受体药理学精神分裂症

DA
结合力大 “紧密”
DA
结合“ 紧密” 可导致
DA
DA
突触后神经元
DA
DA
DA受体
突触后神经元
上调， 引起复
发。更
DA
DA
多导致
TD
DA
DA
结合“
DA
DA DA
DA 突触后神经元
结合力中等或 “松散”
DA DA DA
松散”
较少引
起D2 受
DA
体上调 ，对内
突触后神经元 源性DA
更具反
应，因
此较少
DA
100 • •
10
奎硫平 氯氮平
•• 再普乐
1
•
寿廷多 齐哌西酮
•• •
氯丙嗪 氟哌啶醇
0.1
氟奋乃静
利培酮
“疏松” 多巴胺 K (1.5 nM)
“紧密”
From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 1998; 3:123-134
10
D2 亲合力差异对长期治疗的影响
8
解释非典型抗精神病药物“非典型” 假说
5-HT2/D2 比率假说 (Meltzer HY et al. 1989) D4/D2比率假说 (Seeman et al., 1994; Seeman et al., 1997)
D2快速解离假说 (Kapur and Seeman, 2001)
9
抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率
受体药理学
1
精神疾病相关受体
• DA • 5-HT • NE • Ach • GABA • BZ
2
突触示意图
酪氨酸
酪氨酸 神经冲动 多巴
多巴胺
肾上腺素
代谢产物
MAO 递质
酶代谢
3
精神分裂症
• 假说 • 多巴胺（DA）假说(经典假说) • 急性期突触前DA释放增加， DA阻断剂有效 • 5－HT假说 • 致幻剂麦角二乙酰胺（ 5－HT2激动剂）， 5－HT2阻断剂可协同DA2阻断剂治疗效应，尸检和活
DA
EPS 和
催乳素
升高
Seeman, Talerico: Mol Psych 1998 3(2)
Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:March
11
精神分裂症临床症状的递质基础
症状
阳性症状 阴性症状 情感症状 认知症状
DA
5-HT NE 谷氨酸
12
皮质DA束
尾状核
锥体外系症状
通过黑质纹状体
DA束
呕吐中枢
抑制呕吐
A 1 脊髓
5
多巴胺通路
黑质
基底节 伏隔 核
a b
c
h下yp丘ot脑halamus
d
被盖
6
•中脑-边缘系
• •中脑-皮层 •
•黑质-纹状体
•结节-漏斗
D2 受体拮抗
阳性症状 阴性症状
心境症状 认知症状 EPS 催乳素
J Clin Psych 1998(16) (monograph)
7
D2受体占有率及临床疗效、催乳素浓度 及EPS症状的关系
临床疗效、催乳素浓度及EPS
65 72 78
100
80
临床疗效需要 65%
60
高催乳素血症72%
EPS78%的D2受体占有.
40
20
0
30
40
50
60
70
80
90
D2 受体占有率 (%)
Adapted from: Kapur et al, Am J Psychiatry, 2000; 514-520
体证实病人5－HT2A结合能力下降， 5－HT神经元在神经发育中起重要作用， 5－HT、DA、谷氨 酸神经通路之间相互作用 • 谷氨酸假说 • 谷氨酸兴奋性递质，具有神经毒性作用，在神经发育中起重要作用，氯胺酮是谷氨酸NMDA阻断剂， 可引起幻觉妄想、情感淡漠退缩，甘氨酸是NMDA神经传递起调节作用，对治疗无效的病人带来益 处
4
多巴胺神经元的解剖定位
定位 A16 A12-14
A 10
DA神经束起源 嗅球 下丘脑 弓状核 室旁核 室被盖区 (或 Tsai 区 )
A9
黑质
A4
化学受体调控区
DA神经束支配 病理生理功能
嗅束
嗅觉
内侧隆起
通过释放催乳素释放抑制因子
结节漏斗束
刺激催乳素的释放
源自文库
通过门循环传导
伏隔核 /
抗精神病作用
通过中脑肢体皮质 /