致 听力失聪 。浊邪上犯 , 窍络闭阻 , 久而成瘀 。 故本病 多虚瘀交织 , 缠绵难愈 。 徐绍勤等[ 22] 用由补肾 、益 气养血 、通窍聪耳与活血祛瘀药物组成的复聪片及 其拆方在治疗豚鼠庆大霉素耳中毒的实验中证实可 使处于变性早期的毛细胞形态结 构及功能得到恢 复 , 改善及消除血管纹缺血 、瘀血 , 有效降低中毒庆 大霉素性耳聋动物听阈 , 阻止庆大霉素停药后迟发 的听阈升高 。另有报道应用单味中药如杏丁 、丹参 、 黄芩苷等均有拮抗药物耳毒性的作用 。 其作用机制 有可能是抑制庆大霉素所致的血 管纹血液循环障 碍 , 改善内耳组织的能量代谢 , 促进受损毛细胞恢复 正常结构和功能 , 清除氧自由基 、防止脂质过氧化及 抑制庆大霉素与铁离子鳌合复合物的形成 , 减少自 由基形成[ 23-25] 。 中医针灸对药物性耳聋亦有一定治 疗作用 。 针刺保护听力 、拮抗药物的耳毒性 , 可能与 增强耳蜗外毛细胞反应性 、改善耳蜗及半规管功能 、 提高听觉传导通路的兴奋性有关 。 马伟军等[ 26] 的 实验观察到 , 针刺“内听宫” 组豚鼠的外毛细胞损伤 较小 , 呈点状缺失 , 损伤由蜗底至蜗顶逐渐减轻 , 以 外毛细胞缺失多见 , 内毛细胞未见明显破坏 。 而庆 大霉素组耳蜗基底膜自蜗尖至底回外毛细胞呈片状 缺失 , 尤以底回和第 3 回外毛细胞缺 失较为明显 。 提示针灸对耳蜗的毛细胞有一定的保护作用 。
节细胞的变性及数量减少 , 这间接提示 L-1 参与了 内耳对耳毒性药物损 伤后的反应[ 16] 。 通过转基因 方法使 L-1 过度表达可能有助于保护耳蜗去神经支 配的螺旋神经节细胞 。 目前认为利用基因治疗药物 性耳聋值得尝试 。 4 .3 高压氧 高压氧治疗药物性耳聋的机制一般 认为是使病灶及周围组织的血管扩张 , 而正常血管 收缩 , 提高氧含量 , 增加氧分 压和加大血氧弥 散半 径 , 使血氧从血管纹向螺旋器细胞的弥散率增加从 而使耳蜗的血氧供应增多 , 改善螺旋器细胞因缺氧 而发生的 损害 。 由于高压氧 效应激发正常血 管收 缩 , 从而抑制炎性组织液渗出而消除听神经水肿 , 改 善由耳毒性药物引起的中枢性或周围性听力损害 。 高压氧可以显著提高豚鼠庆大霉素中毒耳蜗的血流
1 耳毒性药物
具有耳毒性的药物繁多 , 主要有以下几类 :①抗 生素类 :如氨糖苷类(如庆大霉素 、链霉素)、四环素 类(如四环素 、金霉 素)、大环 内酯类(如 琥乙红霉 素)、糖肽类(如万古霉素 、替考 拉宁)、氟喹诺酮类 (如洛美沙星 、培氟沙星)、β-内酰胺类(如氨苄青霉 素 、氯唑青霉素)等 ;②水杨酸盐和非甾体类抗炎药 (如乙酰水杨酸 、吲哚美辛);③抗肿瘤药(如顺铂 、卡 铂);④袢利尿剂(如依他尼酸呋塞米 、呋喃苯胺酸); ⑤抗疟药(如磷酸氯喹 、奎宁);⑥抗霉菌药物(如灰 黄霉素);⑦重金属(如铅 、汞 、砷)等 。其中以氨基糖 苷类抗生素和抗肿瘤药物如庆大霉素 、卡铂等在临 床上致聋最常见 。
2 耳毒性药物的致聋机制
耳毒性药物对耳内毒性的精确机制尚不完全清 楚 , 目前研究认为其主要有以下几个方面机制 :①药 物使内耳听觉细胞的代谢改变 , 如改变毛细胞的葡
萄糖代谢 、抑制蛋白合成 、使细胞膜生化紊乱或铁转 运障碍等 ;②自由基与耳毒性 。 自由基是含有不成 对电子的原子 、原子团或分子的总称 , 其中以氧自由 基为主 , 包括超氧阴离子自由基 、羟自由基和过氧化 氢等 。氧自由基具有高度的反应活性 , 大量生成可 使构成生物膜的脂质和蛋白质 、核酸等生命大分子 发生过氧化 , 从而对机体造成损伤 ;③药物作用于血 管纹 。利尿酸类药对耳蜗的 损害部位主要在 血管 纹 , 可引起边缘细胞肿胀 、中间细胞萎缩 。 动物实验 已证实速尿可减少耳蜗侧壁血流量 , 引起血管纹缺 血 。 氨基甙类抗生素 、顺铂等不仅损害毛细胞 , 对血 管纹也有影响 , 可破坏糖和能量代谢的酶 , 进而改变 了内淋巴液的离子浓度和生化环境 , 导致内耳生理 功能的 损害[ 1] ;④基 因突变 :线粒 体 DNA (mtDNA) 突变在氨基糖苷类抗生素致聋(AAID)的病因学上 起着重 要的作用 。 与听力 有关的 主要有 1 555 G 、 3 243 G 、7 445 G 三个突变位点 , 其中 12S rRNA 基因 1 555 G 点突变 与氨基糖甙类抗生素易感致聋 密切 相关[ 2] 。mtDNAA 1 555 G 突变使螺旋柄基部形成了 一个新的碱基对(G ≡C), 促进了氨基糖苷类抗生素 与 12 SrRNA 的结合从而阻碍了线粒体核糖体蛋白 质的合成[ 3] 。曹菊阳等[ 4] 研究报道 , mtDNAA 1 555 G 虽然不是 AAID 遗传易感唯一的分子基础 , 但确是 药物性耳聋遗传易感性最常见的基因突变类型 。
量 , 改善了耳蜗的微循环 , 及早采取高压氧治疗有一 定的疗效 , 可作为临床治疗的一种方法[ 17-18] 。 4 .4 抗氧化剂 多名学者用不同方法都证实自由 基 , 尤其是羟自由基在氨基糖甙类抗生素耳毒性中 起关键作用 。 自由基反应涉及最多的金属离子是铁 离子 。有实验证实 , 铁螯合剂甲磺酸去铁胺可能通 过清除铁离子拮抗庆大霉素的耳毒作用 。 阿司匹林 (乙酰水杨酸 )是常用的解热镇痛抗炎药 , 最新研究 表明 , 它可有效降低 AmAn 耳毒性作用且并不影响 AmAn 的抗菌力和药物浓度 。该研究已经从动物实 验推论到临床实验并取得一定成效[ 19-20] 。 4 .5 激素 糖皮质激素类药物能有效地防止花生
可长期表达于内耳中 , 并且毛细胞死亡后有效地抑 制听 神经元 的退 变 。 有 研究 报道 应用 HSVbdnflac (含 bdnf 质粒)经 耳蜗 底转 开窗 转 染新 霉 素致 聋 (Corti 器破坏)的鼠后 4 周 , 仍有 94 .7 %的听神经元 存活[ 10] 。 邓志宏等[ 11] 实验证实 , 阳离子脂质体介导
宋永玲 , 等 .药物性耳聋的预防和治疗 现状
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性药物的适应证 , 不要应用具有耳毒性的药物 。如 确需使用 , 在用药期间 , 应尽可能 使用最小有效剂 量 , 并将药量分次使用 , 降低血清高峰浓度 , 而又不 减弱药物的药效 , 从而降低药物的耳毒作用 , 并尽可 能短期使用 。在用药期间每周应至少检查 1 次听力 及肾功能 , 并应注意观察患者有无耳鸣 、眩晕 、手指 及口唇发麻和听力减退等现象 , 根据病情及时停药 , 并同时给予药物进行对抗治疗 。局部用药也应注意 不可超过安全剂量 , 动物实验证实 , 中耳腔局部应用 红霉素 、新霉素 、卡那霉素 、庆大霉素及氯霉素可损 伤内 耳 Corti 器 。 近年 来的研 究认 为 , 线粒 体 12S rRNA 基因是导致氨基糖苷类抗生素耳毒性高度易 感的基 因 突变 热点 位 置 。 12S rRNA 的 A1 555 G 、 C1494T 和 961 ins C 突变与氨基糖苷类抗生素导致 的药物性耳聋密切相关 。 有调查表明 , 不同个体对 氨基糖苷类抗生素耳毒性作用的反应存在差异 , 这种 易感性差异是由遗传获得的 , 其遗传方式为母系遗传 即线粒体遗传 。mtDNA 突变所致疾病的母系遗传规 律提示 , 对于有家族倾向的氨基糖甙类耳毒性高敏人 群临床应用任何一种氨基糖苷类抗菌素时 , 要仔细询 问病史 , 特别是母系家族 。 有条件的实验室可进行 mtDNA 的突变分析 , 必要时则必须在相关家系中禁用 此类全部抗菌素 , 以防后代耳聋的发生[ 5-8] 。
宋永玲1 综述 , 高下2 审校
(1.南京中 医药大学 ;2.南京市鼓楼医院耳鼻咽喉 -头颈外科 , 南 京 210000)
关键词 :药物性耳聋 ;耳毒性 ;治疗 ;预防 中图分类号 :R764 .43 文献标志码 :A
药物性耳聋(drug-induced deafness , DID)是指使 用某些药物治病或人体接触某些化学制剂所引起的 位听神经中毒性损害而产生的听力下降 、眩晕甚至 全聋 。 目前已证实有 耳毒性的药物多 达 18 100 多 种 。 作为药物应用的后遗症 , DID 困扰着众多患者 。 DID 常发生在双耳 , 其听力损失可从轻度到重度不 等 , 重者甚至出现全聋 , 有些药物导 致的 DID 是可 逆的 , 有些则可造成听力永久性损害 。 据早年上海 进行的一项调查报道显示 , 在 2 407 例后天性聋人 中与用药有关者占 35 .2 %。 预后欠佳者绝大多数 为未及时治疗而耽误者 。
4 治疗
药物性耳聋目前尚无理想的治疗方法 。 药物中 毒性耳聋发生后 , 很少能够恢复 , 故早期发现 、早期 治疗至关重要 。 多年来 , 国内外学者对此进行了大 量的研究 , 报道了一些可有效减轻药物耳毒性的药 物 , 主要包括神经营养因子 、白介素-1 、高压氧 、抗氧 化剂 、激素及中草药等 。 4 .1 神经营养因子 耳毒性药物可对听毛细胞造 成破坏 。 听毛细胞的破坏将导致听神经元和前庭神 经元的继发性变性 , 这是由于来自听毛细胞的神经 营养因子缺乏的缘故 。多种营养因子共同支持 、营 养着耳蜗毛细胞及螺旋神经节细胞 。主要有脑源性 神 经 生 长 因 子 (brain-derived neurotrophic factor , BDNF)二型听神经元 , 支配外毛细胞的主要生长因 子)、神经生长因子 3(neurotrophic factor-3 , NT-3 一型 听神经元 , 支配内毛细胞的主要生长因子)、胶质细 胞起源性神经生长因子(glialcellline-derived neurotrophic factor , GDNF)等[ 9] 。 在内耳导入神经营养因子 基因能有效抑制螺旋神经节在毛 细胞死亡后的退 变 , 并能促进 神经节细胞轴 突的再生 。BDNF 基因