恶性胶质瘤小分子靶向药物进展

尼妥珠单抗 Nimotuzumab
尼妥珠单抗由古巴分子免疫学中心（CIM）研发，是 第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物，2002年古巴 政府（CECMED）快速审批，获准上市。 国家Ⅰ类新药（泰欣生），百泰生物药业有限公司开 发，我国正式上市的第一个人源化单克隆抗体药物。 2007年尼妥珠单抗在美国获准进口，用于儿童脑桥胶 质瘤临床试验。
适应症
晚期结直肠癌
首次静脉输注时间需持续90分钟。如果 第一次输注耐受性良好，则第二次输注 的时间可以缩短到60分钟 5-7.5mg/kg体重，每两周给药一次
临床疗效
BO20696 (ARTIST中国)，E3200 trial
共有214 例中国患者按照 1:2 随机入组接受伊立替康 /5-FU/LV 治疗 （m-IFL 组） 或 伊立替康/5-FU/LV 联 合贝伐珠单抗治疗（贝伐珠单抗 + m-IFL 组）。无进 展生存期明显延长 (8.3m vs 4.2m, p<0.001)，疾病进展 或死亡风险下降56% (HR=0.44)；6个月无进展生存率 明显提高(62.6% vs 25.0%, p<0.001)；总生存期延长 4.3个月(18.7m vs 13.4m, p=0.014)
恶性胶质瘤小分子靶向药物 研究进展
2013年4月
Glioma
手术+放疗+化疗 生物免疫治疗
小分子靶向药物治疗
• 器官靶向/细胞靶向/分子靶向 • 单靶点/多靶点药物 • 小分子酪氨酸激酶抑制剂/单克隆抗体
中药 其他
单克隆抗体制备
Formation of abnormal tumor vasculature Invasion of glioma cells along neuronal tracts
A phase II, randomized, non-comparative clinical trial of the effect of bevacizumab (BV) alone or in combination with irinotecan (CPT) on 6 month progression free survival (PFS6) in recurrent, treatment refractory glioblastoma (GBM). JCO，2008
IgG1，人源化程度高达95% 100或200mg泰欣生稀释于250ml生理 盐水中静脉滴注，输液过程在60分钟 以上；每周1次，共8次；患者同时接 受标准的放、化疗
副作用
高血压 34% 高血压 危象发生率1.0% 出血 CNS 3.3% 胃肠道穿孔/气管瘘 动脉血栓栓塞/静脉 血栓 伤口愈合延迟 蛋白尿 充血性心力衰竭 肺间质纤维化 过敏
存在问题
UCSF研究人员用基因敲除、RNA干扰等方式抑制胶质瘤细胞中的 VEGF，解除VEGF对MET磷酸化抑制后，MET活性增高。 进一步用划痕试验和动物模型研究发现，同时抑制VEGF和MET后胶 质瘤细胞的迁徙能力下降，实验组小鼠生存期延长。 应用Avastin的胶母治疗前后的病理组织切片检测，结果发现使用 Avastin后肿瘤MET磷酸化水平显著提高。
Primary EGFR/PTEN→PI3K /AKT activation Secondary P53/Rb →inactivation
Proneural Neural Mesenchymal Classical
TCGA
GBM OA O AOA AO AA A
贝伐珠单抗 Bevacizumab
III期临床试验
774 例无法手术晚期、转移性胃、胃食管连接 部腺癌 卡培他滨+顺铂 +AVASTIN OS 12.1 m 卡培他滨+顺铂 +安慰剂 OS 10.1m P=0.1002 PFS ORR有改善 乳腺癌 ASCO1005 结果类似
胶质瘤
2009年5月美国 FDA 加速审批应用于复发 GBM Weill Cornell Medical College,2010, 14 例复发 GBM病人效果良好 UCLA, 2009, 复发GBM/同期对照
安维汀Avastin由Roche/Genentech开发， 是世界上第一种抗肿瘤血管生成药物 2004年美FDA批准应用于晚期结、直肠 癌，肺癌，肾癌，卵巢癌，胶质母细胞 瘤等；乳腺癌目前已撤消。 2010年2月中国SFDA批准，用于治疗转 移性结直肠癌。
机理
Folkman理论（美国哈佛大学 1990）： 肿瘤生长须依靠新生血管生成来提供足够的 氧气和营养物质来维持
机理
EGFR 单抗，竞争性抑制配体与EGFR的结合， 阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖、 促凋亡，抑制血管生成，增强放、化疗疗效。 小分子酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼gefitinib 埃罗替尼erlotinib 单克隆抗体 西妥昔单抗 cetuximab 尼妥珠单抗 Nimotuzumab 帕尼单抗 Panitumumab
Angiogenesis
VEGF PDGF MMP-9 FGF VEGFR MAPK PKC AKT phosphorylation HIF-1α VEGF
Direct: endostatin Indirect: Avastin
胶质瘤相关分子机制
原癌基因：Ras、EGFR、c-cis、myc、 myb、VEGF、CDK-4基因等 Signal pathway
Leabharlann Baidu
机理
安维汀可以与肿瘤释放的血管内皮生长因子结 合，阻止VEGF与血管内皮细胞上的受体结合 来抑制肿瘤血管生成，从而切断肿瘤给养，达 到阻止肿瘤生长的目的。 VEGF-A 1、使肿瘤血管退化 2、使存活血管正常化：部分肿瘤血管退化的 同时，许多存活的血管也受影响，内皮窗口和 细胞间隙开始关闭，从而致使血管通透性下降 。这将降低肿瘤组织内的压力，可以改善化疗 药物向肿瘤组织内的传送。 3、持续抑制新生和再生血管生长