Β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺酶抑制剂的简单介绍
轻症
待细菌培养及药敏结果回 示选择
门诊：阿莫西林克拉维酸 钾、氨苄西林舒巴坦
复杂性尿 路感染
无导尿管
住院
尿液细菌培养
有导尿管
氨苄西林/舒巴坦、阿莫西 林/克拉维酸钾、哌拉西林 拔管/更换 他唑巴坦（其他抗生素略） （置管超两 周），尿液培 单用或联合氨基甙类 养
临床实例——腹腔感染
腹腔感染 病原菌 推荐方案
三种酶抑制剂的抑酶作用比较
抑酶谱 他唑巴坦 克拉维酸 舒巴坦 +++ ++ +++ 抑酶强度 ++++ +++ ++ 稳定性 ++++ ++ +++ 诱导酶的 产生作用 + ++++ ++
注：他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于克拉维酸和舒巴坦， 因此是目前最好的β-内酰胺酶抑制剂。
克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比较 （IC50）
腹腔感染（社区，轻- 革兰氏阴性菌、厌氧菌 中度） （耐药性低） 头孢哌酮/舒巴坦、哌 拉西林/他唑巴坦 腹腔感染（院内，重 度） 革兰氏阴性菌、厌氧菌、 肠球菌或条件致病菌
临床实例——血流感染
血流感染 病原菌 经验性治疗推荐方案
血流感染
革兰氏阴性菌（主）包括大肠埃 希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷 伯菌、不动杆菌等，耐药菌株比 例大，
革兰氏阳性菌：凝 固酶阴性球菌、金 低位 黄色葡萄球菌（包 括MRSA）、肠球菌 /链球菌属
口服：环丙沙星+阿莫 西林克拉维酸钾；单 用左氧氟沙星
β-内酰胺酶抑制剂复方制剂-一文总览
β-内酰胺酶抑制剂复方制剂革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β-内酰胺酶。
β-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-内酰胺酶，避免β-内酰胺类抗生素被水解而失活。
因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。
抑酶活性临床上常用的β‐内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦。
•前三者均含有β‐内酰胺环结构，为不可逆竞争性抑制剂，能抑制除碳青霉烯酶外的大部分A类β‐内酰胺酶，但对B、C、D类酶的绝大多数没有抑制能力。
•阿维巴坦和雷利巴坦是属于三乙烯二胺类（DABCOs）的酶抑制剂，不具有β‐内酰胺酶结构，因此不易被水解，具有更加广谱的β‐内酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类β‐内酰胺酶。
阿维巴坦还对D类酶中的OXA‐48具有抑制作用，但是雷利巴坦无法抑制OXA‐48。
•法硼巴坦是属于硼酸复合物的新一代酶抑制剂，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A 类、C 类β‐内酰胺酶，但对包括OXA‐48在内的D 类碳青霉烯酶无抑制作用。
抗菌作用9种主要的β‐内酰胺类抗生素/β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂的抗菌活性有一定差异。
对各种细菌详细的抗菌活性参见表1表1 β‐内酰胺类抗生素/β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂抗菌作用在呼吸系统疾病中的应用1.社区获得性肺炎（CAP）主要病原菌为肺炎链球菌、非典型病原体（支原体、衣原体、军团菌）、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌等。
阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦可以联合大环内酯类作为没有铜绿假单胞菌感染高危因素的CAP的抗菌治疗方案。
阿莫西林/克拉维酸的口服剂型可以作为轻症CAP的初始治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯。
有铜绿假单胞菌感染高危因素的患者需要选择抗假单胞菌β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂（主要为头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）单药或联合治疗。
β-内酰胺酶抑制剂及其复合剂碳青霉烯类抗生素
正确的抗感染思路3第三节β-内酰胺酶抑制剂及其复合剂青霉素、头孢菌素等β-内酰胺类抗生素应用于临床后，随着细菌产生β-内酰胺酶降解抗生素而造成耐药，使临床疗效下降。
近二十年，由于β-内酰胺酶抑制剂（以下简称酶抑制剂）的开发，使氨基青霉素、广谱青霉素、头孢哌酮等不耐酶的品种免受酶的降解，不仅增强对产酶菌的抗菌作用，而且扩大了抗菌谱，使酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素的复合剂成为开发新抗生素的又一思路。
一．常用酶抑制剂用于临床的酶抑制剂主要有舒巴坦（sulbactam）、克拉维酸（clavulanic acid）和他唑巴坦（tazobactam,三唑巴坦），均属不可逆竞争性抑制剂和自杀性抑制剂，通过与β-内酰胺类抗生素竞争酶的活性部位，发生不可逆反应，使酶失活。
其抑制作用随时间延长而增强，酶抑制剂本身被破坏，但被抑制的β-内酰胺酶不能再恢复活性。
上述三种酶抑制剂在抑酶谱及其作用强度上有所差别。
其中他唑巴坦对金葡菌所产的青霉素酶、革兰阴性杆菌所产的TEM、OXA、SHV、PSE等质粒介导的β-内酰胺酶和部分染色体介导的β-内酰胺酶均具较强的抑制作用，对部分染色体介导的I型酶也有抑制作用，其抑酶作用优于克拉维酸，而舒巴坦的抑酶作用又稍次于克拉维酸。
而舒巴坦的抑酶作用整体上稍次于克拉维酸。
他唑巴坦诱导产生β-内酰胺酶的作用弱于克拉维酸，更弱于舒巴坦。
他唑巴坦 > 克拉维酸 > 舒巴坦近十年，耐药革兰阴性杆菌中出现比例明显增高的产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）菌株，在大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属等细菌中占较高比例。
ESBL能水解青霉素、第一、二、三代头孢、氨曲南、部分第四代头孢菌素，直接影响治疗效果。
临床上可参考药敏结果来判断，通常对氨曲南和任一第三代头孢菌素同时耐药的菌株可定为产ESBL菌株。
β-内酰胺酶抑制剂可有效地阻止部分ESBL降解青霉素和头孢菌素，因此酶抑制剂的复合剂可作为产ESBL菌株所致感染的选用药。
β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类及其复方制剂与合理用药
【不良反应】
1．胃肠道反应：稀便、轻度腹泻、恶心、呕吐等。
2．过敏反应：斑丘疹、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多、药物 热。这些过敏反应易发生在有过敏史，特别是对青霉素过 敏的患者中。
3．血液系统: N↓、Hb ↓ 、PLT ↓ 、嗜酸性粒细胞(E) ↑ 、低凝血酶原血症等。 4．实验室检查：ALT ↑、AST ↑、碱性磷酸酶(ALP) ↑和 血胆红素(STB) ↑ ，BUN或Cr ↑，多呈一过性。 5．其他反应：头痛、发热、寒战、注射部位疼痛及静脉炎、 菌落失调等。
【禁
ห้องสมุดไป่ตู้忌】&【注意事项】
【禁 忌】 对青霉素类、舒巴坦、头孢哌酮或其他头孢菌素类过敏患者 禁用。 【注意事项】 1．对青霉素类抗生素过敏患者禁用。 2．如应用本品时，一旦发生过敏反应，需立即停药。如发 生过敏性休克，需立即就地抢救，予以肾上腺素、保持呼吸道通 畅、吸氧、糖皮质激素及抗组胺药等紧急措施。 3．肝、肾功能减退及严重胆道梗阻的患者，使用本品时需 调整用药剂量与给药间期，并应监测血药浓度。 4．部分病人用本品治疗可引起维生素K缺乏和低凝血酶原血 症，用药期间应进行出血时间、凝血酶原时间监测。同时应用维 生素K1可防止出血现象的发生。
β -内酰胺类抗生素疗效降低的原因
8%因靶蛋白亲和力改变
12%因外膜通透障碍
80%因产β -内酰胺酶
中国临床药理学杂志. 1998；14（1）：53
1.β-内酰胺酶抑制剂分类
按作用性质分 可逆性竞争：甲氧西林、异噁唑类青霉素等 不可逆性竞争：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦
按化学结构分 氧青霉素类：克拉维酸 青霉烷砜类：舒巴坦、他唑巴坦
克拉维酸的作用机制
H N
O COOH
OH
β-内酰胺酶抑制剂 -甲苯磺酸舒他西林胶囊
β－内酰胺酶抑制剂 -甲苯磺酸舒他西林胶囊
〖药物名称〗: 甲苯磺酸舒他西林胶囊
〖别名〗: 安特先
〖英文名〗:
〖药品说明〗: 187.5mg。
〖功用主治〗:
本品为氨苄青霉素和舒巴坦的混合制剂，重量（效价）比为21。
口服制剂比为11。
以甲烯基相结合，形成双酯结构化合物。
由于舒巴坦为一不可逆性β-内酰胺酶抑制剂，因而与氨苄青霉素组成复合制剂时，能有效地保护该抗生素不被水解，维持其原有的抗菌活性。
一些对氨苄青霉素耐药的病茵如葡萄球菌属、流行性感冒嗜血杆菌、淋球菌、脆弱类杆菌及某些肠杆菌属菌株，由于氨苄青霉素与舒巴坦合用后，又再次恢复了对氨苄青霉素的敏感性。
鼻窦炎、中耳炎、支气管炎、细菌性肺炎等上、下呼吸道感染
〖用法用量〗: 口服，对成人（包括老年人）推荐剂量3～6粒，每天二次。
体重30公斤以上（包括30公斤）的儿童，按常按成人剂给药。
疗程5～14天。
任何由溶血性链球菌引起的感染，疗程最少10天，以防止急性风湿热或肾小球肾炎发生。
治疗淋病单次口服本品2.25g，加服1克丙磺舒，以延长氨苄西林及舒巴坦血清浓度。
〖注意要点〗:
1、对头孢菌素类药物过敏者禁用。
2、用药期间，若有过敏反应产生，则应停药，并采取相应措施。
3、孕妇及哺乳期妇女应慎用。
β-内酰胺酶抑制剂复合制剂
加强药物相互作用研究
提高患者用药依从性
对于与其他药物可能发生相互 作用的情况，医生应加强药物 相互作用的研究，了解具体作 用机制，避免不良反应的发生 。
向患者充分说明用药的重要性 和注意事项，提高患者的用药 依从性，减少不良反应的发生 。
THANKS
感谢观看
加强β-内酰胺酶抑制剂复合制剂耐药性的研 究，为耐药性问题的解决提供科学依据。
06
β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的挑战和
解决方案
挑战分析
耐药性
随着时间的推移，细菌对β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的耐药性逐 渐增强，导致药物治疗效果下降。
药物相互作用
与其他药物同时使用时，β-内酰胺酶抑制剂复合制剂可能会与其他 药物发生相互作用，影响疗效。
β-内酰胺酶抑制剂复合制 剂
• 引言 • β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的种类和
特性 • β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的药理作
用和机制 • β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的临床应
用和效果
• β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的研发进 展和未来展望
• β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的挑战和 解决方案
01
引言
背景介绍
新药研发
优化给药方案
随着对β-内酰胺酶抑制剂复合制剂作用机制 的深入了解，未来将会有更多新型的β-内酰 胺酶抑制剂复合制剂进入研发阶段。
针对不同病原体和宿主，优化β-内酰胺酶抑 制剂复合制剂的给药方案，以提高疗效和降 低副作用。
扩大适应症范围
耐药性研究
随着临床应用的不断深入，β-内酰胺酶抑制 剂复合制剂的适应症范围有望进一步扩大。
扩大抗菌谱
通过抑制β-内酰胺酶，β-内酰胺 酶抑制剂复合制剂可以扩大β-内 酰胺类抗生素的抗菌谱，使其对 一些原本耐药的细菌有效。
β内酰胺酶抑制剂的
要点二
处理措施
若出现不良反应，应及时停药并就医。针对腹泻和肠 道菌群失调，可适当使用益生菌等调理肠道菌群。皮 肤过敏反应可采用抗过敏药物治疗。肝肾功能损害应 及时保肝保肾治疗。
05
β内酰胺酶抑制剂的市场前景与挑战
市场现状与发展趋势
总结词：稳步增长
全球范围内，β内酰胺酶抑制剂市场呈现稳步增长的态势，由于其在抗菌药物联合治疗中的重要作用， 市场需求持续增加。
目前，β内酰胺酶抑制剂已经广泛应 用于临床，用于增强β-内酰胺类抗 生素的抗菌效果，并降低细菌耐药 性的发展。
作用机制与抗菌谱
01
02
03
β内酰胺酶抑制剂的作用机制是通过 与β-内酰胺酶结合，抑制其活性， 从而保护β-内酰胺类抗生素不被破 坏，增强抗生素的抗菌效果。
广谱酶抑制剂和窄谱酶抑制剂的作用 机制略有不同，广谱酶抑制剂可以抑 制多种β-内酰胺酶，而窄谱酶抑制 剂只能抑制特定的β-内酰胺酶。
06
β内酰胺酶抑制剂的合成路线与工艺研究
合成路线的设计与优化
合成路线的选择
根据目标β内酰胺酶抑制剂的结构特点，选择合适的 合成路线。
关键步骤的优化
对合成路线的关键步骤进行优化，提高反应的效率、 减少副反应和杂质生成。
试剂与催化剂的选择
筛选高效的试剂和催化剂，降低成本、减少环境污染 。
生产工艺的研究与改进
新的适应症和药物剂型的出现为市场增长提供了动力，同时，随着全球老龄化的加剧，医疗保健支出不 断增加，也推动了市场的扩张。
面临的挑战与机遇
尽管β内酰胺酶抑制剂市场具有巨大的潜力，但也面临 着一些挑战。
同时，法规政策的改变和技术的不断创新也将为市场带 来新的机遇。
总结词：挑战与机遇并存
β-内酰胺酶抑制剂复合制剂
革兰阳性菌
• 氨苄西林/舒巴坦 • 阿莫西林/克拉维酸 • 替卡西林/克拉维酸 • 头孢哌酮/舒巴坦 • 哌拉西林/他唑巴坦 • 头孢他啶/阿维巴坦 • 头孢洛扎/他唑巴坦 • 美罗培南/法硼巴坦
常用的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂抗菌谱
来源于2020年 β-内酰胺酶类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂专家共识
头孢菌素类：轻度炎性脑膜的透过性很低， 严重炎性脑膜炎时约15%穿透性。
美罗培南： 轻度炎性4.7%～25%； 严重脑膜炎的透过率39%
粒缺伴发热
由于免疫力明显下降，发热可能是感染的唯一征象。
容易发展为感染性休克，威胁生命安全。
中性粒细胞缺乏伴发热： 口腔温度＞38.3℃ 或者 2 小时内连续两次体温＞38.0℃ 且中性粒细胞绝对计数（absolute neutrophil count, ANC）＜0.5×109/L 或预计降至 0.5×109/L 以下
大肠埃希菌（30%~50%）
肠球菌属、克雷伯菌属、变形杆 菌属细菌、铜绿假单胞菌
急性单纯性下尿路感染 口服阿莫西林/克拉维酸
急性上尿路感染建议静脉给药： 轻度：阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦
中重度：哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦
舒巴坦本身对鲍曼不动杆菌有很好的抗菌活性
常见临床感染部位—中枢神经系统
粒缺伴发热
根据危险分层和耐药危险 因素评估后，尽快使用抗 菌药物初始经验性治疗。
其原则是覆盖可迅速引起 严重并发症或威胁生命的 最常见和毒力较强的病原 菌。
同时必须考虑本区域、本 院及本科室感染的流行病 学覆盖耐药菌，直至获得 准确4年-2019年血流感染的耐药菌检出率
复杂性腹腔感染、院内获得性腹腔感染：多是革兰阳性菌与革兰阴性菌混合感染。 腹腔感染若存在积脓或病灶，应积极进行脓液引流或外科干预祛除感染灶。
详解β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂
详解β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂详解β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂一、概述革兰阴性菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。
近年来，革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种β-内酰胺酶。
β-内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β-内酰胺酶，恢复β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。
因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。
目前我国临床使用的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的种类和规格繁多，临床医师对该类合剂的特点了解不够，临床不合理使用问题较突出。
为规范β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的临床应用，延缓其耐药性的发生和发展，特制定本共识。
二、主要β-内酰胺酶及β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶是由细菌产生的能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。
β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶和金属酶。
目前引用较多的是基于上述2种方法建立的分类方法。
超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。
这类酶可被β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦及他唑巴坦等抑制。
ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。
到目前为止，全世界共发现了200余种ESBLs。
根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大类型。
头孢菌素酶（AmpC酶）通常是由染色体介导，对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但其对碳青酶烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱，克拉维酸钾不能抑制其活性，他唑巴坦和舒巴坦有部分抑酶作用，氯唑西林抑制头孢菌素酶作用强。
β-内酰胺酶抑制剂 -克拉维酸钾(棒酸钾)
β－内酰胺酶抑制剂 -克拉维酸钾（棒酸钾）〖药物名称〗: 克拉维酸钾（棒酸钾）〖别名〗:〖英文名〗: Potassium Clavulanate〖药品说明〗: 阿莫西林-克拉维酸钾片（奥格门汀，AUGMENTIN）每片含阿莫西林250mg和克拉维酸钾125ms（21片）或阿莫西林500mg和克拉维酸钾125mg（41片）。
克拉维酸与阿莫西林联合，可抑制葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、淋球菌、军团菌、脆弱拟杆菌等微生物产生的β-内酰胺酶对阿莫西林的破坏，因此对上述病原菌的产酶或不产酶株有效。
本品还对不产β-内酰胺酶的肺炎链球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、梭状芽胞杆菌、消化球菌、消化链球菌等也有抗菌作用。
可用于上述敏感菌所致的下呼吸道、中耳、鼻窦、皮肤组织、尿路等部位感染。
对肠杆菌属尿路感染也可有效。
一般感染用21片，每次1片，每8小时一次。
重症或呼吸道感染，用41片每次1片，每6～8小时1次。
因本品系青霉素类药物，用前需按规定进行皮肤试验。
孕妇、哺乳妇均慎用。
替卡西林钠-克拉维酸钾注射剂（注射用羧噻吩青霉素钠-棒酸钾，替门汀TIME NTIN）每瓶含替卡西林钠3g，克拉维酸钾0.1g或0.2g。
克拉维酸与替卡西林联合可抑制大肠杆菌、流感嗜血杆菌、卡他球菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、雷极普鲁威登菌（雷极变形杆菌）、摩根杆菌（摩根变形杆菌）、淋球菌、军团菌、脆弱拟杆菌等微生物产生的β-内酰胺酶对替卡西林的破坏。
因此，本品对上述病原菌的产酶或不产酶株均有较好的抗菌作用。
对绿脓杆菌及其他假单胞菌、不动杆菌、沙雷杆菌、枸橼酸杆菌的产酶或不产酶株也有抗菌作用。
对肠杆菌属所引起的尿路感染和脑膜炎球菌所致的中枢外感染也可应用。
本品适用于上述敏感菌引起的下呼吸道、骨和关节、皮肤组织、尿路等部位感染以及败血症。
对中枢感染无效。
每次注射1瓶，每4～6小时1次，溶于13ml等渗氯化钠注射液或灭菌注射用水中，缓缓静推，或溶于适量溶剂中静滴，于30分钟内滴完。
β内酰胺酶及其抑制剂简介
β-内酰胺酶及其抑制剂简介抗菌药是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。
抗菌药包括人工合成抗菌药（喹诺酮类等）和抗生素。
抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。
现临床常用的抗生素有微生物培养液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。
随着抗生素药物使用的大量普及，抗生素耐药形势也日趋严峻。
抗生素耐药的主要机制为产生β-内酰胺酶。
β-内酰胺酶依据分子结构中氨基酸序列差异可主要分为两类，分别是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，还有以金属离子为活性位点的B（金属酶）类。
病原菌产生β-内酰胺酶，致使一些药物β-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。
随着β-内酰胺酶的泛滥，一些β-内酰胺酶抑制剂应运而生。
β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药物，可与β-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。
在治疗微生物感染时，常将β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联用，治疗效果显著。
本文将对β-内酰胺酶及当前常用的抑制剂(克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦)的作用特点作简要介绍，以便于临床医生在应用这类药物时的选择β-内酰胺酶分类根据Bush2-Jacoby-Medeiros的分类法, β-内酰胺酶以底物谱和抑制剂不同分为4组,按各自的氨基酸和核苷酸序列属于A、B、C、D 4 类(表1) 。
第1组是不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶,分子类别属于C类,本组酶大部分由染色体介导,也可由质粒介导。
第 2 组β-内酰胺酶数目最多,可被克拉维酸抑制,多由质粒介导。
本组酶根据对青霉素、头孢菌素、肟类β-内酰胺抗生素,邻氯西林、羧苄西林和碳青霉烯类的水解活性分属2a 、2b 、2be 、2c 、2d 、2e 6 个亚组,最近发现的不能被克拉维酸抑制的TEM 型酶和染色体介导的A 类碳青霉烯酶分别属于2br 和2f个亚组,除2d的分子类别为D类,其余各亚组均为类。
β-内酰胺酶抑制剂的简单介绍
3.非竞争性抑制剂：不与β内酰胺竞争酶的活性部位，而在远 端和酶结核，使酶变态而丧失作用，如：甲氧西林。
主要非竞争性酶Байду номын сангаас制剂的种类
克拉维
酸钾
舒巴
坦
他唑巴坦
克拉维酸
临床实例——细菌
疾病类型
推荐用药
推荐剂量
备注
鲍曼不动杆菌感染 头孢哌酮/舒巴坦 舒巴坦4g/天 可用于耐药菌株的选择
铜绿假单胞菌感染 哌拉西林/他唑巴坦、 头孢哌酮/舒巴坦
嗜麦芽窄食单胞菌 头孢哌酮/舒巴坦、 替卡西林克拉维酸
多重耐药或重症患者需要 联合碳青霉烯或喹诺酮类
重症患者可联合替加环素 或喹诺酮类
β-内酰胺酶 染色体Ⅰ型酶 染色体Ⅰ型酶 染色体Ⅰ型酶
细菌 阴沟肠杆菌 大肠杆菌 铜绿假单胞菌
克拉维酸 >50 >50 >50
舒巴坦 5.0 7.6 2.9
他唑巴坦 0.093 2.9 0.97
染色体Ⅰ型酶 脆弱拟杆菌 0.006
0.04
质粒酶TEM－1 大肠杆菌
0.055
1.7
质粒酶SHV－1 大肠杆菌
抑酶活性：仅有微弱的抗菌活性，当每一个酶分子被不可逆 的钝化，约有115个克拉维酸分子作为底物被破坏，所以其 抑制酶活性较低，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产β内酰胺酶微生物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。
舒巴坦
身份地位：舒巴坦属于青霉烷砜类的β内酰胺酶抑制剂，也是 第一个人工合成的此类抑制剂。能与多种β内酰胺类抗生素联 合使用，在较低浓度就可产生明显的协同作用。
β-内酰胺酶抑制剂
他唑巴坦
舒巴坦衍生物，自身只 有弱的抗菌活性，但抑 酶谱广，能抑制革兰阴 性菌产生的各种质粒介 导的β-内酰胺酶，对染 色体介导的Ⅰ型酶也有 效。
理化性质
本品为白色或类白色粉末，无臭，味微苦。本品在二 甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇、丙酮、乙醇中溶解， 在水中微溶。
药物相互作用
丙磺舒：与本品联合应用，可以使用他唑巴坦半衰期 延长。 本品不得与含碳酸氢钠的溶液混合，不得加入血制品 及水解蛋白液。
为什么氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺类 可干扰青霉素的活性？
氯霉素、红霉素、四环素类都是通过阻碍细菌蛋白质 的合成而达到抑菌作用，属于速效抑菌剂。由于速效 抑菌药使细菌迅速处于静止状态，导致青霉素不能发 挥繁殖期杀菌作用而降低疗效。
磺胺类通过抑制二氢蝶酸合成酶，干扰叶酸的代谢， 阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成，从而发挥抗菌 作用，属于慢效抑菌剂，同理也会使青霉素的疗效降 低。
不良反应
克拉维酸毒性小，临床应用副反应小。对青霉素等过 敏者不宜应用。
常用的复方制剂
注射用阿莫西林钠克拉维酸钾
注射用替卡西林钠克拉维酸钾
舒巴坦
属于半合成青霉烷 砜类，是用于临床 的第二种β-内酰胺 酶抑制剂。舒巴坦 与克拉维酸的抑酶 谱相似，但抑酶作 用稍弱，抗菌活性 略强。
理化性质
注意事项
(1)交叉过敏反应：舒巴坦禁用于对青霉类抗生素过 敏者。 (2)舒巴坦可透过胎盘到达胎儿，母乳中亦含有本品， 对于孕妇及哺乳期妇女应慎用 (3)肾功能减退病人应用本品时须适当减量 (4)单核细胞增多症患者应用本品时皮疹发生率较高， 本品一般不用于此病患者。
常用的复方制剂
β-内酰胺酶抑制剂的研究和开发
β-内酰胺酶抑制剂的研究和开发摘要β-内酰胺酶抑制剂对各种革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌等所产生的β-内酰胺酶均有广泛的抑制作用，临床研究确认其与β-内酰胺类抗生素的复合制剂用于呼吸系统、腹腔、皮肤和软组织等感染的经验治疗有效，用于中性粒细胞减少的发热、院内感染也有效。
β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂治疗混合感染特别有效，用于多重耐药菌如不动杆菌属和嗜麦芽窄食单胞菌所致感染治疗亦在增加。
本文简要介绍β-内酰胺酶抑制剂的发展和开发近况。
ABSTRACTβ-Lactam/β-lactamase inhibitor is able to inactivate a wide range of β-lactamases produced by Gram-positive，Gram-negative，anaerobic and even acid-fast pathogens. Clinical experience confirms their efficacy in the empirical treatment of respiratory tract，intra-abdomina, and skin and soft tissue infections. There is evidence to suggest that they are effective in treatment of patients with neutropenic fever and nosocomial infections. β-Lactam/β-lactamase inhibitor combinations are particularly effective to treat patients with mixed infections. β-Lactamase inhibitors have gained more and more importance in treating various multi-resistant pathogens such as Acinetobacter species and Stenotrophomonas maltophilia. This review gives us a brief introduction of the research and development of β-lactamase inhibitors.KEY WORDSβ-lactamase inhibitors；research and development1发展历程早在1966年，Glaxo公司一研究组的O’Callaghan等就描述、报道了能够抑制革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶的物质。
β-内酰胺酶抑制剂的临床选择
他唑巴坦、舒巴坦、克拉维酸的区别
β-内酰胺酶抑制剂复方制剂
• 临床常用的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂主要有： • 哌拉西林他唑巴坦 • 氨苄西林舒巴坦 • 阿莫西林克拉维酸
三种β-内酰胺酶抑制剂的抗菌谱
三种β-内酰胺酶抑制剂的抗菌谱
• 氨苄西林舒巴坦、阿莫西林克拉维酸对肠杆菌科细菌 抗菌活性总体不如哌拉西林他唑巴坦。
• 氨苄西林舒巴坦、阿莫西林克拉维酸可经验性用于革 兰阳性菌感染的治疗，对链球菌、甲氧西林敏感金黄 色葡萄球菌、肠球菌有一定抗菌活性。
三种β-内酰胺酶抑制剂的抗菌谱
• 哌拉西林他唑巴坦不作为单纯革兰阳性菌感染的治疗 药物。
• 氨苄西林舒巴坦对肠球菌效果更强，但对肠杆菌属无 效。
• 哌拉西林他唑巴坦对铜绿假单胞菌效果更强，那两者 均无作用。
β-内酰胺酶抑制剂的临床选择
概述
• 临床上常用的β-内酰胺酶抑制剂主要有： • 克拉维酸 • 舒巴坦 • 他唑巴坦
• β-内酰胺酶抑制剂其结构与β-内酰胺类抗生素相似 ，本身仅有很弱的抗菌作用，但与β-内酰胺类抗生素 联合应用可增强抗菌作用。
他唑巴坦、舒巴坦、克拉维酸
• 三者均具有β-内酰胺结构，与β-内酰胺酶形成稳定 而且不可逆的竞争性结合，抑制其对β-内酰胺类抗生 素的水解作用，从而提高了青霉素类和头孢菌素类抗 生素对产酶菌株的敏感性。
演示完毕，感谢聆听。
三种β-内酰胺酶抑制剂的抗菌谱
• 三者药物对嗜麦芽窄食单胞菌均无作用。 • 氨苄西林舒巴坦对不动杆菌作用强于哌拉西林他唑巴
坦，阿莫西林克拉维酸无作用。
三种β-内酰胺酶抑制剂的药代动力学
常见呼吸道感染的药物选择
常见呼剂应用时的注意事项
β-内酰胺酶抑制剂抑酶机理的理论研究的开题报告
β-内酰胺酶抑制剂抑酶机理的理论研究的开题报告
一、研究意义和背景
β-内酰胺酶（β-lactamase）是一类能够水解β-内酰胺环的酶，是许多细菌产生
耐药性的核心原因之一。
而β-内酰胺酶抑制剂（β-lactamase inhibitor）则是一种与β-
内酰胺酶结合，从而减少β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗生素的水解作用，增强抗生素对
细菌的杀菌作用的药物。
目前已有许多β-内酰胺酶抑制剂进入临床应用，但是由于细
菌产生耐药性的机制很复杂，临床使用效果不尽如人意。
因此，本研究旨在深入了解β-内酰胺酶抑制剂的抑酶机理，探索其未来在抗生素耐药性治疗领域中的应用潜力。
二、研究内容和方法
本研究将分析现有β-内酰胺酶抑制剂和β-内酰胺酶蛋白结构文献，并利用分子对接、动力学模拟等计算机辅助技术，探究β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶之间的作用
机制。
具体研究内容包括：（1）β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶的结构和组成分析；（2）β-内酰胺酶抑制剂抑制β-内酰胺酶活性的作用机制研究；（3）β-内酰胺酶抑制剂药物开发研究现状和未来方向分析。
三、研究意义和预期成果
本研究通过深入了解β-内酰胺酶抑制剂的抑酶机理，有望为研究新型β-内酰胺酶抑制剂提供思路和方法，并为对抗抗生素耐药性提供新的治疗思路。
同时，本研究将
为同类研究提供参考，丰富学术界对β-内酰胺酶抑制剂的了解。
预计成果：本研究将得出β-内酰胺酶抑制剂抑酶机理的实验和计算结果，并从中分析β-内酰胺酶抑制剂药物开发的研究现状和未来方向，为抗生素耐药性治疗方案提
供理论支持。
β-内酰胺酶抑制剂及其应用进展
β-内酰胺酶抑制剂及其应用进展
鲁继光
【期刊名称】《基层医学论坛》
【年(卷),期】2004(008)005
【摘要】β-内酰胺酶抑制剂(β-Lactamases Inhibitors)是一类新的β-内酰胺类药物。
质粒传递产生β-内酰胺酶，致使一些药物β-内酰胺环水解而失活，是病菌对一些常见的β-内酰胺类抗生素(青霉素类，头孢菌素类)耐药的主要方式。
细菌产生耐药性的机制主要有三种类型：产生灭活酶、改变细菌胞浆膜通透性、改变靶位蛋白，而使β-内酰胺类抗生素产生耐药性与
【总页数】2页(P457-458)
【作者】鲁继光
【作者单位】241043,江苏省无锡市北塘人民医院
【正文语种】中文
【中图分类】R978.11
【相关文献】
1.双抑制剂扩散协同法检测AmpC酶和超广谱β-内酰胺酶 [J], 苏丹虹;肖庆忠;张钧
2.5种β-内酰胺酶抑制剂复合制剂对耐碳青酶烯类抗生素的体外抗菌活性 [J], 明德松;吴一波;谢尊金
3.细菌广谱β-内酰胺酶与超广谱酶对头孢哌酮的水解作用及两种酶抑制剂的抑酶效应 [J], 张翔;雷军;袁斌;刘刚;凌保东
4.临床产酶大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌对β-内酰胺酶抑制剂敏感性降低的特征研究 [J], 杨新云;洪诤;吴玉新;王浴生
5.β-内酰胺酶抑制剂的临床应用进展 [J], 胡学民
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β内酰胺酶抑制剂的临床应用ppt课件
抗菌活性略强。他唑巴坦，对染色
体介导的Ⅰ型酶也有效，抑酶谱比
抑酶谱 抑克酶拉强维酸度和舒巴稳坦定都性要广。诱导酶的
产生作用
他唑巴坦 +++
++++ ++++
+
克拉维酸 ++
+++
++
++++
舒巴坦
+++
++
+++
++
注：他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于克拉维酸和舒
巴坦，因此是目前最好的β-内酰胺酶抑制剂。
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品 种
• 氨苄西林+舒巴坦（1:1,2:1）
• 两者协同作用使β-内酰胺酶钝化，抗菌效力增强， 常用于产酶金葡菌，流感杆菌、卡他莫拉菌、产 酶肠杆菌、厌氧菌所致各种感染。
• 阿莫西林+舒巴坦（2:1）
• 抑制细菌转肽酶，阻止细菌细胞壁合成过程中粘 肽的交联反应，破坏细胞壁的完整性，同时促发 细菌自溶系统，使菌体崩解
β内酰胺酶抑制剂的临床应用
29
文 献
• [4]张春辉，张晓根，β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的研究 进展，中医医药杂志，2008（4）
• [5]Jones RN,Pfaller MA,Doer GV,et al.Antimicrobial activity and spectrum investigation of eight broadspectrum β-lactam drugs:a 1997 surveillance trial in 102 medical centers in the United States.Diagn Micobiol Infect Dis,1998,30:215.
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结构特点及抗菌特点
结构中含有β-内酰胺环，与青霉素类及头孢菌素类 的区别在于其硫原子为氧原子所替代。克拉维酸是各 种青霉素酶型的强力和不可逆抑制剂，不论在体外还 是体内都能抑制耐药的革兰阳性菌和阴性菌，特别是 金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和奇异变形杆菌所产生的 酶。
抗菌作用
克拉维酸为广谱β-内酰胺酶抑制剂，本身仅有微弱 的抗菌活性，但却是很多β-内酰胺酶的强力抑制， 能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产β-内酰胺酶 微生物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。
Β-内酰胺酶抑制剂
Β-内酰胺酶
病原菌质粒传递产生β-内酰胺酶致使一些药物β-内 酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β-内酰 胺类抗生素，青霉素类、头孢菌素类耐药的主要方式
RICHLNAND SYKES分类法 将Β-内酰胺酶分为 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型。
Ⅰ型水解的主要底物是头孢菌素类，由染色体突变介 导目前分离合成的β-内酰胺酶抑制剂对它无效，由 肠杆菌属、枸橼酸杆菌及脆弱拟杆菌产生。
抑酶作用强度为：他唑巴坦＞克拉维酸＞舒巴坦。
诱导细菌产生酶的作用������ 他唑巴坦<舒巴坦<克拉 维酸。
他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于 克拉维酸和舒巴坦，因此是目前最好的β-内酰胺酶 抑制剂。
丙磺舒药理
1抑制尿酸盐在肾小管的主动重吸收，增加尿酸盐的 排泄，降低血中尿酸盐的浓度，从而减少尿酸沉积。 防止尿酸盐结晶的生成，减少关节的损伤，亦可促进 已形成的尿酸盐的溶解。丙磺舒片无抗炎、镇痛作用， 用于慢性痛风的治疗。
(3)肾功能减退病人应用本品时须适当减量。 (4)单核细胞增多症患者应用本品时皮疹发生率较高，
一般不用于此病患者。
常用的复方制剂
注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 注射用美洛西林钠舒巴坦钠 注射用氨苄西林钠舒巴坦钠 注射用哌拉西林钠舒巴坦钠 注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠 注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠
相互作用
(1)丙磺舒可减少舒巴坦和氨苄西林经肾的排泄，所 以与后两者合用时将增高和延长舒巴坦和氨苄西林血 药浓度。
(2)别嘌醇与氨苄西林合用可使皮疹反应发生率增高。
意事项
(1)交叉过敏反应������ 舒巴坦禁用于对青霉类抗生素 过敏者。
(2)舒巴坦可透过胎盘到达胎儿，母乳中亦含有本品， 对于孕妇及哺乳期妇女应慎用。
性静脉炎和水肿等。 其他反应：鼻炎、呼吸困难等。
常用的复方制剂
注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠 注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠 注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠
三种抑制剂的比较
舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，均能有效抑制细菌 产生的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型酶，但抑酶作用稍弱，抗菌 活性略强。他唑巴坦对染色体介导的Ⅰ型酶也有效， 抑酶谱比克拉维酸和舒巴坦都要广。
Ⅱ型白染色体突变介导，主要水解底物是青霉素类， β-内酰胺酶抑制剂（如：克拉维酸、他唑巴坦等） 对其有效。
Ⅲ型是由肠杆菌属产生，属质粒介等的，对β-内酰 胺酶抑制剂敏感。水解底物是青霉素类，部分头孢菌 素。
Ⅳ型由肠杆菌属产生，为染色体介导的对β-内酰胺 酶抑制剂敏感，主要水解底物是青霉素类，部分头孢 菌素。
不可逆的竞争性抑制剂
已用于临床的品种包括: 舒巴坦������ sulbactam������ 克拉维酸������ clavulanic acid������ 他唑巴坦������ tazobactam������ 都属于不可逆的自杀性β-内酰胺酶抑制剂。
克拉维酸（棒酸）
链霉菌的培养液中分离得到，为β-内酰胺酶的有效 抑制剂，具有抗革兰氏阳性菌和阴性菌的活性
2可以竞争性抑制弱有机酸如青霉素、头孢菌素在肾 小管的分泌，从而可以增加这些抗生素的血浓度和延 长它们的作用时间。可作为抗生素治疗的辅助用药。
制剂分类
按作用分为三类������
1可逆的竞争性抑制剂������ 如邻氯西林、双氯西林等 ������
2不可逆的竞争性抑制剂，既与β-内酰胺竞争酶的活 性部位，又与酶发生不可逆的化学反应，使酶失去活 性������ 如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦等
������
3非竞争性抑制剂，不与β-内酰胺竞争酶的催化活性 部位，而在远离此部位的适当部位与酶结合，使酶变 态而丧失作用������ 如甲氧西林等。
不良反应
克拉维酸毒性小，临床应用副反应小。对青霉素等过 敏者不宜应用。
常用的复方制剂
注射用阿莫西林钠克拉维酸钾 注射用替卡西林钠克拉维酸钾
舒巴坦
属于半合成青霉烷砜类，是用于临床的第二种β-内 酰胺酶抑制剂。舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，但 抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。
药理作用
不可逆的、竞争性β-内酰胺酶抑制剂，通过竞争β内酰胺酶的活性部位而发挥抑酶作用。由于舒巴坦抑 酶作用随时间延长而增强，所以也被称为进行性抑制 剂。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，常可单独用于 淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染。
临床应用
单独应用对淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染有效
不良反应
可能引起过敏反应：皮疹,药热,面部潮红或苍白,气喘, 心悸,胸闷,腹痛,过敏性休克.
Ⅴ型由肠杆菌属产生，为质粒介导的，β-内酰胺酶 抑制剂对其有效，主要水解底物是异恶吐青霉素类。
Ⅵ型白肠杆菌属产生，为染色体突变介导水底物是青 霉素类、头孢菌素等。
Β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药物，可与β内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗生素 联用可增强其抗菌活性减少其用量。
他唑巴坦
舒巴坦衍生物，自身只有弱的抗菌活性，但抑酶谱广， 能抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的β-内酰胺 酶，对染色体介导的Ⅰ型酶也有效。
药物相互作用
丙磺舒与本品联合应用，可以使用他唑巴坦半衰期 延长。 本品不得与含碳酸氢钠的溶液混合，不得加入血制品
及水解蛋白液。
不良反应
皮肤反应：如皮疹、瘙痒等。 消化道反应：如腹泻、恶心、呕吐等。 局部反应：注射部位刺激反应、疼痛、静脉炎、血栓