溶栓抗凝

五、抗凝剂和溶栓药物

血液凝固是体内的一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应，最终使溶解的纤维蛋白变成稳定难溶的纤维蛋白（血纤维），同时出现血小板粘附、聚集，从而形成血栓。体内又同时存着抗凝物质和纤维蛋白溶解系统。在生理状态下，血凝、抗凝和纤维蛋白溶解相互平衡，既有效地防止了出血，又保持了血管内血流的畅通性。

血栓形成与栓塞是血管内介入诊疗技术的重要并发症，因此必须应用抗凝剂和抗血小板凝集药物预防血栓形成。对于已形成的血栓，可用溶栓药进行溶栓治疗。

（一）抗凝剂

1．肝素

肝素是临床介入治疗中最常使用的一种抗凝剂，它属于粘多糖，含有长短不一直链的阴离子，主要是由硫酸葡萄糖胺、硫酸艾杜糖醛酸及葡萄糖醛酸交替连接而成的多聚体。平均分子量约为20000左右，带大量负电荷。

肝素在体内或体外均有抗凝作用，对凝血过程的每一步骤几乎都有抑制作用。其抗凝原理在于肝素能激活血浆中正常成分抗凝血酶Ⅲ，促进和加速抗凝血酶Ⅲ中和、灭活凝血酶Ⅱa、X a、Ⅻ、激汰释放酶、Ⅺa和Ⅸa等各种蛋白水解酶性凝血因子，从而阻止血液凝固。

肝素在肝内被破坏，其生物半衰期有剂量依赖性。常用剂量下，静脉注射的生物半衰期为1-2小时。应用肝素时，特别是大剂量使用中，应经常测定凝血时间或部分凝血激活酶时间（PTT），作为调节剂量的指标，使PTT维持在正常值的1.5倍之内为宜。如发生严重出血，应立即停药，并缓慢地经静脉注射肝素的特殊解毒剂—鱼精蛋白。后者含有较多的精氨酸残基．具有强碱性，可同酸性肝素形成稳定的复合物，使肝素失去活性。鱼精蛋白的剂量与最后一次肝素使用量相同，1mg肝素用1mg鱼精蛋白。

诊断性血管造影时，需不需要全身肝素化，肝素化的剂量大小以及导管等器械是否用肝素盐水冲洗，肝素含量是多少等等问题，文献并无统一意见。一般用团注行全身肝素化的比例率很少，冲洗液中肝素含量为0-12000U/L。在非离子型造影剂中混合肝素者只占11％，平均剂量为5U/m1。对于凝血机制正常者，在诊断性血管造影中有必要采取以下措施：若导管、导丝在血管内停留时间超过15分钟以上，应全身低剂量肝素化，即通过导管团注3000-4000单位肝素；导管内腔应保持肝素盐水，以防止凝血，一般剂量为1-5U/m1生理盐水；用非离子型造影剂时，更应注意抗凝，或在造影剂中混合肝素，因为非离子型造影剂无抗凝作用；凡进入血管内的导管、导丝、扩张器等均应先用肝素盐水冲洗。

球囊血管成形术前，经导管团注射0.5-1.0ml/kg或5000-6000单位肝素。如遇血管痉挛，可加大肝素用量，因肝素也有一定的抗痉挛作用。球囊成形术后若出现内膜严重撕裂、远端发生栓塞或成形术部位局部血流差，除经导管作局部注射肝素外，可行静脉灌注肝素1000-10000U/h。

肝素除在引起出血、血肿、穿刺部位压迫时延长外，约1%-8％(有的报道为5-15％)的病人在使用肝素治疗后出现血小板减少。后者多见于使用肝素时间较长者，但文献也有报道仅用一次肝素涂层肺动脉导管的病例。发生的原因可能同肝素相关的抗血小板抗体有关。有些病例同时出现了血栓形成，由血小板-纤维蛋白聚集构成。肝素治疗到栓子出现的期间约为5-15天，因此有必要注视这种肝素诱发的血小板减少。

2．阿斯匹林

介入性血管造影中使用阿斯匹林是利用其抗血小板凝聚的性能。血小板具有粘附、聚集和释放生物活性物质等重要生理功能，是血栓形成过程中的决定性因素。正常情况下，血管壁存在前列腺环素，防止了血小板的粘附、聚集。当血管内皮受损，或血小板接触到外源性物质时，血小板被激活，释放出花生四烯酸，在环氧化酶的作用下，生成具有使血小板粘

附、聚集和血管强烈收缩作用的血栓素TXA2，促使血栓形成。阿斯匹林与消炎痛能抑制环氧化酶，阻止或减少血栓素A2的生成，从而防止血小板粘附、聚集。因此阿斯匹林现已常规地用于预防和治疗血栓形成。阿斯匹林的剂量尚无一个理想方案，从婴儿剂量到成人剂量（100-900mg）均可能有效，一些学者推崇小剂量（100-150mg）。服用期限也无定论，一般从血管形成术前24小时开始至PTA后3-6个月。

3．华法林

该药属双香豆素衍生物，能和维生素K竞争性地与肝脏有关的酶蛋白结合，阻碍维生素K的利用而抗凝。介入放射学主要用于治疗血栓栓塞性疾病，防止血栓的形成发展，溶栓治疗术后、球囊扩张术后、留置金属支架术后的抗凝治疗。口服、肌注、静注均可，效果相同，最常用为口服。用药后12-18小时即可出现凝血酶原时间延长，作用可持续4-5日。常用剂量：一般可每3日给药1次，成人首剂为15-20mg，次日5-10mg，3日后即可维持2.5-5mg/d。

4．潘生丁

潘生丁为抗血小板凝聚药，其机制为增多血小板内环磷酸腺苷，抑制二磷酸腺苷，从而阻止血小板粘附、聚集。可应用于预防血栓形成。与阿斯匹林合用可增强抗血小板凝聚的功效。

5．低分子右旋糖酐

低分子右旋糖酐的分子量为20000-40000，它可降低血液粘度。分子吸粘在红细胞、血小板和血管内膜表面，防止红细胞、血小板的聚集和粘附，从而阻止血栓形成。血管球囊成形术后常与阿斯匹林、潘生丁等联用，以防止急性血小板粘附与聚集。

（二）溶栓药物

血栓栓塞性疾病是心脑血管病致死和致残的主要原因之一，溶栓药物的应用彻底改革了急性心、脑梗死病人的治疗。医务人员最先使用链激酶静点治疗早期急性心肌梗死，确立了溶栓药的地位。随着介入溶栓治疗的广泛开展，溶栓药己成为急性心、脑梗死的常规治疗药，也是其它血栓栓塞性疾病的常用药。到目前为止，溶栓药的发展和开发大致经历了三代：第一代：始用于六十年代，包括链激酶（SK）和尿激酶（UK），虽然它们的溶栓作用较强，但缺乏纤维蛋白特异性，易造成严重的出血反应。此外，药物的半衰期较短，SK还对人体有抗原性，易引起过敏反应。

1．链激酶（SK）

1933年从β溶血性链球菌的培养滤液中发现了具有溶解凝血块作用的成分，并将其命名为链激酶。其分子量为45000-48000，1个单位SK相当于0.01μg蛋白质，其半衰期约30分钟。

此酶为纤维蛋白溶解剂。它本身无酶的活性，不直接激活纤维酶原，而是通过形成1:1的链激酶纤维蛋白溶酶原复合物裂解其560精氨酸及56l领氨酸肽键．形成纤溶酶，水解已形成的纤维蛋白。大剂量链激酶可被吸附和渗透到新鲜血块中，使血块从内部开始崩解，从而起到溶解血栓的作用。与此同时SK纤溶酶原复合物也缓慢地裂解，转变成SK纤溶酶复合物，纤溶酶和SK纤溶酶复合物都是纤溶酶原的强活化剂。而血浆内的纤溶酶原被激活后，可引起短暂的高纤溶酶血症，耗竭血液循环中的α2-抗纤溶酶，降解血浆的凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等。其后果是产生全身性溶栓及抗凝状态。因此SK属液相纤溶，对血块选择性差，常易出现出血副作用。

人体因常受链球菌感染，体内常有抗体存在，使用前必须先用先导剂量中和抗体，美国确定为25万单位，可中和90％的抗体。治疗剂量尚无统一标准，各作者差异很大，各个部位的剂量也有所不同。周围血管局部溶栓可以低至5000-10000U/h，冠状动脉局部溶栓可高至1500-4000U/min。一般主张使用高剂量，但要注意防止出血并发症的发生。链激酶具