第13章药物流行病学

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美国、法国、捷克斯洛伐克等少数国家幸 免此灾难.美国吸取了1938年磺胺醑剂事 件的教训，没有批准进口“反应停”。当 时的FDA(食品药品管理局,Food and Drug Administration)官员在审查该药时发现 缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口。从 而避免了此次灾难。
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巴拿马发生二甘醇中毒事件（2006-1115）(2006-11-16发布)
药物不良反应 (ADR)
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药物不良反应 (adverse drug reactions,ADR)
指药物在预防、诊断、治疗和调节生理功能 的正常用法用量下，出现的有害的和意料之 外的反应。 副作用、毒性反应、过度效应 首剂效应、撤药反应、继发反应 药物变态反应 异质反应 A型不良反应
（与剂量相关）
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镜头二:
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镜头二: 在山东章丘农村的孩子中，有些孩子每个人的屁 股上都有一个深深的伤疤，而比伤疤更可怕的是 他们不能像其他的同龄孩子一样去跑去跳，因为 他们都患上了同一种病叫“臀肌挛缩症”。单腿 无力抬高，双腿无法下蹲，走路一瘸一拐，他们 被叫做青蛙腿。 这些孩子都曾经在村卫生所进行过青霉素的注射。
“海豹肢畸形”婴儿
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Lynn Eaton, Adverse reactions to drugs increase. BMJ 2002;324:8
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中评社香港 2006年5月15日电／国家药 监局近日通报 广东发现部分患者使用齐齐哈尔第二制药 有限公司生产的“亮菌甲素注射液”出现 了严重不良反应，要求各地立即停止销售 该企业的所有药品。广东省内，有使用过 假药“亮菌甲素注射液”部分用药患者， 出现了严重不良反应。
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中 国
上海市药品不良反应监测中心的数据 (2005年8月1日) 中国每年约有20万人死于药物不良反应 中国不合理用药者约占用药者的10%26%；
每年5000多万住院人次中与药物不良反应
有关的可达250多万人(5%)。
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2006年8月,我国药物不良反应报告超17万， 127个药品被淘汰 2005年全国收到各种药物不良反应报告达到 173,480份，比2004年增加了近一倍半，这个 数字急剧增加，是国家加强监控的结果，但 也表明了药物不良反应正越来越严重的威胁 到百姓的生命安全.
共11人死于该药不良反应
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造假成因——检验环节失控，工业用溶剂“二 甘醇”假冒药用溶剂“丙二醇”投料生产
国家食品药品监管局新闻发言人张冀湘告诉记者，齐 二药购入的药用辅料“丙二醇”，经检验为“二甘醇”。 其造假成因系犯罪嫌疑人王桂平以江苏泰兴化工总厂名义 (其在购销活动中还存在伪造药品注册证、药品生产许可证 等违法行为)，于2005年9月将“二甘醇”一吨假冒“丙二 醇”卖给了齐齐哈尔第二制药有限公司。齐二药违反 GMP(《药品生产质量管理规范》)有关规定，检验环节失控， 检验人员将“二甘醇”判为“丙二醇”投料生产，造成假 药案件的发生。“二甘醇”在人体内氧化成草酸而引起肾 脏损害。因此，含有“二甘醇”的“亮菌甲素注射液”是 导致病人肾功能急性衰竭的直接原因。
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上海61人眼科注射后不良反应
据上海市卫生局2009年9月10日通报，上海市第一 人民医院有116名眼部出现“黄斑变性”患者接受 “阿伐斯汀”的注射治疗，其中61人出现眼部红 肿、视力模糊等局部反应症状。专家初步诊断为 眼内炎。
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药品不良反应信息通报（第36期）2011.3.4 发布
警惕奥利司他可能引起严重肝损害的风险
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青霉素有两种制剂，一个叫钾盐一个叫钠盐，这 个钾盐太疼了，刺激性很大，那个小孩打起来那 个屁股疼极了，为了解决这个问题，医院就采取 了一个办法。” 医院的办法就是用一种叫做苯甲醇的注射液来溶 解青霉素，主要是为了缓解小孩打针的疼痛。
苯甲醇是一种局部麻醉药14 Nhomakorabea镜头三: • 2005年6月13日，湖南娄底市两岁半的小唐诗在静 脉注射青霉素时发生严重的不良反应，死亡。 • 2006年3月17日，沈阳14岁的彤彤，在静脉注射了
络在线基层用户共33878个，其中
医疗机构用户18215个，占53.8%；
企业用户12881个，占38.0%；
监测机构用户2414个，占7.1%；
个人及其他用户368个，占1.1%。
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一、药品不良反应/事件报告涉及药品 情况分析
2009年药品不良反应/事件报告中，化学药品的病例 报告数占总报告数的86.7%，共涉及3100余个品种， 其中 生物制品的病例报告占化学药品报告的1.1%； 中药的病例报告占总报告数的13.3%，涉及2600余个 品种，其中中成药占99.5%，汤剂和饮片不足0.5%。
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齐齐哈尔假药成因揭露:检验失控 药品变“毒品”
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2006年8月13日经济半小时播出了《半小时 观察：触目惊心的药品不良反应》节目 镜头一: 吴广兴, 11岁,小学四年级学生 主诉发冷, 在某诊所接受治疗
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第一组药: 50毫升的地塞米松和30毫升的清开灵， 然后把两种药一起装进输液瓶给小广兴输上了。第 二组药，林霉素钠，可就在小广兴静脉注射第二组 药到一大半时，意外发生了。患儿出现全身抽搐, 喷射状呕吐, 脸色发青，小便失禁，最后出现了休 克，在这家诊所输液3个多小时后，小广兴被送上 了120急救车，送到了佳木斯市中心医院，佳木斯 中心医院给出的结果是，输液反应，呼吸系统衰竭， 循环系统衰竭，中心医院进行了全力救治仍然没能 挽回孩子的生命。2004年7月4日，吴广兴永远离开 了深深宠爱着他的家人。
B型不良反应
（与剂量不相关）
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A型不良反应
又称剂量相关的不良反应. 可以预测,发生率高 死亡率低. 包括过度反应(over effect),副作用(side effect),毒性反应(toxic reaction),首剂反应 (first-dose response),继发反应(secondary reaction),停药综合征(withdrawal syndrome)
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药物不良反应的发生情况：
美国1966年-1996年的39项前瞻性研究的Meta分
析结果:住院患者中发生严重药物不良反应6.7% 致死性不良反应0.32% 其他研究资料显示: 1. 住院病人：10%~20%；
2. 住院病人因药物不良反应死亡:0.24%~2.9%；
3. 因药物不良反应而住院的病人：0.3%~5.0%。
总体情况一致。
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不良反应很多 为什么？
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原因（一）？
药物的安全是相对的，“是药三分毒” 药物有两面性，是一把“双刃剑”， benefit/risk


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原因（二）？

批准上市的药品并非就是可以放心使用的药品
药政部门权衡利害关系，通常会批准更有效更 安全的药物上市
有些引起不良反应较多或较严重不良的药物， 如果有其特殊用途，在没有找到理想的替代品 之前，也会被批准上市
门冬氨酸洛美沙星时发生严重的不良反应，造成身
体各主要关节疼痛，无法走路。
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镜头四:
中药
• 一些含有关木通、马兜铃、青木香、成份的中药制 剂，能够引起严重的肾脏损伤的不良反应； • 清开灵注射液能够引起过敏性休克的不良反应； • 壮骨关节丸能够引起严重肝损伤的不良反应； • 葛根素注射剂能够引起急性血管内溶血的严重不良 反应； • 莲必治注射液能够引起严重急性肾损伤的不良反应。
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二、药品不良反应/事件发生最多的药物 为抗感染药物
我国药品不良反应/事件报告中最常见的药物 是抗感染药，2009年此类药物的报告数量仍然占 首位，达到了化学药品的55.2%；其次是心血管 系统用药，占化学药品的7.6%。
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三、药品不良反应/事件发生最多的剂型 为注射剂
2009年药品不良反应/事件报告的剂型分布以 注射剂为主，占59%，口服制剂占37%，其他制 剂占4%。化学药、中成药的药品不良反应/事件 报告中，注射剂占有比例分别为61%和52%，与
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记者咨询有关专家证实，“丙二醇”是一种药用 溶剂，而“二甘醇”则是工业用溶剂，常用于汽 车防冻液等，有很强的毒性。犯罪嫌疑人之所以 用“二甘醇”假冒“丙二醇”应该是出于利益驱 动。 据悉，“丙二醇”的市场价格是每吨1.5万元左 右，而“二甘醇”的价格是“丙二醇”的一半。
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《中华人民共和国药品管理法》明确规定: “有如下情况之一者即为假药：药品所含成 分与国家药品标准规定的成分不符的；以非 药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品 的”。 国家食品药品监管局政策法规司有关负 责人告诉记者，齐二药生产的“亮菌甲素注 射液”属于上述第一种情形所认定的假药。
统计学的角度讲，需要在3000例中使用，才有
95%的把握发现1例反应。
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2.新药研究的时间有限

需要长期使用的药物在其上市时，连续参加新
药临床试验1年以上的受试者很少会超过100名

潜伏期较长的ADR，难以在新药临床试验时发
现
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3.受试者一般情况太一致
新药临床研究的受试者，通常经过挑选， 各方面条件比较一致。药品上市后，用药的病 人不可能如此
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原因（三）？

动物试验不足以预见药物应用于人类的安全性
问题
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原因（四）？

临床研究的局限性
1.新药的临床研究样本数有限

Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 Ⅳ期
耐受性试验、药代动力学 24例 安全有效性评价 ≥100对 开放扩大试验 ≥300对 上市后药物监查 ≥2000例
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统计学认为：

如果某药物的某种不良反应发生率是1‰，从
2006年10月初，西班牙药品和健康产品管理局发 布消息称，在巴拿马出现了一种严重、异常的综 合征，累及31名患者。这些患者首先出现中度胃 肠道反应，紧接着是急性肾功能衰竭，伴有发热 和神经系统症状。其中9名患者死亡，且多为60岁 以上老年人。调查结果排除了感染性疾病的可能， 初步显示是化学物质毒性反应。由于1/3的患者使 用了一种含赖诺普利的产品－－Lisinopril Normon，该产品在西班牙和巴拿马暂停销售使 用。