多发性骨髓瘤

4.其他
高钙血液;晚期及肾功能不全患者,血磷可显著升高。血清碱性磷 酸酶大多正常或轻度升高,此与骨转移癌有区别。血清尿素氮和肌 酐增高。
六、X线检查
1. X线检查常无阳性改变，放大摄影有助于较早期发 现。 2.广泛性骨质疏松改变 出现骨质疏松部位易发病理性 骨折,尤以肋骨、脊椎易发。 3.多发性骨质破坏，有以不几种表现形式: ①穿凿状，以颅骨为最多见。 ②蜂窝状。 ③鼠咬状。 ④皂泡状。 ⑤蛋壳状:见于长骨端。 4.硬化性骨质改变:很少见。
四、临床表现
起病多徐缓, 数月至10多年的无症状期。在此期,可有 血沉增快、M球蛋白或原因不明的蛋白尿,此谓“临床 前期”。 多发性骨髓瘤的临床表现复杂多样。主要为骨痛、贫 血、发热、感染、出血、肾功能不全、关节痛、消化 道症状、神经系统症状、骨骼变形及病理性骨折等。 临床表现主要由于恶性增生的浆细胞、骨骼及髓外组 织的浸润及M球蛋白增多所致。
3.细胞因子活性的改变
IL-4(BSF-1)--B细胞刺激因子-1减少导致外周血B细胞 减少,从而使正常免疫球蛋白合成受抑制。 骨髓瘤细胞能分泌IL-6(BSF-2),其表面又有BSF-2受体, 通过自身正反馈作用促进肿瘤的增殖。
4.B淋巴细胞变化
研究表明:外周血B淋巴细胞总数、CD20+细胞绝对数 和百分比相应年龄的对照组明显减低。因此,与B淋巴 细胞相应的免疫功能亦低下或缺陷。
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三、多发性骨髓瘤的细胞免疫学变化
1.T细胞亚群的改变 外周血T细胞绝对数降低,T3+、T4+、细胞的绝对数和百分率 在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期均降低,T8+细胞绝对数Ⅰ期升高,Ⅱ及Ⅲ期正常, 百分率各期均升高。OkT4/OkT8比值在各期均下降。T8+细胞升 高被认为是机体早期的一种代偿,借以拟制肿瘤克隆的增殖。 2.T细胞功能的改变 Th细胞功能正常,而Ts拟制B细胞活性较正常为高,而且B细胞 对多发性骨髓瘤的Ts细胞活性更加敏感。由于T细胞功能缺陷,机 体正常多克隆免疫球蛋白合成及分泌减少,体内无免疫活性的M蛋 白异常增多。此外患者的粒细胞的吞噬杀伤和趋化功能明显低下, 抗体依赖的细胞毒作用降低,NK细胞活性下降,导致机体对病原微 性物的易感性提高。
2.大量M蛋白及其多肽链引起的临床表现
(1)肾功能损害 半数左右患者有肾功能损害。肾脏病变可作为首先症 状,尿蛋白常有本一周蛋白存在。M蛋白及其多肽链可 致肾小管变性,导致肾功能衰竭。 肾功能衰竭可为慢性或急性,是仅次于感染的死亡原因。 (2)易感染性 正常免疫球蛋白形成减少和r球蛋白分解代谢增加,是易 感染的主要原因。感染较正常人高15倍。近年来以革 兰氏阴性杆菌感染为主;病毒(如节状疱疹)感染也有所 增多 感染常是本病致死的主要原因。
3、注意事项：高剂量卡莫司汀可引起骨髓抑制和肾功损伤，
用药期间应定期检查血象。
4、临床评价：标准治疗方案，RR72%,五年生存率26%，年
轻体质好适用
（三）COMP方案 1、适应证：可作为一线化疗方案应用于初治 患者。 2、剂量与用法：CTX 500mg/m2 静注，第 1日；MEL 8～10 mg/m2 口服，第1～5日； VCR 1.4 mg/m2 静注，第1日；PDM 60mg/(m2· d)，与美法仑同服。 3、注意事项：肝肾功能异常可使环磷酰胺毒 性加强，泼尼松对环磷酰胺代谢和活性均有影 响。
(3)造血器官的损害
肿瘤灶主要在红骨髓中, 贫血常见,可为首发症状,贫血多为中度,后 期严重;血小板减少多见。
(4)髓外浸涧
受侵器官组织中以脾、肝、淋巴结、肾脏为最常见。呼吸道和口 腔中单发软组织骨髓瘤的机会较其他部位为多。
(5)神经系统病变
可首发或后期出现，最多见为胸、腰椎脊髓受压引起截瘫。多数 病例在截瘫前可出现相应的灼性神经根疼痛。 颅骨肿瘤可直接压迫引起相应的临床症状。 周围神经病损以进行性,对称性四肢远端感觉运动障碍为主。
七、其他辅助检查 CT扫描优点: ①均能证实所有X线检查结果。 ②病变的更大范围尤其是髓外浸润病灶 的范围能更好确定。 ③发现X线检查阴性的多发性骨髓瘤病灶 尤其是病变早期等。
临床分型、分期 1.一般分型
孤立型、多发型、弥漫型、髓外型、白血病型等5型, 各型间可互相转化。
2.根据免疫球蛋白分型
分为:IgG型50％～70％、IgA型20％～27％、IgD型、 轻链型、IgE型、非分泌型等。
(2)与淋巴细胞、自身免疫性疾病关系密切
Golderberg等报告其风湿性关节炎发生率远远高于一 般居民发生率。也有报道伴发皮肌炎等疾病者。
五、实验室检查
1.周围血象
贫血一般为中度，可见少量幼粒、幼红细胞。晚期常有全血细胞 减少。红细胞沉降率显著增快。
2.骨髓检查
具有特异诊断的意义，当浆细胞在10%以上,伴有形态异常,应考 虑本病的可能。根据1957年第六届欧洲血液学会议,骨髓瘤细胞分 为4级:Ⅰ级:成熟(小)浆细胞型。Ⅱ级:幼浆细胞型。Ⅲ级:原浆细胞 型。Ⅳ级:网状细胞型。 怀疑本病但穿刺阴性，宜做多部位、定期穿刺。由于胸骨易受累, 必要时胸骨穿刺应是重要诊断步骤。可结合X线于病变部位穿刺 以期较高的阳性率。
鉴别诊断。 1.骨髓穿刺活检发现大量浆细胞增多
可见于类风湿关节炎,骨髓内肿瘤转移、慢性炎症等诸 多疾病, 浆细胞一般不超过10%,且无形态异常。
2.骨质破坏性改变
肿瘤骨转移、老年性骨质疏松、甲状旁腺机能亢进等 相鉴别。
3.高球蛋白血症
转移癌、巨球蛋白血症、多发性肉瘤等。
九、治疗
尚无根治方法,全身化疗和支持治疗等对骨髓瘤 细胞的减少,临床症状及体征的改善,健康状况 的恢复已较以往有明显进展。
3、注意事项：由于长春新碱对局部有较强的刺激
作用，静注时应避免外渗。
一、单药治疗
有效的药物美法仑(苯丙氨酸氮芥，MEL)、环 磷酰胺(CTX)、氮芥(HN2)、泼尼松(PDN)、卡 氮芥(卡莫司汀，BCNU)、洛莫司丁(CCNU)、 阿霉素(ADM)、长春新碱(VCR)、6-巯基嘌呤 (6-MP)等。
二、联合化疗
一般缓解有效率在60％左右。
(一)MP方案 1、适应证：骨髓瘤最常用的一线化疗方案。 2、剂量与用法：MEL 8 mg/（m2· d) 口服，连用4日；PDN
失常的出现。
（五）VBAP方案 1、适应证：可作为一线化疗方案应用于初治患者。 2、剂量与用法：VCR 1mg/m2 (每日不超过
1.5mg)静脉冲入，第1日;BCNU 30 mg/m2 静滴，第1 日; ADM 30 mg/m2 静脉冲入，第1日;PDM 60 mg/m2 口服，第l～4日。3～4周一疗程。
多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤(multiple myeloma)
也称浆细胞骨髓瘤(plasma cell myeloma)，骨 瘤病(myelomatosis)或Kahler病， 属造血系统肿瘤,是浆细胞异常过度增生所至的恶性肿 瘤。异常浆细胞浸润骨髓及软组织,产生M球蛋白,引起 骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常等。 近年来,多发性骨髓瘤发病有增高趋势。发病率为2～ 3/10万, 多见于中老年,以50~60岁之间为多,40岁以下 者较少见。男性多于女性,男女比约为2:1。
一、病因
不详,可能与下列因素有关。 1. 有些慢性感染及炎症,如慢性骨髓炎、慢性肝炎、肾 盂肾炎、结核等可伴有浆细胞恶性增生。这可能是由 于抗原长期慢性刺激网状内皮系统的结果。 2. 动物实验观察, 本病可能直接因病毒感染而引起 3. 电离辐射被认为是发病原因之一。自1950年至1976 年对日本原子弹爆炸后幸存者的研究表明,接受空气量 100cGy后本病发病率是正常人的4.7倍。 4. 与某些遗传因素有关。染色体异常在隐匿型多发性 骨髓瘤为0;新诊断的活动型为18%;进展型为63%;最常 见的染色体异常为[t(11;14) q13;q32)]。
1.浸润性临床表现 (1)骨痛:
是早期和主要症状, 以腰骶痛最常见,其次是胸痛、肢 体和其他部位疼痛。早期疼痛较轻,可为游走性或间歇 性,因而易误为风湿痛。后期疼痛较剧烈,活动、负重加 重,休息及治疗后减轻。
(2)骨骼变形和病理性骨折
骨髓瘤细胞侵润,破坏影响皮质血液供应,引起弥漫性骨 质疏松，局限性骨质破坏并可形成局部肿块。发生棉 球样结节,对本病有诊断意义。骨质破坏处易引起病理 性骨折。
(3)高粘稠性综合征
血液粘滞度增高后影响血液循环和毛细血管内的灌注, 引起组织器官淤血和缺血、缺氧改变。 其中以脑、眼、肾、肢端最为明显。
(4)出血倾血
为本病常见, 血小板生成减少、M蛋白导致血小板功能 障碍、M蛋白直接拟制Ⅷ因子活性等都是引致出血的 原因。
3.其他 (1)伴有其他肿瘤
尸检约有19%可合并其他肿瘤, 尤其是乳房癌、脑癌、 胆道肿瘤。也有报告合并何杰金氏病、淋巴肉瘤、网 状细胞肉瘤、骨髓纤维化、Kaposi肉瘤等。
（四）ABCM方案 1、适应证：可作为一线化疗方案应用于初
治患者。
2、剂量与用法：ADM 30 mg/m2 静滴，第1天；
BCNU 30 mg/m2 静滴．第1天；CTX 100mg/(m2· d) 静注，第22～25天；MEL 6 mg/(m2· d) 口服，第22～ 25天。每6周一疗程。
3、注意事项：应按时作心电图检查，监测心律
3.特殊类型
冒烟性骨髓瘤,孤立性骨髓瘤,两种以上M蛋白的骨髓瘤, 半分子IgA多发性骨髓瘤等。
4.分期 按Durie分期标准如下:
Ⅰ期：须符合下列条件：血红蛋白>100g/l(10g/dl)血钙 正常,骨骼X线正常或呈孤立型溶骨病变,M球蛋白 IgG<50g/l(5g/dl)、IgA<30g/l (3g/l),尿轻链<4g/d,骨髓 瘤细胞总数<0.6×1012个/m2。 Ⅲ期：须符合下列一项或多项,血红蛋白<85g/l(8.5g/dl), 血钙>0.26mmol/l(1.3mg/dl),明显多发性溶骨损害；M 球蛋白明显增多IgG>70g/l(7g/dl),IgA>50g/l(5g/dl),尿 轻链>12g/d,骨髓瘤细胞>1-2×1012个/m2。 Ⅱ期：处于Ⅰ、Ⅲ期之间。
3.异常球蛋白
(1)本一周(凝溶)蛋白
50~80%的本周氏蛋白阳性。初期, 常间歇出现,晚期才经常出现。 其他疾病如骨骼转移癌、多发性肉瘤、纤维囊性瘤等多种疾病亦 可呈阳性反应。
(2)高球蛋白血症和M蛋白出现
约95%的患者,血清球蛋白增多,白球蛋白比例倒置。 应用免疫电泳可分为:①IgG型占50%~60%。②IgA型占 20%~25%。③凝溶蛋白或轻链型占20%。④IgD型占1.5%,常伴 有入轻链。⑤IgE型和IgM型,仅占0.5%和0.1%,。⑥“非分泌型” 骨髓瘤，其血清中不能分离出Ｍ蛋白，约占1%。
（二）M2方案 1、适应证：应用最广泛的骨髓瘤多药联合方案，常用的一线
化疗方案。。
2、剂量与用法：BCNU 0.5～1mg/kg 静注，第1日;CTX
l0 mg/kg 静注，第2日;MEL 0.25 mg/(kg· d) 口服，第1～4日;或 0.1 mg/(kg· d)口服，第1～7日;VCR 0.03 mg/kg(不超过2mg)静 注，第1日;PDN l mg/(kg· d)口服，第l～14日。35日为一周期。
八、诊断与鉴别诊断
诊断标准
1.骨髓中浆细胞>15％，并有异常浆细胞（骨髓瘤 细胞）或骨髓活检为浆细胞瘤。为主要的诊断依据。 2.血清中出现大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白）， IgG>35g/L；IgA>20g/L；IgD>2.0g/L；IgE>2.0g/L； IgM>15g/L或尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链，轻链排 出>1g/24小时。 3.无其他原因的溶骨病变或广泛性骨质疏松。
60 mg/（m2· d) 口服，连用4日。3～4周为一周期。 或MEL 8 mg/（m2· d) 口服，连用4日；PDN 40 mg/（m2· d) 口 服，连用7日。每4～6周重复一疗程，如无治疗反应剂量每5周可 增加20％，直到患者不能耐受为止。
3、注意事项：肾功不全者用美法仑会加重骨髓抑制。 4、临床评价：经典治疗方案，RR50%，对老年或体 质差者尤为适用