中性粒细胞减少伴发热的抗生素使用
发热性中性粒细胞减少症伴肺浸润的诊断和抗生素治疗(异基因更新指南解读
㊃指南与共识㊃通信作者:宋宁,E m a i l :1469713257@q q.c o m 发热性中性粒细胞减少症伴肺浸润的诊断和抗生素治疗(异基因造血干细胞移植除外):2015德国血液肿瘤学会感染性疾病工作组(A G I HO )更新指南解读郭宪立,宋 宁,贾伟华,袁胜芳(河北医科大学第二医院感染性疾病科,河北石家庄050000) 摘 要:约20%~25%的癌症伴发热性中性粒细胞减少症(F N )患者合并肺浸润(L I ),F N L I 治疗失败率和病死率高,抗生素治疗通常复杂且昂贵㊂多数情况下,致病原不明,检出的微生物常为多重耐药菌㊁真菌或病毒等,且常与潜在的恶性肿瘤肺转移㊁毛细血管渗漏综合征㊁隐源性机化性肺炎㊁免疫重建炎症综合征等相混淆,造成诊治困难㊂最近,德国血液肿瘤学会感染性疾病工作组(AG I HO )发布了2015F N L I 患者临床诊治的更新指南(异基因造血干细胞移植除外),对F N L I 影像学诊断㊁支气管镜和支气管肺泡灌洗液检查㊁组织学检查㊁微生物学发现的临床评估做出了详尽的推荐,并提出了F N L I 的诊断流程和治疗方案,具有很强的临床实用性㊂本文对此做一解读,旨在为临床医师诊治F N L I 提供参考㊂关键词:肺炎;中性粒细胞减少;肺浸润;发热;诊断;治疗中图分类号:R 563.1;R 557.1 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)01-0034-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.01.009 约20%~25%的癌症伴发热性中性粒细胞减少症(F N )患者合并肺浸润(L I ),F N L I 治疗失败率和病死率高于不明原因发热或其他部位感染者,抗生素治疗通常复杂且昂贵㊂多数情况下,致病原不明,检出的微生物常为多重耐药菌,包括嗜麦芽窄食单胞菌㊁鲍曼不动杆菌以及丝状真菌㊁肺孢子菌或病毒等,且常与潜在的恶性肿瘤肺转移㊁毛细血管渗漏综合征㊁隐源性机化性肺炎㊁免疫重建炎症综合征等相混淆,造成诊治困难㊂最近,德国血液肿瘤学会感染性疾病工作组(A G I HO )发布了2015F N L I 患者临床诊治的更新指南(异基因造血干细胞移植除外)[1],本文对此做一解读,旨在为临床医师诊治F N L I 提供参考㊂1 证据质量和推荐强度的标准简介本指南为了与A G I HO 发布的既往指南具有可比性,仍然采用了2001年美国感染病学会(I D S A )公布的证据质量和推荐强度的标准㊂推荐的强度分为5个等级,A :高质量证据支持推荐采用;B :中等质量证据支持推荐采用;C :低质量证据支持推荐采用;D :中等质量证据支持推荐不采用;E :高质量证据支持推荐不采用㊂证据的质量分为3个等级,Ⅰ级:证据来源于ȡ1项适当的随机对照试验;Ⅱ级:证据来源于ȡ1项设计较好的非随机临床试验㊁证据来源于队列或病例对照分析性研究(最好是来源于>1个中心)㊁证据来源于多维时间系列或来源于非对照试验的令人瞩目的结果;Ⅲ级:证据来源于权威机构的观点㊁临床试验㊁描述性研究或专家委员会的报告[2]㊂对微生物诊断,由于没有随机临床研究的证据,仅采用了推荐强度的标准㊂2 对F N L I 患者影像学诊断的推荐意见①F N 患者有下呼吸道感染的症状和体征,欲判断是否存在L I ,应首选多层或高分辨率C T (H R C T )(A -Ⅱ)㊂②常规X 线胸片不推荐用于F N L I 的诊断(E -Ⅱ)㊂③如果胸部C T 不可行,建议行胸部核磁共振检查(M R I )(B -Ⅱ)㊂④多数情况下,胸部C T 无需使用造影剂(B -Ⅱ)㊂⑤多层或H R C T 扫描必须在临床征象出现的24小时内进行(A -Ⅱ)㊂⑥如肺C T 显示L I,建议在影像学异常区域所对应的支气管分段处进行支气管肺泡灌洗(B A L )(B -Ⅲ)㊂⑦只要可能,应该进行胸部C T 扫描的前后对比分析(A -Ⅱ)㊂⑧如果在疑似真菌性肺炎患者观察到滋养血管征㊁反晕征㊁或咯血,建议考虑C T 或核磁共振血管成像(B -Ⅲ)㊂无下呼吸道感染临床表现的F N 患者X 线胸片约<2%显示异常,尚无此类患者肺C T 异常的数据㊂持续发热给予广谱抗生素治疗>48小时后的F N 患者约10%胸片显示异常,约50%H R C T 显示异常㊂㊃43㊃‘临床荟萃“ 2016年1月5日第31卷第1期 C l i n i c a l F o c u s ,J a n u a r y 5,2016,V o l 31,N o .除了早期识别L I ,C T 还有助于初步鉴别真菌性肺炎和非真菌性肺炎㊂早期识别侵入性真菌感染或肺孢子菌肺炎(P c P )有利于早期抗真菌先发治疗(P r e e m p t i v e t h e r a p y),提高生存率㊂H R C T 或多层C T 显示肺实变㊁晕征 ㊁ 空气新月征 是丝状真菌病的标志性征象, 反晕征 为局灶性圆形磨玻璃区,围绕完整的实变环,是一种少见的征象,提示接合菌/毛霉菌肺炎,上述征象需要与结核㊁结节病或隐源性机化性肺炎相鉴别㊂弥漫性双侧肺门周围浸润㊁斑片状磨玻璃影㊁囊肿和间隔增厚㊁实变以及小叶中心结节提示P c P ㊂结节或空腔病变提示侵袭性丝状真菌感染,但也可见于分支杆菌㊁诺卡菌㊁肺孢子菌㊁铜绿假单胞菌以及恶性肿瘤肺浸润应予以鉴别,此时与患者既往C T 扫描前后对比是非常重要的㊂联合C T 扫描和血管造影可增加肺部侵袭性真菌感染的诊断特异性,但这种方式费时费力,尚未普遍应用于临床工作中,因此未纳入本指南㊂有些患者不能进行肺部C T 扫描,M R I 是另一种有效的替代选择㊂本指南未描述侵袭性肺真菌病的M R I 表现㊂有些F N 患者可采用[18F]氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层成像术/计算机断层扫描显像(P E T -C T )排查隐匿性感染㊂一般不需要在治疗开始后的7天之内(<7天)复查胸部C T (A -Ⅱ)㊂侵袭性肺曲霉菌病(I P A )患者尽管在第1周内已经进行了有效的抗真菌治疗,但其病变可能还在不断进展,不能单独根据C T 病变的进展来评估真菌感染的难治性(A -Ⅱ), 晕征 减少和 空气新月征 的出现通常提示治疗反应良好㊂3 对支气管镜检查、B A L 和组织学检查的推荐意见①支气管镜检查和B A L 应在出现临床征象24小时内进行(B -Ⅲ)㊂②应采用标准的方法进行支气管镜检查和B A L (A -Ⅱ)㊂③B A L 标本应在取样后4小时内送微生物实验室检查(A -Ⅲ)㊂④B A L 标本的微生物检查应遵循标准化方案(B -Ⅱ)㊂⑤不应因行支气管镜或B A L 检查而推迟迫切需要开始或更改的抗生素治疗(A -Ⅱ)㊂⑥支气管镜检查和B A L 只应在无严重低氧血症的患者进行(B -Ⅱ)㊂⑦侵入性操作如开胸或经皮针吸肺活检主要用于急需组织学检查而支气管镜检查和B A L 失败的L I 患者(B -Ⅱ)㊂⑧经支气管镜肺活检术(T B L B )不推荐用于F N 和血小板减少症患者(D -Ⅱ)㊂⑨如果需要组织样本用于组织学㊁微生物学或分子生物学检查,应采用C T 引导经皮穿刺肺活检㊁电视辅助胸腔镜或开胸肺活检(O L B )(B -Ⅱ)㊂重症㊁发热性癌症伴有严重L I 的患者,其诊断和临床结局未能因采取侵入性诊断措施包括B A L而改善㊂通过B A L 检出潜在致病原的概率为25%~50%或更高㊂虽然B A L 的微生物学发现与真正的致病原之间的关联值得商榷,50%的患者根据B A L 结果调整了抗生素治疗㊂因为诊断缺乏金标准,微生物学发现的假阳性和假阴性尚未可知,因此病原学指导的抗生素 治疗是成功或失败未能确定㊂肺组织分离出真菌以及组织学改变是诊断I P A的金标准,但尚缺乏诊断程序的质控标准㊂单独的组织学证据诊断曲霉菌感染的准确性为78%,因此组织学证据必须与真菌培养联合并与非培养真菌检查手段如以核酸为基础的检查联合㊂聚合酶链式反应(P C R )对已接受抗真菌治疗或培养困难的病原体如毛霉菌的检查特别有用㊂T B L B 不建议用于严重血小板减少症伴L I 者㊂O L B ㊁小切口开胸或电视辅助胸腔镜手术用于通过其他检查手段不能明确诊断且治疗困难的L I 患者,特别是除外非感染性疾病时可能更为安全可靠㊂O L B 是一种相对安全的手术,手术并发症的发生率约为6%,并发症包括出血即使在血小板减少症的患者也是相对安全的㊂组织学检查可发现感染或肿瘤,但非特异性炎症最为多见㊂值得注意的是,从O L B 和B A L 同时获得的标本可能出现不同的微生物结果㊂C T 引导经皮肺活检可能提供约80%的信息,所采取的组织可用于分子生物学检查㊂经皮肺活检要求患者的血小板计数>50000个/μl ,凝血指标满足条件,如活化部分凝血活酶时间(A P T T )比率ɤ1.4,且限于发生并发症时(如气胸)无明显呼吸衰竭的风险㊂迄今,没有对比不同的侵入性检查手段鉴别F N L I 病因有何差异的前瞻性研究㊂4 推荐用于F N L I 患者B A L 标本的诊断性检查①细胞离心涂片鉴别细胞内和细胞外致病菌,并鉴别恶性肿瘤细胞(B )㊂②革兰染色(B )㊂③姬姆萨或迈格吉(MG G )染色评价巨噬细胞㊁纤毛上皮细胞㊁白细胞(B )㊂④结核分枝杆菌P C R (A )㊂⑤耶氏肺孢子菌(P J )P C R ,有条件可行定量P C R (A )㊂⑥荧光染色法(C F W )或等效方法评估真菌和P J (A )㊂⑦直接免疫荧光试验检测P J (A )㊂⑧曲霉菌半乳甘露聚糖抗原检测(GM 实验)(A )㊂⑨细菌培养(定量或半定量)(A )㊂⑩可选程序浓缩培养(脑心灌注液㊁葡萄糖肉汤)(C )㊂췍军团菌P C R (B )㊂췍巨细胞病毒(C MV )㊁呼吸道合胞病毒㊁流感病毒A /B ㊁副流感病毒1-3㊁偏肺病毒和腺病毒P C R (B )㊂췍水痘带状疱疹病毒定量P C R (B )㊂췍泛真菌或曲霉菌P C R㊃53㊃‘临床荟萃“ 2016年1月5日第31卷第1期 C l i n i c a l F o c u s ,J a n u a r y 5,2016,V o l 31,N o .(B)㊂췍纤维支气管镜检查后1小时内外周血培养检测瞬态菌血症(C)㊂췍咽拭子,以评估口腔菌群并与B A L相对比(C)㊂4.1 C MV和呼吸道病毒的诊断性检查有潜在细胞免疫抑制的患者L I的病因可能是呼吸道病毒,因此针对B A L或口/鼻咽拭子样本的致病原检查应包括C MV,同时包括流感病毒㊁副流感病毒㊁呼吸道合胞病毒㊁冠状病毒㊁鼻病毒和人偏肺病毒㊂F N L I患者, B A L标本的C M V-P C R阴性率较高,阳性预测值较低,同时需要行快速培养㊁即刻早期抗原㊁直接荧光抗体检测㊁D N A杂交或细胞学检查以证实C M V肺炎㊂4.2 P J的诊断性检查显微镜下找到P J是诊断P J感染的经典方法,1990年引进了P C R早期发现P J感染,具有较高的敏感性㊂鉴别P J感染和定植是非常重要的,P J检出者中>50%没有症状或体征㊂一项荟萃分析表明P J-P C R有较高的敏感性(99%)和特异性(90%),因此如B A L-P J-P C R阴性可以不进行抗P J治疗㊂最近研发的定量P C R提高了P J检查的特异性㊂一项含71例非人类免疫缺陷病毒(H I V)者的研究已证实B A L-P J定量P C R阳性> 1450c o p i e s/m l阳性预测值为98%[3]㊂血清1,3β-D-葡聚糖(G实验)可加入鉴别诊断流程,血清G实验阴性则极不可能存在P J感染[4]㊂4.3丝状真菌的诊断性检查多种方法已经用于F N L I病因未明者非侵入性诊断丝状真菌感染,如检测真菌细胞抗原成分包括GM实验㊁G实验或核酸扩增鉴别真菌D N A㊂血液或B A L标本GM实验阳性提示重度免疫抑制患者可能存在侵袭性真菌感染㊂问题是血中曲霉菌GM实验阳性的出现是否早于胸部C T扫描㊂值得注意的是,GM实验在应用半合成β-内酰胺类抗生素,如阿莫西林克拉维酸钾㊁哌拉西林他唑巴坦㊁碳青霉烯类抗生素㊁头孢曲松㊁头孢吡肟和肠内营养的患者,以及其他真菌感染如镰刀菌病和B A L标本采用特异性灌洗液如P l a s m a l y t e的患者可能出现假阳性㊂曲霉抗原假阳性也可能由于血液制品调节液引起㊂血标本在储存的过程中曲霉GM抗原信号明显下降,因此,与B A L 标本相比,血标本应在采血后尽早检查㊂泛真菌或曲霉菌特异性P C R检测B A L标本较血标本更为优越,特别是对曾接受过全身性抗真菌治疗的患者㊂肺活检标本P C R联合组织学检查和细菌培养可增加病原学诊断的特异性㊂因为没有血液和B A L标本P C R检测的国际标准,迄今,P C R尚未成为侵袭性肺真菌感染的诊断标准的一部分㊂P C R有望成为包括C T胸部扫描㊁血清学检查㊁血液及B A L标本的微生物学检查在内的L I诊断程序的一部分㊂最近的荟萃分析表明,B A L联合真菌P C R 和GM实验可提高诊断率,如GM实验和P C R联合阳性高度怀疑可能存在肺真菌感染[5-6]㊂既往应用抗真菌治疗可降低GM实验以及定量P C R的敏感性[7-8]㊂急性髓细胞性白血病或骨髓增生异常综合征接受积极的骨髓抑制化疗预计严重中性粒细胞减少症持续ȡ10天,推荐连续监测血液中曲霉菌GM(B-Ⅱ)㊂G实验的地位目前尚未完全清楚,P C R仅在临床试验的框架中进行㊂连续监测接受强化骨髓抑制化疗的急性白血病患者的泛真菌P C R,未能帮助识别高风险侵袭性真菌感染患者㊂4.4嗜肺军团菌血清型1型抗原的诊断性检查癌症和白血病患者爆发院内军团菌肺炎非常罕见,但这个诊断不容忽视,检查尿液的嗜肺军团菌血清型1型有助于快速诊断㊂目前尚缺乏对照研究评估常规检查这一抗原在F N L I患者临床诊疗中的价值㊂4.5非特异性炎症标志在F N L I炎症中价值如C 反应蛋白㊁白细胞介素6㊁白细胞介素8㊁肿瘤坏死因子α或降钙素原血浆浓度常常用来评估感染的严重性以及对抗生素治疗的反应性㊂目前缺乏这些生物学标志在预测F N L I炎症中价值的前瞻性研究㊂在临床实践中,采用这些标志物进行治疗决策时应与临床和影像学保持一致,持续发热㊁进展性或新出现的L I和促炎标志异常通常提示需要更改抗生素治疗方案㊂5F N L I患者微生物学发现的临床评估的建议5.1以下微生物学发现提示为L I的致病原 ①从B A L或痰标本中找到P J㊁革兰阴性需氧菌㊁肺炎链球菌㊁诺卡菌㊁结核杆菌㊁曲霉菌㊁毛霉菌或曲霉菌GM实验阳性;C MV快速培养㊁C MV即刻早期抗原阳性㊂②血培养分离出肺炎链球菌㊁α-溶血性链球菌㊁蜡样芽孢杆菌或革兰阴性需氧菌㊂③肺活检组织检出任何致病菌㊂④尿中嗜肺军团菌血清型1型抗原阳性㊂⑤血或B A L曲霉菌GM实验阳性㊂⑥P J定量P C R阳性>1450c o p i e s/m l㊂⑦血标本G 实验阴性则考虑P J感染可能性不大㊂5.2以下的微生物学发现不能代表F N L I的致病原①从血液㊁咽拭子㊁痰或B A L中分离出肠球菌㊂②从任何标本中分离出凝固酶阴性葡萄球菌㊁棒状杆菌㊂③从咽拭子㊁唾液㊁痰或气管吸出物分离出念珠菌㊂④监测粪便和尿液培养的结果㊂5.3 潜在相关 的微生物学发现包括:常见呼吸道病毒㊁金黄色葡萄球菌㊁军团菌㊁呼吸道分泌物中㊃63㊃‘临床荟萃“2016年1月5日第31卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y5,2016,V o l31,N o.1非典型分支杆菌㊁B A L C MV阳性或非定量P J P C R 阳性(未通过其他方法确认)㊂F N L I患者多数不能获得明确的某种微生物感染的证据,治疗通常根据临床和影像学表现来决定㊂发现微生物的病例,病原体通常来自于血液㊁支气管分泌物和B A L,很难评估这些培养结果的实际意义,来自于呼吸道的标本采样和培养过程有时不可控,导致检出的病原体实际上没有病因学意义,血培养分离出的病原体不能代表肺部感染的病因,尸检确认的侵袭性肺真菌感染,75%在生前未能分离出真菌㊂因此,与多数其他微生物学发现相比,从严重免疫抑制的患者的上呼吸道分泌物中分离出曲霉菌或其他丝状真菌常提示呼吸道真菌感染㊂6F N L I患者的诊断流程第一步:确诊是否存在L I㊂F N患者持续发热和(或)出现下呼吸道感染的症状或体征疑诊L I时,首选于24小时内进行胸部多层或H R C T检查,常规X 线胸片不推荐用于F N L I的诊断,如已进行了X线胸片检查,无论是否有肺部阴影,在条件允许的情况下,还需进行胸部C T检查以确诊㊂一般无需进行L I的强化显影,如不能进行胸部C T检查,建议行胸部M R I㊂如果在疑似真菌性肺炎患者观察到滋养血管征㊁反晕征或咯血,建议考虑C T或核磁共振血管成像㊂第二步:明确F N L I感染的病原学诊断及初始治疗㊂一旦证实L I,24小时内应进行非侵入性诊断试验并进行支气管镜检查和B A L㊂B A L标本应在取样后4小时内送微生物实验室检查㊂推荐标准化的支气管镜和B A L诊断程序㊂侵入性操作如开胸或经皮针吸肺活检主要用于急需组织学检查而支气管镜检查和B A L失败的L I患者㊂支气管镜检查和B A L应该在出现临床征象24小时内进行,以寻找F N L I的致病原㊂如有可靠的阳性发现,则给予针对致病原的靶向抗生素治疗,如无阳性发现,或因条件限制不能进行支气管镜及B A L检查,则应给予先发治疗㊂第三步:疗效评估及治疗方案调整㊂如经上述治疗临床反应好,则复查胸部C T,并进行前后对比,一般不建议在治疗开始后的7天之内(<7天)复查胸部C T㊂如治疗无效,则继续进行侵入性诊断性检查以明确F N L I的致病原同时除外其他非感染性因素所致L I㊂诊断流程的目标在于获得微生物结果帮助调整抗生素治疗,而抗生素治疗不能等待诊断流程的结果出来以后才开始(A-Ⅱ)㊂患者经初始恰当的一线治疗72~96小时后反应差,则应再次给予全面的体格检查㊁影像学检查和微生物学检查包括胸部C T扫描,如果存在鼻窦炎的症状或体征,应进行鼻窦C T 扫描(A-Ⅱ)㊂7F N L I患者抗生素治疗和临床管理的建议①F N L I患者如果影像学显示不是典型的P c P 或大叶性肺炎应接受全身性抗真菌治疗(A-Ⅱ)㊂②首选的一线治疗药物推荐伏立康唑或两性霉素B脂质体(A-Ⅱ)㊂③目前口服泊沙康唑(p o s a c o n a z o l e)或伏立康唑预防的患者应改用两性霉素B脂质体(C-Ⅲ)㊂④抗真菌药物的用量等同于已证实的真菌感染的用量(B-Ⅲ)㊂⑤重症F N(这里指住院患者),抗病毒药物㊁大环内酯类抗生素㊁氨基糖甙类抗生素或氟喹诺酮类药物仅在有确凿的微生物学发现时方可应用(D-Ⅱ)㊂⑥如果L I的表现疑诊P c P㊁新出现血清乳酸脱氢酶(L D H)增高,也应在气管镜和B A L 检查之前开始治疗(B-Ⅱ)㊂⑦如果B A L中P J定量P C R阳性则应开始系统性抗P J治疗(B-Ⅱ)㊂⑧治疗P c P首选大剂量磺胺甲基异恶唑/甲氧苄氨嘧啶(T M P/S M X)(A-Ⅱ)㊂⑨如果患者对大剂量T M P/ S M X不能耐受或治疗无效,联合克林霉素+伯氨喹是治疗P c P首选的替代方案(B-Ⅱ)㊂⑩非H I V P c P 伴有严重呼吸功能不全者,一般不推荐糖皮质激素辅助治疗,仅在个别患者考虑应用(C-Ⅱ)㊂췍治疗成功的P c P患者应接受二级预防以防止P c P复发(A-Ⅱ)㊂췍P c P二级预防药物可选择间歇给予T M P/S M X或每月雾化吸入喷他脒(B-Ⅱ)㊂췍对微生物培养阳性的铜绿假单胞菌肺炎,当体外药敏实验显示抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素抗菌活性未达最佳标准时首选抗假单胞菌活性的β-内酰胺类联合氨基糖甙类抗生素治疗(B-Ⅱ)㊂췍适合用于铜绿假单胞菌肺炎治疗的β-内酰胺类抗生素包括:哌拉西林㊁哌拉西林他唑巴坦㊁头孢他啶㊁美罗培南和亚胺培南/西司他丁㊁头孢吡肟(A-I)㊂췍不能应用氨基糖甙类治疗的患者,抗假单胞β-内酰胺类应联合环丙沙星治疗(B-Ⅱ)㊂췍有细菌学发现的嗜麦芽窄食单胞菌肺炎首选TM P/S M X(A-Ⅱ)㊂췍治疗嗜麦芽窄食单胞菌肺炎的T M P/S M X剂量类似于治疗P c P 的剂量(B-Ⅲ)㊂췍C MV肺炎首选静脉给予更昔洛韦或膦甲酸钠(A-Ⅱ)㊂췍更昔洛韦和膦甲酸钠之间的选择应根据这些药物已知的毒性和已知的耐药模式(A-Ⅱ)㊂췍应每天评估抗生素的治疗反应(A-Ⅱ)㊂췍对治疗反应的影像学评估一般不宜短于治疗后7天(B-Ⅱ)㊂췍症状改善不佳的患者,重复C T 扫描应在治疗7天后(B-Ⅱ)㊂췍治疗7天后持续发热㊁原L I进展或新出现L I,以及炎症标志物增高往㊃73㊃‘临床荟萃“2016年1月5日第31卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y5,2016,V o l31,N o.1往提示需要重复进行微生物学诊断并更改抗生素治疗方案(A -Ⅲ)㊂췍应无限制地为呼吸衰竭患者提供重症监护,除非患者因其他原因导致预后绝望(A -Ⅱ)㊂췍多学科专业人员应参与癌症L I 呼吸衰竭重症监护患者的救治(A -Ⅱ)㊂7.1 未发现致病原患者的抗生素治疗 考虑到没有及时给予恰当抗生素治疗的F N L I 患者的预后极差,推荐高危患者如临床㊁影像和(或)实验室检查提示某种感染时即开始治疗,即使这种感染尚未得到证实㊂潜在的恶性肿瘤或免疫抑制对选择全身性抗感染药物具有一定的影响㊂对没有确凿的微生物学发现或患者对抗感染治疗反应不佳时,应在7天后再评估胸部C T ㊁支气管镜和B A L (A -Ⅱ)㊂7.1.1 急性白血病或其他进展性血液系统恶性肿瘤因化疗所致F N L I 应选用具有抗假单胞菌活性的广谱β-内酰胺类抗生素(A -Ⅱ),链球菌包括头孢菌素耐药的菌株必须包含在抗感染谱中(B -Ⅱ)㊂此外,不具有P c P 或大叶性肺炎典型特征的LI 患者,应接受伏立康唑或两性霉素B 脂质体系统性抗真菌治疗(A -Ⅱ)㊂这一高危亚组积极的抗真菌治疗较延迟的抗真菌治疗获益明显㊂已有研究表明侵袭性曲霉菌感染患者在疾病早期采用伏立康唑或两性霉素B 脂质体较晚期治疗反应更好㊁生存率更高(A -Ⅱ)㊂预先给予伏立康唑或泊沙康唑全身抗真菌预防而疑似丝状真菌肺炎爆发的患者,应测定抗真菌药物浓度或考虑侵入性诊断操作以明确诊断(B -Ⅲ),并将治疗转换为两性霉素B 脂质体(C -Ⅲ)㊂特别是可疑毛霉菌病(接合菌)的患者,推荐选用两性霉素B 脂质体(A -Ⅱ)㊂全身性抗真菌治疗应持续至造血功能恢复㊁感染的临床及放射学征象消失时(B -Ⅲ)㊂因为缺乏获益的证据,氨基糖甙类或5-氟胞嘧啶不推荐用于没有微生物学证据的患者的经验治疗(E -I )㊂对没有接受常规预防性抗P J 药物的患者,如胸部C T 扫描提示P c P ,以及有快速和无法解释的血清L D H 升高者,在进行支气管镜和B A L 之前应考虑积极开始大剂量T M P /S M X 治疗(B -Ⅱ)㊂P c P 患者在开始抗P J 治疗后数天,B A L 中P J 的有关检查仍然是阳性的㊂除了有些同时存在严重细胞免疫功能障碍的患者,F N L I 患者抗病毒治疗如更昔洛韦不推荐用于早期先发治疗(E -Ⅱ)㊂一般来说,未从有临床意义的标本中检测到特定的病原体,糖肽类㊁氟喹诺酮类或大环内酯类抗生素也不应使用(D -Ⅲ)㊂7.1.2 发热性血液病患者的其他亚组 在接受大剂量化疗和自体造血干细胞移植(AH S C T )的患者,接受过全身照射或曾接受阿伦单抗㊁抗胸腺细胞球蛋白或氟达拉滨治疗的患者伴有不明原因F N L I ,应考虑接受气管镜及B A L 排查C MV 感染(B -Ⅲ)㊂快速培养或即刻早期抗原阳性者可积极给予更昔洛韦治疗(5m g /k g 每12小时)(B -Ⅲ),膦甲酸钠尚无研究数据㊂因患者在A H S C T 后具有很低的真菌性肺炎的风险,不应给予抗真菌先发治疗(D -Ⅱ)㊂7.2 有微生物学发现患者的抗生素治疗 F N L I 患者微生物学检查结果的分析是很困难的㊂菌株通常由血液或B A L 标本获得㊂这些微生物学发现可能是非致病污染菌㊁定植菌㊁共同病原菌或微生物导致的其他感染㊂如果发现有意义的致病菌,特别是多重耐药菌,抗生素治疗的关键在于避免由于延误有效治疗所致的死亡(A -Ⅱ)㊂7.2.1 细菌性肺炎的抗生素治疗 铜绿假单胞菌肺炎推荐联合应用具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类和氨基糖甙类,如氨基糖甙类存在禁忌证,则推荐应用环丙沙星,但荟萃分析并未明确支持这一推荐意见,因此β-内酰胺类单药治疗可能也适用于铜绿假单胞菌肺炎(B -Ⅱ)㊂抗假单胞β-内酰胺类抗生素适用于治疗铜绿假单胞菌肺炎的有哌拉西林㊁哌拉西林他唑巴坦㊁头孢他定㊁亚胺培南/西司他丁㊁美罗培南和头孢吡肟(A -I)㊂多重耐药革兰阴性需氧菌如产广谱β-内酰胺酶大肠杆菌㊁肠杆菌属㊁克雷伯菌属㊁不动杆菌属或铜绿假单孢菌,需根据体外药敏实验选择适当的抗生素(A -Ⅱ)㊂药代动力学方面,能否穿透肺组织,是否因肺组织表面活性剂失活,这些因素应考虑在药物的选择中(A -Ⅱ)㊂多重耐药革兰阴性致病菌肺炎,雾化吸入多黏菌素已成功地作为抗菌策略的一部分应用㊂嗜麦芽窄食单孢菌很少引起肺炎,从呼吸道分泌物中分离出嗜麦芽窄食单孢菌往往是由于使用广谱抗生素所引起的机会致病菌㊂疑诊或证实嗜麦芽窄食单孢菌肺炎的患者推荐早期给予大剂量T M P /S M X (15~20m g ㊃k g -1㊃d -1,甲氧苄氨嘧啶)抗感染治疗(B -Ⅱ)㊂有些患者也可给予替加环素做为另一种替代的选择(C -Ⅱ)㊂值得注意的是,体外药敏试验不可预测嗜麦芽窄食单胞菌感染的临床疗效㊂甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌肺炎应予苯唑西林或氟氯西林治疗,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌如果未并发严重的肾功能不全可以应用万古霉素治疗(B -Ⅱ)㊂利奈唑胺是一线治疗的另一个选择(B -Ⅱ),选择时应考虑到利奈唑胺存在致严重血小板减少或全血细胞减少的风险㊂达托霉素(D a p t o m yc i n )可为表面活性物质所灭活,不应用于治疗肺炎(E -I )㊂㊃83㊃‘临床荟萃“ 2016年1月5日第31卷第1期 C l i n i c a l F o c u s ,J a n u a r y 5,2016,V o l 31,N o .。
中国中性粒细胞缺乏伴发热患者-抗菌药物临床应用指南(2016年版)
六、抗菌药物的调整
多药耐药菌感染的药物选择
耐药菌
治疗药物
耐碳青霉烯类抗生素肠杆菌
耐β内酰胺类抗生素铜绿假单胞菌 耐β内酰胺类抗生素不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 糖肽类抗生素不敏感革兰阳性菌(耐 万古霉素粪肠球 菌、屎肠球菌、金 黄色葡萄球菌)
替加环素，氨基糖苷类抗生素，磷霉 素
磷霉素8
替加环素。
复方新诺明，氟喹诺酮类抗生素，替 卡西林／克拉维酸；重症或中性粒细 胞减 少者考虑联合用药
第二十五页，编辑于星期日：二十二点 十五分。
五、初始经验性抗菌药物治疗
⑤任何部位的皮肤或软组织感染； ⑥耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青 霉素肺炎链球菌定 植； ⑦预防性应用氟喹诺酮类药物或经验性应用头 孢他啶时出 现严重黏膜炎。
第二十六页，编辑于星期日：二十二点 十五分。
五、初始经验性抗菌药物治疗
第十页，编辑于星期日：二十二点 十五分。
二、流行病学
非发酵菌在革兰阴性菌中占较大比。
尽早经验性应用抗菌 药物治疗。
第十一页，编辑于星期日：二十二点 十五分。
常见的非发酵菌有哪些？
假单胞菌属
铜绿假单胞菌
非发酵菌
不动杆菌属
鲍曼不动杆菌
窄食单胞菌属
嗜麦芽窄食单胞菌
产碱杆菌属
伯克霍尔德菌属 洋葱伯克霍尔德菌
第六页，编辑于星期日：二十二点 十五分。
二、流行病学
中心静脉置管 (CVC) 消化道黏膜炎
既往90 d内暴露于广谱抗 菌药物 中性粒细胞缺乏>7 d
中性粒细胞缺乏伴 发热的危险因素。
第七页，编辑于星期日：二十二点 十五分。
二、流行病学 在我国中性粒细胞缺乏伴发 热患者中，能够
粒细胞缺乏伴发热处理
初始经验性抗菌药物治疗
• 在感染危险度和耐药评估后应当立即经验性使用抗菌药物。 • 初始经验性抗菌药物治疗旨在降低细菌感染所致的严重并发症和病死率。 • 其原则是覆盖可引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌， 直至获得准确的病原学培养结果。 • 有效的经验性抗菌药物治疗需要综合评估患者（危险度分层、感染部位、脏 器功能、耐药危险因素）、细菌（当地以及本单位／科室的流行病学和耐药 监测数据）以及抗菌药物本身（广谱、药物代谢动力学／药物效应动力学、 不良反应等）等多方面因素，选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性且安全性 良好的广谱抗菌药物，并需注意与治疗原发病药物（如造血系统肿瘤的化疗 药物、免疫抑制剂等）之间是否存在不良反应的叠加。
• ANC（absolute neutrophil count） • *正常范围：1.8－6.0×109/L；
• *中性粒细胞数目越低，感染的机会越大；
• • &当ANC<0.5×109/L ，感染几率增加； &当ANC<0.1×109/L，特别是持续时间> 1周，感染的几 率 大大增加；
•Байду номын сангаас
&极低ANC持续时间>2周，几乎不可避免地发生任何严重和 难治性感染。
低危患者
• 初始治疗可以在门诊或住院接受口服或静脉注射经验性抗菌药 物治疗。
• 推荐联合口服环丙沙星、阿莫西林-克拉维酸、左氧氟沙星或莫 西沙星。 • 在门诊接受治疗的低危患者，应得到密切的临床观察和恰当的 医疗处理，如病情加重最好能在1 h内到达医院。 • 不能耐受口服抗菌药物治疗或不能保证在病情变化时及时到达 医院的患者应住院治疗。
粒细胞缺乏伴发热处理
黔西南州人民医院血液科
中性粒细胞缺乏伴发热的处理精讲
医院死亡率 (%)
P < 0.001 60
52
50
40
30
24
20
24
10
0 全因死亡率
P < 0.001
42
18
18 感染相关死亡率
不适当治疗 适当治疗
• 感染患者 (655)的前瞻性定群研究中，接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低
. 1999;115:462-474.
风险
低危
二、肿瘤患者感染
住院 静脉治疗
感染风险评估
低危（无以上因子，并具有多数以下 情况）：
门诊病人出现发热 无需要住院治疗或密切观察的相关 急性合并疾病 预计严重粒细胞减少持续时间短 （≤100＜7天） 体能状态良好（ 0-1） 无肝功不全 无肾功不全 风险指数≥21
住院 或
门诊治疗 或
家庭治疗（设施 良好的选择性低 危病人）
需要万古
万古霉素 +
氨基糖甙类 +
碳青酶烯类 (泰能、美平） 头孢他啶 马斯平 特治星?
特定部位检查 经验性治疗后随访
实验室检测和培养： 复查血培养，记录细菌血症﹑真菌血症清除情
况 评价治疗反应和药物毒性： 发热趋势、感染的症状和体征 评价药物毒性包括重要器官毒性（和肾功能检测，
至 少每周2次）
3-5天内评价对经验治疗的反应
♣ 中性粒细胞减少 ♣ 肿瘤相关性免疫缺陷 ♣ 粘膜屏障破坏 ♣ 脾切除和功能性无脾 ♣ 糖皮质激素和其它淋巴毒性药物的使用 ♣ 造血干细胞移植
三、中性粒细胞缺乏伴发热的初始评价
特殊的病史和体检： 血管穿刺及置管 皮肤 肺和鼻窦 消化道（口腔，咽，食管，小肠，直肠） 会阴/肛周
补充病史信息： 主要合并疾病 以前有记录的感染史 医学史
中性粒细胞减少性发热的治疗
3
年龄<60岁
2
Page 15
低危门诊患者的治疗
在家中静脉应用抗生素
每日长效静脉注射剂±口服治疗
家庭或诊室
仅口服治疗z
每8小时一次500mg环丙沙星，加每8小时一次500mg阿 莫西林/克拉维酸（1类）( 青霉素过敏的患者, 可以使用环 丙沙星+克林霉素)
其他口服疗法缺乏很好验证（例如，左氧氟沙星）
覆盖铜绿假单胞菌仍是当下初始经验性抗菌治疗的重要组 成部分，因为与这一感染有关的死亡率尤其高。
即使血培养仍旧阴性，经验性抗菌素还是被认为对于覆盖 可能的隐性感染至关重要。
Page 18
联合用药的适应症（无糖肽类）
合并感染灶或败血症征象，如低血压、表皮血压灌注不良 和器官功能(肝、肾等)障碍者应予联合用药。
﹤7天) 一般状况良好 血清肌酐≤2.0 mg /dL, 肝功能≤正常值3倍或 MASCC感染风险指数评分≥21
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MASCC风险指数得分
特征
权重
疾病负荷
没有或症状轻微
5
中度症状
3
无低血压
5
无慢性阻塞性肺病
4
以前没有真菌感染的实体肿瘤或血液系统恶性肿瘤 4
不脱水
3
门诊状态
口服抗生素的标准: 无恶心和呕吐, 患者可耐受口服治疗, 未经氟喹诺酮预防性治疗。
粒细胞缺乏症患者发热时的抗感染治疗
4、血细菌、真菌培养 Ａ．抽血量 国际上并没有明确的规 定，但抽血量对培养结果的阳性率 影响明显。一般情况主张为 20~40ml。 Ｂ．穿刺点 外周静脉或/和中心静脉置管处 有助于判断中心静脉置管处有无 感染
5、缺乏相应临床症状时鼻前庭、咽 喉部、大小便培养临床意义不大。 但在出现临床症状时培养出的阳性 结果有助于感染的全面控制。
2）病原学不明确 低危组：
口服药物后无并发症，继续原治疗。 静脉用药后无并发症，48小时后成人改口 服环丙沙星和阿莫西林-克拉维酸钾。
高危组：
没有并发症，继续使用相同的静脉抗生素。
治疗持续时间
ANC连续2天 >100 /ul ,没有明确 的感染灶,且培养为阴性结果，体温正常 24 h后停用抗生素治疗。 ANC〈500/ul ，没有并发症，体 温正常5-7天后停止治疗
2）经验性地使用万古霉素仅适 用于有G+菌高度感染可能的 患者
六、初始治疗后的再评估和后 续治疗
（一）再评估的内容 1. 2. 3. 4. 感染部位 病原菌 病人对初始治疗的反应性 病人粒细胞回升时间评估
（二）再评估后的治疗及治疗时间 1、初始治疗3-5天后后体温恢复正常
1）病原学明确： 低危或高危组均按病原学调整用药， 原则上用药时间持续至中性粒细胞>500 个/ul， 可考虑停药。具体可依据感染 部位及病原学估计治疗时间。源自3、评价有无万古霉素使用指针
A. 严重的、有明显临床症状的血管置管 相关性感染。 B. 有确切的粘膜损伤，并对青霉素耐药 的草绿色链球菌高度易感。 C. 多次血培养结果都为G+菌者 D. 培养出有β -内酰胺酶耐药性的肺炎 球菌或耐甲氧西林的金葡菌
E 有低血压或严重休克并且尚不明确致 病菌类型的患者 F 接受了预防性的环丙沙星或复方新诺 明治疗的患者 这些广谱、针对G+菌、兼顾G¯ 菌的 抗生素的使用使继发感染的机会大大 增加。
粒细胞缺乏伴感染
抗菌 药物调整
抗菌药物治疗2-4天后调整策略
抗菌药物疗程
• 抗菌药物的使用应持续用于至少整个中性粒细胞缺乏期间（直至 ANC> 0.5×10^9/L ）
抗菌药物疗程
抗菌药物预防时机
• 高危患者
• 喹诺酮类、AMZ • 不推荐应用三代头孢 至ANC> 0.5×10^9/L
低危患者
不推荐预防性应用抗菌药物
耐药评估
临床常见耐药菌 • 耐甲氧西林金黄色葡萄糖球菌（MRSA） • 耐万古霉素肠球菌（粪肠球菌、屎肠球菌） • 产碳青霉烯酶肠杆菌 • 产ESBLs肠杆菌（大肠埃希菌、肺克） • 耐药非发酵菌（鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞 菌）
耐药性评估
初始经验性抗菌药物治疗
初始抗菌药物经验性治疗
万古霉素
用法：0.5 q6h或1.0 q12h静滴在60min 以上
• 不良反应：肾功能损害、听力减退 、红人综合征
• 红人综合征：部分病例静脉点滴本 品速度太快或药物浓度过高可能引 起皮肤（后颈部、上肢、 上身）潮 红、瘙痒、心动过速和血压下降， 称为红人或红颈综合征，属于变态 反应的一 种。红人综合征与万古霉 素诱导组胺释放
粒细胞缺乏伴发热
抗菌药物临床应用指南
血液肿瘤科
潘琛琛
指南内容
• 定义 • 流行病学 • 诊断 • 患者风险评估和耐药评估 • 初始经验性抗菌药物治疗 • 抗菌药物调整 • 抗菌药物使用疗程 • 抗菌药物预防应用
定义
• 中性粒细胞缺乏：中性粒细胞<0.5×10^9/L，或<1.0×10^9/L但预 计48小时内降至0.5×10^9/L以下 （严重粒细胞缺乏指ANC < 0.1×10^9/L ）
肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识
肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识中性粒细胞减少是应用化疗药物最常见的血液学不良事件和剂量限制性不良反应，中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗药物的种类、剂量、患者自身因素以及联合用药有关。
化疗导致的中性粒细胞减少和粒细胞减少性发热会增加侵袭性感染的发生风险，可能会引起治疗费用的增加、抗生素的使用、住院时间的延长、化学药物的减量或延迟，严重者可导致感染性休克、脓毒综合征等危及生命的并发症，甚至导致患者死亡。
因此，正确评估患者发生中性粒细胞减少的风险，早期识别FN和感染并进行合理地预防和治疗，对减少CIN相关并发症、提高患者治疗安全及抗肿瘤化学治疗的疗效等方面具有重要意义。
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会经过多次讨论及反复修改，在《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少的诊治专家共识(2019版)》的基础上进行了内容的更新，具体更新内容如下：(1)将严重的中性粒细胞降低的定义更新为中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count, ANC)<0.5×109/L或ANC<1.0×109/L但预计在随后的48 h将下降至<0.5×109/L。
(2)更新了常见的可能引发FN的高危或中危化疗方案。
(3)更新了影响FN发生风险的患者自身因素。
(4)新增了预防性使用粒细胞集落刺激因子临床获益的支持数据，短效重组人粒细胞集落刺激因子和长效聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子的机体清除途径及PEG－rhG－CSF的机制，并增加了rhG－CSF和PEG－rhG－CSF的疗效、安全性以及成本效益的比较，补充了rhG－CSF和PEG－rhG－CSF的用法和禁忌证。
(5)增加了介绍中国已上市的rhG－CSF和PEG－rhG－CSF药物。
(6)增加了G－CSF不良反应及处理原则。
(7)增加了MASCC风险指数的内容和适用范围，并增加了稳定状态发热性中性粒细胞减少临床指数评分系统的内容和适用范围，以及具体抗生素选择的指南参考。
粒缺发热患者经验治疗策略
亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热 患者的抗生素应用规范(3)
在抗感染治疗期间
无发热 绝对中性粒细胞计数（ANC） 连续2天检测 ANC≥0.5 ×109/L 到第7天 ANC<0.5 ×109/L
持续发热/无病原体
ANC≥0.5 ×109/L
ANC<0.5 ×109/L
退热后48小时 ＋ ANC≥0.5 ×109/L时，停 用抗生素
需要经验性抗生素治疗
需评估并作为潜在高危 患者进行经验治疗
IDSA:肿瘤合并粒缺患者抗生素使用临床实践指南 （2007 Update ）
高危
◆ 预期粒缺持续>7天
◆ 合并有下列医学问题： -血液动力学不稳定 -口腔或胃肠道粘膜炎－吞咽困难/腹泻 -腹部或肛周疼痛 -恶心 / 呕吐 -腹泻（≥6 次/天） -神经系统 / 精神状态改变 -导管感染 -新的肺浸润病灶，低氧血症，或潜在COPD -肝功能损害（转氨酶>5倍正常值） -肾功能损害（肌酐清除率<30 ml/min)
症性休克和呼吸窘迫
糖肽＋/－氨基糖甙类＋ 头孢吡肟 或 抗假单胞菌β内酰胺/ β内酰胺酶抑制剂 或 碳青霉烯类(厄他培南除外)
亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热 患者的抗生素应用规范(2)
治疗3－5天内持续发热:无病原体
如果患者状态没有 变化（考虑停用万 古霉素） 继续应用初始时 应用的抗生素
如果疾病进展 如果符合应用万古霉 素的标准 更换抗生素
如果发热持续5－7天 并且迫切需要治疗中 性粒细胞减少 抗真菌药物+/－ 更换抗生素
增加其他抗生素 嗜麦芽窄食单胞菌、 耐万古霉素的肠球菌 ④
④如果3个检测部位念珠菌检测呈 阳性（移植？实体瘤？）考虑行CT 扫描
粒细胞减少合并细菌感染的治疗
综述报 告
粒 细胞 减 少 合 并细 菌 感 染 的治 疗 ２ 年 ｌ第 期 ０ 第 卷 ｌ １ ９ ４ ０
韦志英
（ 南省濮 阳市妇 幼保 健院 ， 河 河南 濮 阳 ４７０ ） ５ ０ ０
摘 要 ： 重 粒 细胞 减 少患 者往 往 起 病 急骤 ， 乎 在 ｌ 严 几 ～３ ｄ内发 生 严 重 感 染 ， 情 危 险 ， 积 极 诊 治 。 文 综述 了粒 细胞 减 少合 并 细 菌 感 染 的 病 应 该
酶 的 细 菌 作 用增 强 ， 用 于 多 重 耐 药 革 兰 阴 性杆 菌 严 重 感 染 。 验 适 试
黄 色 葡 萄 球 菌 为 主 ， 头 孢 哌 酮 的 耐 药 率 分 别 为 ９ ． ％ 和 对 ８２ ８． ％ 。 赣 萍 等 …报 道 ４ ２３ 杨 ６例 中性 粒细 胞 减 少 重症 感 染 患 者 ， 原 病 菌 阳性 分 离 率 为 ５ ％ ， 见 细 菌 有 铜 绿 假 单 胞 菌 、 ０ 所 大肠 埃 希 杆 菌 、 肺 炎 克 雷 伯 杆 菌 、 感 嗜 血 杆 菌 、 形 杆 菌 、 沟杆 菌 、 流 变 阴 鲍曼 不 动杆 菌 、 皮 葡 萄 球 菌 和 肺 炎 链 球 菌 、 肠 球 菌 。 细 胞 减 少 患 者 感 染 表 粪 粒 的葡 萄 球 菌 常 是 耐 酶 菌 株 ， 要 是 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 主 （ Ｓ ） 耐 甲氧 西林 凝 固酶 阴 性 葡 萄球 菌 （ Ｓ Ｎ 。 两 种 耐 药 ＭＲ Ａ 和 ＭＲ Ｃ ）这
2021中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(强烈推荐)
不同血液病患者粒缺伴发热发生率不同
急性白血病、CML、NHL及MDS患者粒缺伴发热的累积发生率明显高于SAA 、HL、MM 患者(P<0.001），且粒缺期更长(14 d对8 d，P=0.003)
黄晓军等. 中华血液学杂志.2016,37(3):177-182.
2021/12/16
接收化疗患者粒发热的累积发生率明显高于接受HSCT及接受ATG治疗(分别为91.0%、 83.6%和54.5%，P=0.006）；接受HSCT的患者发热的累积发生率低于接受化疗的患者(83.6% 对91.0%)，可能与肠道除菌剂的应用和入住层流病房有关
黄晓军等. 中华血液学杂志.2016,37(3):177-182.
2021/12/16
发热与感染的发生率
• 患者在≥1个疗程化疗后，发生与中性粒细胞缺乏有关的发热的比例1：
• 在国内医疗条件下，当外周血WBC＜0.5×109/L时，感染发生率可能达到 95.3%~98.1% 2。
• 造血系统恶性肿瘤患者粒缺感染相关死亡率高达11% 3。
1. Freifeld AG, Bow EJ,et al. Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56-93 2. 胡龙华,.中华医院感染学杂志2002 年第12 卷第3 期：191-192 3. de Naurois J, Novitzky-Basso I, et al. Annals of Oncology 21(Supplement 5):v252–v256,2010
应
闫晨华,等.中华血液学杂志.2016;37(3): 177
用
2021/12/16
未及时使用有效抗生素治疗将显著增加粒缺患者死亡率
中性粒细胞减少
高危患者静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他 严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物。
鉴于耐药菌比例日益增加，在初始选择药物时还应基于体外药敏 试验、已知特定病原体的最敏感药物、药物代谢动力学／药物效 应动力学资料。 在权衡风险获益后，也可以经验性选择替加环素、磷霉素等。
六、抗菌药物的调整
在接受经验性抗菌药物治疗后，应根据危险分层、确诊的病原菌和 患者对初始治疗的反应等综合判断，决定后续如何调整抗菌治疗。 正在接受经验性口服或静脉治疗的低危门诊患者，如果其发热和临 床症状在48h内无好转，应住院重新评估并开始静脉应用广谱抗菌 药物治疗。 对于明确病原菌的患者，可根据药敏结果采用窄谱抗生素治疗； 检出细菌如为耐药菌，可参照表5选择药物。 对于未能明确病原菌的患者，可参照图2调整后续流程。 在抗菌药物治疗无效时，应考虑真菌和其他病原菌感染的可能性， 参照血液病患者的真菌诊治指南尽早开始抗真菌或抗其他病原菌治 疗。
2．发热：口腔温度单次测定T>38．3℃(腋温 ≥38．0℃)或T>38．0℃(腋温≥37．7 ℃)持 续超过l h。 中性粒细胞缺乏期间应避免测定直肠温度和 直肠检查，以防止定植于肠道的微生物进入周 围黏膜和软组织。
二、流行病学
80％以上的造血系统恶性肿瘤患者； 10％～50％的实体肿瘤患者在≥1个疗程化疗 后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热。 造血系统恶性肿瘤患者发生中性粒细胞缺乏 伴感染时常伴有较高的死亡率。 据报道，13％～60％接受造血干细胞移植的 患者发生血流感染，病死率达12％～42％。 在目前国内医疗条件下，当中性粒细胞缺乏 持续>21d时感染的发生率明显增高。
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中性粒细胞减少伴发热的抗生素使用
1.中性粒细胞减少症(neutropenia)是指外周血中性粒细胞(ANC)绝对值低于正常，即2周~1岁ANC<1.0x109/L, >1岁及成人ANC<1.5x109/L，ANC<0.5x109/L称为粒细胞缺乏症。
中性粒细胞减少症的病因包括原发和继发的因素，继发性多见，包括各种感染和药物的因素，尤其是化疗药物使用后常导致严重的所中性粒细胞减少。
2.中性粒细胞减少症的治疗原则包括：祛病因治疗，防治感染，适当使用升白细胞药物。
粒细胞减少伴明显发热(定义为口温≥38.3℃(101℉)或温度≥38.0℃(100.4℉)≥1h )：早期足量广谱抗生素。
其中抗生素的的使用建议如下：
2.1.感染不明显的低危病人：建议使用单一抗生素，如三代头孢类抗生素和头孢吡肟等；(修改调整，减少联合抗生素)
2.2.有高危感染因素或有明确感染的病人，尤其是
ANC<0.5x109/L，应用上述抗生素三天以上持续发热者，使用碳青霉烯抗生素；如果有用万古霉素的指征，万古霉素加1种抗生素：头孢吡肟或头孢他啶加万古霉素；碳青霉烯加万古霉素；抗假单孢菌青霉素加万古霉素
2.3.治疗第一周中的治疗调整
患者在3－5天内体温正常：①如果病原菌明确，调整治疗为最适合的药物。
②如果病原菌未明确或患者最初处于低危险，
则继续使用同样药物。
③患者起初为高危险而无继发并发症，则继续使用同样的静脉药物。
④病菌培养阴性，停用万古霉素；如果病情进展，更换抗生素；
2.4.如果患者持续发热，粒细胞ANC<0.5x109/L超过7~10天，碳青霉烯抗生素使用超过4天，排除金黄色葡萄球菌感染的可能性，考虑深部真菌感染。
尽快行GM和G实验检查，
胸部CT检查或消化道或中枢检查；结合检查结果和体温情况启动静脉抗真菌感染的治疗。
目前暂不考虑口服预防真菌。
2.5.抗生素治疗持续时间
2.5.1.患者体温正常三天：①如果患者粒细胞计数≥500/µl连续两天，如果无明确感染灶，如果培养无阳性结果，则患者体温正常≥48小时停用抗生素。
②如果患者第7天粒细胞计数>500/µl，如果患者最初为低危险，如果无继发并发症，则患者体温正常5－7天后停治疗。
③如果患者最初为高危险，没有继发并发症，继续抗生素治疗。
2.5.2.抗生素使用第三天后持续发热：①如果患者粒细胞计数≥500/µl，继续治疗4－5天后结合临床感染情况考虑停抗生素。
②如果患者粒细胞计数＜500µl，重新评价并继续抗生素治疗二周以上；③如果没有发现病灶则重新评价。
2.5.
3.静脉抗真菌感染治疗一般4周左右，需要结合真菌感染变化的情况决定。
2.6.对不发热的粒细胞减少人预防使用抗生素
因为会出现抗生素耐药，除接受大剂量化疗患者(a)用TMP－SMZ(复方新诺明SMECO)防治卡氏肺囊虫肺炎、(b)用氟康唑预防真菌、(c)用阿昔洛韦或更昔洛韦预防病毒感染外，抗生素预防不作为常规，除非粒细胞缺乏，或预测将进行性减低，或周围环境可能导致感染。