抗精神病药的受体药理学共17页
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(TD改善)
+ ––?
+–
• 提高 前额叶C-fos 表达6-8 + +/– ? ?
(改善抑郁症状, 认知功能)
+–
1. Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol. 2019;281(3):289-294. 2. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 2019;120(1):67-74. 3. Meltzer HY, O'Laughlin IA. Presented at: SFN 29th Annual Meeting; Oct 23-28, 2019; Miami Beach, Florida. 4. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 2019;120(1):67-74. 5. Rosengarten H, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2019;23(8):1389-1404. 6. Robertson GS, Fibiger HC. Neuropsychopharmacology. 2019;14(2):105-110. 7. Sebens JB, et al. Eur J Pharmacol. 2019;353(1):13-21. 8. Robertson GS, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1994;271(2):1058-1066.
D2 亲合力差异对长期治疗的影响
DA
DA
DA
突触后神经元
DA
DA
结合力大 “紧密”
DA DA
DA DA
DA 突触后神经元
结合“紧密 ” 可导致 DA受体上 调，引起复 发。更多导 致TD
DA
DA
DA
突触后神经元
结合力中等或 “松散”
DA
结合“松散
DA
DA 突触后神经元
” 较少引起
D2 受体上 调，对内源
其它受体药理学特点
•
OLZ RIS ZIPQUET CLOZ HAL
• A10 选择性1
(低EPS, TD)
+ ––+
+–
• 阻断 NMDA 2
+ – – +/– + –
e.g., PCP
(精神症状,阴性症状, 认知功能均改善)
• 增强乙酰胆碱功能3,4
(认知功能改善)
+ –––
+/– –
• 阻断口运动障碍5
• 非NMDA 受体谷氨酸活性增高引起 失神经支配的症状 (Olney JW & Farber N, 2019)。
• 慢性精神分裂症患者谷氨酸水平降低。
• 酚环啶是一种非NMDA 拮抗性拮抗剂，可以引起 精神病性 症状 (Olney JW & Farber N, 2019)。
• 应用抗精神病药进行早期干预比不进行早期治疗者，病情 恢复的快。 (Wyatt RJ, 2019).
抗精神病药对多巴胺D2受体的相 对结合率
100 • 奎硫平 • 氯氮平
10
••
奥氮平 寿廷多
1 • 齐哌西酮
• •••
氯丙嗪 氟哌啶醇
氟奋乃静
0.1
利培酮
“疏松” 多巴胺 K (1.5 nM)
“紧密”
From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 2019; 3:123-134
D2 快速解离 (一过性 D2 占有) 假说
所有抗精神病药物 (典型 或非典型) 以相同的比 率结合于 D2受体.
它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同
对D2受体的快速解离 Koff 和低亲和力是非典型 抗精神病药物临床作用的基础.
(Kapur and Seeman, Am J Psychiatry, 2019)
DA束
A4
化学受体调控区 呕吐中枢
抑制呕吐
A 1 脊髓
解释非典型抗精神病药物 “非典型” 的假说
5-HT2/D2 比率假说 (Meltzer HY et al. 1989)
D4/D2比率假说 (Seeman et al., 1994; Seeman et al., 2019)
D2快速解离假说 (Kapur and Seeman, 2019)
非典型抗精神病药物的复合受体
•多受体抗精神病药物
(氯氮平 及其相关药物)
氯氮平 奥氮平 奎硫平
• 拮抗5-HT2/D2 抗精神病药物
(由氟哌啶醇衍生而来)
利培酮 寿廷多 齐哌西酮
From: Shen WW, Annales of Clinical Psychiatry 2019; 11: 3: 145-157
抗精神病药既往分类
• 经典（典型）抗精神病药
– 在治疗剂量下出现EPS，并与剂量相关 – 按照化学结构再分类
• 不（非）典型抗精神病药（新型抗精神病药）
– 按受体作用谱分为： • DSA（Dopamine-Serotonin Antagonists, 多巴胺-五羟色胺拮抗 剂） – 利培酮，Sertindole(寿廷多)，zipracidone(齐哌西酮) • MARTA（Munti-Acting Receptor-Targeted Antipsychotics, 多 受体作用的抗精神病药） – 氯氮平、再普乐、奎硫平
多巴胺通路
基底节 伏隔 核
黑质
a b
c
h下yp丘o脑thalamus
d
被盖
D2 受体拮抗
•中脑-边缘系 •中脑-皮层 •黑质-纹状体 •结节-漏斗
J Clin Psych 2019(16) (monograph)
阳性症状 阴性症状 心境症状 认知症状 EPS
催乳素
多巴胺神经元的解剖定位
定位 A16
DA
DA
性AD更具
DA
DA
反应，因此 较少EPS 和
Seeman, Talerico: Mol Psych 2019 3(2)
催乳素升高
Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:March
精神分裂症的谷氨酸假说
• NMDA 受体功能减低， 非NMDA 受体谷氨酸活性增高 (Olney JW & Farber N, 2019)。
抗精神病药物多巴胺D2受体解离常数 (K)
1000
氯氮平
100 K
at
D2 (or
10
D4)
nM 1
硫利达嗪
氟哌啶醇
三氟拉嗪 奋乃静
雷氯必利
D4
氯丙嗪
瑞莫必利 吗啉吲酮
S-舒必利
氟哌噻吨
0
0.1
1
10
100
nM 血浆游离抗精神病药物浓度
1000
From: Seeman P, Neurosychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, 2019
奥氮平 5-HT2 和 D2 占有率
100
90 80 70 60 50
• ••
•• •
• •• •
• • •
• ••
40 •
30
20
10
0
0
10
20
EPS +
催乳素增高
••
•
• D2 数据
• 5-HT2 数据
30
40
50
奥氮平剂量 (mg/day)
From: Kapur et al. , 2019
DA神经束起源 嗅球
DA神经束支配 病理生理功能
嗅束
嗅觉
A12-14 下丘脑
内侧隆起
通过释放催乳素释放抑制因子
弓状核 室旁核
结节漏斗束
刺激催乳素的释放
通过门循环传导
A 10 室被盖区 (或 Tsai 区 )
伏隔核 /
抗精神病作用
通过中脑肢体皮质 / 皮质DA束
A9
黑质
源自文库
尾状核
锥体外系症状
通过黑质纹状体
+ ––?
+–
• 提高 前额叶C-fos 表达6-8 + +/– ? ?
(改善抑郁症状, 认知功能)
+–
1. Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol. 2019;281(3):289-294. 2. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 2019;120(1):67-74. 3. Meltzer HY, O'Laughlin IA. Presented at: SFN 29th Annual Meeting; Oct 23-28, 2019; Miami Beach, Florida. 4. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 2019;120(1):67-74. 5. Rosengarten H, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2019;23(8):1389-1404. 6. Robertson GS, Fibiger HC. Neuropsychopharmacology. 2019;14(2):105-110. 7. Sebens JB, et al. Eur J Pharmacol. 2019;353(1):13-21. 8. Robertson GS, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1994;271(2):1058-1066.
D2 亲合力差异对长期治疗的影响
DA
DA
DA
突触后神经元
DA
DA
结合力大 “紧密”
DA DA
DA DA
DA 突触后神经元
结合“紧密 ” 可导致 DA受体上 调，引起复 发。更多导 致TD
DA
DA
DA
突触后神经元
结合力中等或 “松散”
DA
结合“松散
DA
DA 突触后神经元
” 较少引起
D2 受体上 调，对内源
其它受体药理学特点
•
OLZ RIS ZIPQUET CLOZ HAL
• A10 选择性1
(低EPS, TD)
+ ––+
+–
• 阻断 NMDA 2
+ – – +/– + –
e.g., PCP
(精神症状,阴性症状, 认知功能均改善)
• 增强乙酰胆碱功能3,4
(认知功能改善)
+ –––
+/– –
• 阻断口运动障碍5
• 非NMDA 受体谷氨酸活性增高引起 失神经支配的症状 (Olney JW & Farber N, 2019)。
• 慢性精神分裂症患者谷氨酸水平降低。
• 酚环啶是一种非NMDA 拮抗性拮抗剂，可以引起 精神病性 症状 (Olney JW & Farber N, 2019)。
• 应用抗精神病药进行早期干预比不进行早期治疗者，病情 恢复的快。 (Wyatt RJ, 2019).
抗精神病药对多巴胺D2受体的相 对结合率
100 • 奎硫平 • 氯氮平
10
••
奥氮平 寿廷多
1 • 齐哌西酮
• •••
氯丙嗪 氟哌啶醇
氟奋乃静
0.1
利培酮
“疏松” 多巴胺 K (1.5 nM)
“紧密”
From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 2019; 3:123-134
D2 快速解离 (一过性 D2 占有) 假说
所有抗精神病药物 (典型 或非典型) 以相同的比 率结合于 D2受体.
它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同
对D2受体的快速解离 Koff 和低亲和力是非典型 抗精神病药物临床作用的基础.
(Kapur and Seeman, Am J Psychiatry, 2019)
DA束
A4
化学受体调控区 呕吐中枢
抑制呕吐
A 1 脊髓
解释非典型抗精神病药物 “非典型” 的假说
5-HT2/D2 比率假说 (Meltzer HY et al. 1989)
D4/D2比率假说 (Seeman et al., 1994; Seeman et al., 2019)
D2快速解离假说 (Kapur and Seeman, 2019)
非典型抗精神病药物的复合受体
•多受体抗精神病药物
(氯氮平 及其相关药物)
氯氮平 奥氮平 奎硫平
• 拮抗5-HT2/D2 抗精神病药物
(由氟哌啶醇衍生而来)
利培酮 寿廷多 齐哌西酮
From: Shen WW, Annales of Clinical Psychiatry 2019; 11: 3: 145-157
抗精神病药既往分类
• 经典（典型）抗精神病药
– 在治疗剂量下出现EPS，并与剂量相关 – 按照化学结构再分类
• 不（非）典型抗精神病药（新型抗精神病药）
– 按受体作用谱分为： • DSA（Dopamine-Serotonin Antagonists, 多巴胺-五羟色胺拮抗 剂） – 利培酮，Sertindole(寿廷多)，zipracidone(齐哌西酮) • MARTA（Munti-Acting Receptor-Targeted Antipsychotics, 多 受体作用的抗精神病药） – 氯氮平、再普乐、奎硫平
多巴胺通路
基底节 伏隔 核
黑质
a b
c
h下yp丘o脑thalamus
d
被盖
D2 受体拮抗
•中脑-边缘系 •中脑-皮层 •黑质-纹状体 •结节-漏斗
J Clin Psych 2019(16) (monograph)
阳性症状 阴性症状 心境症状 认知症状 EPS
催乳素
多巴胺神经元的解剖定位
定位 A16
DA
DA
性AD更具
DA
DA
反应，因此 较少EPS 和
Seeman, Talerico: Mol Psych 2019 3(2)
催乳素升高
Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:March
精神分裂症的谷氨酸假说
• NMDA 受体功能减低， 非NMDA 受体谷氨酸活性增高 (Olney JW & Farber N, 2019)。
抗精神病药物多巴胺D2受体解离常数 (K)
1000
氯氮平
100 K
at
D2 (or
10
D4)
nM 1
硫利达嗪
氟哌啶醇
三氟拉嗪 奋乃静
雷氯必利
D4
氯丙嗪
瑞莫必利 吗啉吲酮
S-舒必利
氟哌噻吨
0
0.1
1
10
100
nM 血浆游离抗精神病药物浓度
1000
From: Seeman P, Neurosychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, 2019
奥氮平 5-HT2 和 D2 占有率
100
90 80 70 60 50
• ••
•• •
• •• •
• • •
• ••
40 •
30
20
10
0
0
10
20
EPS +
催乳素增高
••
•
• D2 数据
• 5-HT2 数据
30
40
50
奥氮平剂量 (mg/day)
From: Kapur et al. , 2019
DA神经束起源 嗅球
DA神经束支配 病理生理功能
嗅束
嗅觉
A12-14 下丘脑
内侧隆起
通过释放催乳素释放抑制因子
弓状核 室旁核
结节漏斗束
刺激催乳素的释放
通过门循环传导
A 10 室被盖区 (或 Tsai 区 )
伏隔核 /
抗精神病作用
通过中脑肢体皮质 / 皮质DA束
A9
黑质
源自文库
尾状核
锥体外系症状
通过黑质纹状体